1、恩替卡韋治療阿德福韋酯應(yīng)答欠佳的慢性乙型肝炎的觀察    慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗HBV治療，具有長期性的特點，患者要承受較高的經(jīng)濟負擔，故在基層醫(yī)院對CHB患者抗病毒治療因經(jīng)濟原因選擇阿德福韋酯（ADV）初治的患者較多，但ADV抗病毒作用較弱，治療后可出現(xiàn)HBV DNA水平降低不顯著或治療48周HBV DNA水平仍然較高。本文對85例應(yīng)用ADV初始治療應(yīng)答欠佳的CHB患者采用2種不同的方法治療，其中45例換用恩替卡韋（ETV）再治療，取得了較好療效，且付作用少。現(xiàn)報道如下。1 資料與方法1.1 入選病例 85例均為2009年3月2012年3月奉化

2、市人民醫(yī)院感染科門診或住院的CHB患者，臨床診斷為CHB輕、中度，符合2005年中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會聯(lián)合制訂的慢性乙型肝炎防治指南1，并排除重疊或者合并其他肝炎病毒感染及合并代謝性或自身免疫性肝病。85例患者初始治療均采用ADV（10mg，1次/d）治療48周，服用ADV前患者HBVDNA陽性，定作者簡工作單位：奉化市人民醫(yī)院感染科量>1.0×104拷貝/毫升，HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性，且血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為正常值的2-5倍。判斷應(yīng)答欠佳的標準：1、ADV治療48周，HBVDNA定量下降<2個log10；2、治療48周，HBVDNA陰轉(zhuǎn)后

3、又轉(zhuǎn)為陽性，且定量>1.0×104拷貝/毫升。1.2 治療分組及方法1.2.1 治療分組 85例患者采用隨機數(shù)字表法分為實驗組和對照組二組：實驗組45例，停用ADV，換用ETV治療；對照組40例，繼續(xù)阿德福韋酯10mg/日治療。2組在性別、年齡、病程、肝功能、血清HBVDNA基線水平方面的差異無統(tǒng)計學意義。1.2.2 服用方法 實驗組： 恩替卡韋0.5mg口服，每日1次。對照組：繼續(xù)阿德福韋酯10mg口服，每日1次。2組在療程24周、48周時分別進行療效評價并繼續(xù)隨訪。1.2.3 觀察指標 2組均于后續(xù)治療前及后續(xù)治療期間每812周檢測1次血及尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、乙型肝炎

4、病毒標志物（HBVM）及血清HBVDNA載量。ALT以自動生化分析儀（Beckmm）進行檢測，HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBeAg、抗HBc用ELISA法測定，HBVDNA用斑點雜交法及PCR定量檢測，HBVDNA最低檢出限為<1×103拷貝/毫升。1.3 療效評價1.3.1 生物化學應(yīng)答：完全應(yīng)答為ALT復常；無應(yīng)答為未達上述標準（以上評價標準已排除降酶藥的作用和其它引起ALT升高的原因）1.3.2 病毒學應(yīng)答：完全應(yīng)答為HBV NDA<103拷貝/ml；部分應(yīng)答為未達完全應(yīng)答標準，但HBV DNA下降大于2個log10；無應(yīng)答為未達上述標準。1.3.3 血清

5、免疫學應(yīng)答：完全應(yīng)答為HBeAg/抗HBe發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換（排除前-C區(qū)變異患者）；部分應(yīng)答為HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗-HBe；無應(yīng)答為未達上述標準。1.4 統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用x±s表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料采用x2 檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2 結(jié)果2.1 實驗組與對照組24周和48周時生物化學和免疫學及病毒檢測結(jié)果。2.1.1 24周時2治療組ALT復常率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率見表1。治療24周時2組ALT復常率分析差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率相比

6、差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。2.1.2 48周時2治療組 ALT復常率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率見表2，治療48周時ALT復常率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率，2組相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。2.2 安全性評價：2組的不良事件發(fā)生率分別為15%和18%，最常見不良事件為腹部不適、疲勞、頭痛，但均能耐受。2組在后續(xù)治療前，后續(xù)治療24周時血清肌酐水平相比差異無統(tǒng)計學意義統(tǒng)計（P>0.05），后續(xù)治療48周時相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)果見表。3 討 論目前CHB抗病毒治療臨床應(yīng)用的核苷類藥物主要包括拉米夫定、ADV、替比夫定

7、及ETV等。其中ADV由于價格經(jīng)濟，臨床上得到了廣泛應(yīng)用，其作用機制是ADV有活性的代謝產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽通過兩種方式來抑制HBVDNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶），一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止，從而發(fā)揮抑制HBVDNA的作用2。其抗病毒療效已得到全球大規(guī)模臨床試驗證實，患者使用ADV后可以獲得病毒學、肝臟生化功能和組織學的改善。但由于ADV抗病毒作用較弱，臨床應(yīng)用ADV治療CHB過程中發(fā)現(xiàn)有相當比例的患者療效欠佳，有報道顯示ADV療效欠佳率約為50%3。本文對ADV初治48周時，HBV DNA定量下降2個log10的患者通過換用ETV治療以觀測療效。本

8、文資料中，45例換用ETV（實驗組）治療，后續(xù)治療24周時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率等與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），后續(xù)治療48周時ALT復常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率等與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。且安全性好，與對照組相比血清肌酐水平升高差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），可能為長期服用ADV可以增加腎毒性，與有關(guān)文獻報道4-5不一致。ETV為目前核苷類抗HBV藥物中作用最強的藥物之一，有顯著抑制病毒的作用。有研究表明，經(jīng)體外實驗發(fā)現(xiàn)ETV在HepG2.2.15細胞模型中對抑制HBV復制有很強的活性，比較ETV、LVD、AD

9、V、LDT抑制病毒的指數(shù)（EC50）分別是0.004、0.02、0.11和0.19?mol/L。若把ETV的相對抑制強度設(shè)為1.0，則LVD、ADV和LDT分別為0.2、0.04、0.02。表明ETV有很強的抗病毒活性。這個體外實驗結(jié)果與ETV的臨床結(jié)果相一致。總之，ADV抗病毒治療療效欠佳的慢性乙型肝炎患者，采用ETV后續(xù)治療可能是個很好的選擇，既能迅速抑制HBV DNA的復制，同時，副作用少，安全性好。但由于本研究病例數(shù)不多，今后有待于擴大樣本量以進一步驗證。參考文獻中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病分會、肝病學分會 . 慢性乙型肝炎防治指南，中華傳染病雜志，2005，23（6）：421-431.

10、Wolters LM，Niesters Hg，deMan RA，et al.Nucleoside analogues for chronic hepatitis B.Eur J Gastroenterol Hepatol，2001， 13（12）： 1499-1506.Fung SK，Chae HB，F(xiàn)ontana RJ，etal.Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B.JH epatol，2006， 44（2）：283-290.Liaw YF，Lee CM，Chien RN，et al.Switching to adefovir monotherapy after emergence of lamivudine resistant mutations in patients with liver cirrhosis. J Viral Hepatol， 2006， 13（4）：250-255Lee HI，Lee JH，Tak WY et al.Overla