1、臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的有關(guān)問(wèn)題我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2007 年 10 月 1 日公布的 藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定：R期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng) 癥患者的治療作用和安全性，并為田期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)、給藥方案、劑量等的 確定提供依據(jù)。R期臨床試驗(yàn)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種設(shè)計(jì)形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。田期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。這里兩次提起隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。本文將對(duì)臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組的

2、有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行討論。對(duì)照的必要性和設(shè)計(jì)類型比較性研究是臨床試驗(yàn)的重要方法。為了說(shuō)明新藥的療效和安全性，必須選擇一個(gè)可供參照、比較的對(duì)象，即對(duì)照藥。設(shè)立對(duì)照藥可以科學(xué)、定量地判斷，受試者在療效與安全性方面的獲利有多少是來(lái)自于試驗(yàn)藥物。在臨床試驗(yàn)中，習(xí)慣將接受對(duì)照藥治療的受試者人群稱為對(duì)照組，接受新藥治療的受試者人群稱為試驗(yàn)組。對(duì)照的設(shè)計(jì)類型有平行組設(shè)計(jì)和交叉設(shè)計(jì)。平行組設(shè)計(jì)是臨床試驗(yàn)中最常采用的設(shè)計(jì)類型，可以設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組，試驗(yàn)組也可設(shè)計(jì)多個(gè)劑量，完全取決于試驗(yàn)方案。交 叉設(shè)計(jì)是受試者在試驗(yàn)的不同試驗(yàn)階段，分別接受不同的藥物。交叉設(shè)計(jì)是將自身比較和組間比較的設(shè)計(jì)思路相結(jié)合的一種設(shè)計(jì)方法，既可

3、以控制個(gè)體間的差異，又 能減少受試者人數(shù)。最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是 2X2形式，即：受試者在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別接受對(duì)照藥和試驗(yàn)藥。至于受試者在哪個(gè)階段接受哪種藥物則隨機(jī)確定。2X2交叉設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，需要經(jīng)歷四個(gè)試驗(yàn)過(guò)程：準(zhǔn)備階段、第一試驗(yàn)階段、洗脫期和第二試驗(yàn)階段。由于在兩個(gè)試驗(yàn)階段，受試者將接受不同的藥物，為避免前一階段藥物對(duì)后一階段藥物的影響（延滯效應(yīng)），交叉設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)必須安排足夠長(zhǎng)的洗脫期、或采取有效的洗脫手段，以消除延滯效應(yīng)。交叉設(shè)計(jì)還應(yīng)盡量避免受試者的脫落。隨機(jī)化和盲法既然是比較性臨床試驗(yàn)，那么各組受試者必須具有可比性?？杀刃圆粌H是指受試者來(lái)自相同的目標(biāo)人群（總體） ， 而且還包括在試

4、驗(yàn)期間，除接受的藥物不同外，其它條件均應(yīng)該保持一致。要做到這一點(diǎn)，并不容易。因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、執(zhí)行、分析等過(guò)程中，可能會(huì)受到各種因素的影響，造成一些偏倚（或偏性），破壞組間的可比性，最終致使療效或安全性評(píng)價(jià)偏離真值。偏倚可能來(lái)源包括：對(duì)治療的誤解、受試者的選擇性分組、受試者對(duì)治療的態(tài)度、研究者的主觀評(píng)價(jià)、對(duì)脫落病例的處理以及在分析中剔除數(shù)據(jù)等。臨床試驗(yàn)中，必須全程控制偏倚，隨機(jī)化和盲法則是重要控制措施。因此，一旦提及對(duì)照試驗(yàn)，我們就會(huì)想到隨機(jī)化和盲法。隨機(jī)化是指臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者和/ 或受試者主觀意愿的影響。隨機(jī)化可以使各處理組的各種影響因

5、素（已知的和未知的）分布趨于相似。涉及臨床試驗(yàn)的各方面人員（包括申辦方、研究者、受試者、臨床監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)等）對(duì)隨機(jī)分組的不知曉稱為盲法。盲法也是控制臨床試驗(yàn)偏倚的措施之一。根據(jù)設(shè)盲程度的不同，盲法分為雙盲、單盲和開(kāi)放。如果臨床試驗(yàn)的各方面人員對(duì)隨機(jī)分組都不知曉，則稱為雙盲，只要有一方可能知曉稱為單盲。如條件許可，應(yīng)盡可能采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí)。如果雙盲不可行， 則應(yīng)優(yōu)先考慮單盲試驗(yàn)。在某些特殊情況下，由于一些原因而無(wú)法進(jìn)行盲法試驗(yàn)時(shí)，可考慮進(jìn)行開(kāi)放性的臨床試驗(yàn)。無(wú)論是采用單盲或開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，均應(yīng)制訂相應(yīng)的控制試驗(yàn)偏倚的措施。例如， 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡可能

6、客觀，采用隨機(jī)分配信件法入選受試者，參與療效與安全性評(píng)價(jià)的研究者在試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)盡可能保存盲態(tài)等。在臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)該詳細(xì)說(shuō)明采用不同設(shè)盲方法的理由，以及采用的方法和措施使偏倚降低到最小。隨機(jī)化與盲法合用，有助于避免因處理分配的可預(yù)測(cè)，在受試者的選擇和分組時(shí)可能導(dǎo)致的偏倚。三 . 對(duì)照類型臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組設(shè)置有五種類型：安慰劑對(duì)照、空白對(duì)照、劑量對(duì)照、陽(yáng)性藥物對(duì)照和外部對(duì)照。前四種對(duì)照類型，要求試驗(yàn)組和對(duì)照組的受試者來(lái)自同一個(gè)病人總體，被隨機(jī)地分配進(jìn)入各個(gè)組別，第五種類型“外部對(duì)照”，實(shí)際上，對(duì)照組與試驗(yàn)組是來(lái)自不同的病人總體，因此它只在特殊情況下、用于特殊目的的臨床試驗(yàn)。在談到對(duì)照類型的時(shí)

7、侯，需要明確一個(gè)概念：自身對(duì)照不是一種獨(dú)立的對(duì)照類型。常有這樣的臨床試驗(yàn)：無(wú)對(duì)照組，受試者用藥后，病情好轉(zhuǎn)，得出結(jié)論認(rèn)為藥物對(duì)某適應(yīng)癥的療效明顯。我們認(rèn)為這樣的結(jié)論是可疑的，因?yàn)槭茉囌卟∏楹棉D(zhuǎn)受諸多因素的影響，例如飲食、營(yíng)養(yǎng)、生活習(xí)慣、合并用藥等各方面，在用藥前后都有可能發(fā)生變化，所以病情的好轉(zhuǎn)，難于歸因于藥物的作用。1、 安慰劑對(duì)照(Placebo Control)安慰劑是一種偽藥物(Dummy medication) ，其外觀如劑型、大小、顏色、重量、氣味、口味等都與試驗(yàn)藥盡可能保持一致，但不含有試驗(yàn)藥物的有效成份。設(shè)置安慰劑對(duì)照的目的在于克服研究者、受試者、 參與評(píng)價(jià)療效和安全性的工作人

8、員等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用。設(shè)置安慰劑對(duì)照還可以消除疾病自然進(jìn)展的影響，可以分離出由于試驗(yàn)藥物所引起的真正的療效和不良反應(yīng)，所以能夠直接量度在試驗(yàn)條件下，試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的差別。安慰劑對(duì)照常常是雙盲試驗(yàn)，安慰劑對(duì)照可以是平行對(duì)照，也可以是交叉對(duì)照。必須指出：使用安慰劑的臨床試驗(yàn)不一定就是安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。例如在陽(yáng)性藥物對(duì)照的試驗(yàn)中，為了保證雙盲的執(zhí)行，常采用雙模擬技巧(Double Dummy)為試驗(yàn)藥、陽(yáng)性對(duì)照藥分別制作安慰劑。2、 空白對(duì)照(No-treatment Control)臨床試驗(yàn)中，對(duì)照組受試者不接受任何對(duì)照藥物，稱為空白對(duì)照。試驗(yàn)組與空白對(duì)照組的受試者分配必

9、須遵循隨機(jī)化的原則。與安慰劑對(duì)照相比，由于空白對(duì)照組不接受任何藥物，所以盲法無(wú)法執(zhí)行，這可能影響到試驗(yàn)結(jié)果的正確評(píng)價(jià)?？瞻讓?duì)照適用情況主要有：由于處理手段非常特殊，安慰劑盲法試驗(yàn)無(wú)法執(zhí)行，或者執(zhí) 行起來(lái)極為困難。例如試驗(yàn)組為放射治療，外科手術(shù)等。試驗(yàn)藥的不良反應(yīng)是非常特殊，以至于無(wú)法使研究者處于盲 態(tài)。這時(shí)使用安慰劑對(duì)照意義不大，不如采用空白對(duì)照。3、 劑量反應(yīng)對(duì)照(Dose-response Control)將試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量，而受試者隨機(jī)地分入一個(gè)劑量組中，觀察結(jié)果，這樣的臨床研究稱為劑量- 反應(yīng)對(duì)照，它可以包括零劑量(Zero-dose) 即安慰劑組，也可以不包括。劑量-反應(yīng)對(duì)照主

10、要用于考察劑量效應(yīng)關(guān)系或劑量不良反應(yīng)關(guān)系。劑量反應(yīng)對(duì)照常被用于R期的探索性臨床試驗(yàn)。4、 陽(yáng)性藥物對(duì)照(Active control)在臨床試驗(yàn)中采用已知的有效藥物作對(duì)照藥，稱為陽(yáng)性藥物對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照藥物必須是療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認(rèn)(最有權(quán)威的公認(rèn)是藥典中，特別是最近藥典中收載) 、 最為安全的藥物。陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)可以是平行設(shè)計(jì)，也可以是交叉設(shè)計(jì)。根據(jù)我國(guó)2007 年 10 月 1 日公布的 藥品注冊(cè)管理辦法： 臨床試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。對(duì)必須要從國(guó)外購(gòu)進(jìn)的藥品，需經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并經(jīng)口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格方可用于臨床試驗(yàn)。5、 外部對(duì)照(External

11、 control)外部對(duì)照又稱為歷史對(duì)照(Historical Control) ， 是使用研究者本人或他人過(guò)去的研究結(jié)果與試驗(yàn)藥進(jìn)行比較研究。試驗(yàn)組受試者與對(duì)照組的受試者來(lái)自不同的病人總體，也不是隨機(jī)分配的。由于外部對(duì)照是不隨機(jī)、非盲的，導(dǎo)致可比性很差，所以其應(yīng)用十分有限，非十分必要時(shí)不使用。當(dāng)所研究的疾病是嚴(yán)重的(serious) 和特別稀有的(rare disease) ，目前還沒(méi)有一個(gè)滿意的治療藥物，而且根據(jù)藥物作用機(jī)制，動(dòng)物試驗(yàn)，以及早期經(jīng)驗(yàn)，已能推薦所研究的新藥時(shí)，可以使用外部對(duì)照。四 . 三個(gè)常用的對(duì)照試驗(yàn)一個(gè)臨床試驗(yàn)不一定只有一個(gè)對(duì)照組，可以根據(jù)實(shí)際情況設(shè)立多個(gè)對(duì)照組。1. 三

12、臂試驗(yàn)(Three-arm study)同時(shí)使用陽(yáng)性藥物對(duì)照和安慰劑對(duì)照組的臨床試驗(yàn)稱為三臂試驗(yàn)。三臂試驗(yàn)可以比較： 試驗(yàn)藥物和陽(yáng)性對(duì)照藥物、試驗(yàn)藥物和安慰劑。當(dāng)試驗(yàn)藥和陽(yáng)性對(duì)照藥物的差別檢不出時(shí)，但能檢出試驗(yàn)藥和安慰劑的差別，這時(shí)結(jié)論非常明確。當(dāng)試驗(yàn)藥和安慰對(duì)照的差異檢不出時(shí)，可能試驗(yàn)藥無(wú)效；試驗(yàn)設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)效能(Power) 太低，不足以發(fā)現(xiàn)兩者之間的差別。陽(yáng)性對(duì)照藥物可以幫助區(qū)分上述兩種可能。2. 標(biāo)準(zhǔn)治療安慰劑的試驗(yàn)(Placebo-Standard Study)在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，為了加強(qiáng)倫理性，在對(duì)每個(gè)受試者都給予一種標(biāo)準(zhǔn)治療藥物 (Standard Drug) 的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予試驗(yàn)藥物，對(duì)照組給予安慰劑，這稱為標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑的試驗(yàn)。采用這樣設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，實(shí)際上檢測(cè)到的是試驗(yàn)藥物標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的聯(lián)合作用。如欲真正檢測(cè)試驗(yàn)藥物的作用，