1、-VEGF Pathway血管內(nèi)皮生長因子信號通路血管內(nèi)皮生長因子信號通路目錄目錄u01 血管的形成血管的形成 u02 VEGF及其受體及其受體u03 VEGF誘發(fā)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘發(fā)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)u04 VEGR信號通路的作用信號通路的作用u05 作用于作用于VEGF信號通路的血管生成抑制劑信號通路的血管生成抑制劑01 血管的形成血管的形成u 血管生成：胚胎早期成血管細胞分化形成原始血管。血管生成：胚胎早期成血管細胞分化形成原始血管。u 血管新生：即從已經(jīng)存在的血管中構(gòu)建出來新的血管，正血管新生：即從已經(jīng)存在的血管中構(gòu)建出來新的血管，正常情況下血管新生僅發(fā)生在胚胎發(fā)育期，創(chuàng)傷愈合期和女常情

2、況下血管新生僅發(fā)生在胚胎發(fā)育期，創(chuàng)傷愈合期和女性的生理周期，病理條件下也會出現(xiàn)異常的血管新生。性的生理周期，病理條件下也會出現(xiàn)異常的血管新生。u 復(fù)雜血管系統(tǒng)的形成還需要其他信號通路，如：肝配蛋白復(fù)雜血管系統(tǒng)的形成還需要其他信號通路，如：肝配蛋白、TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子）、（轉(zhuǎn)化生長因子）、PDGF（血小板原生長因子）（血小板原生長因子）等信號通路等信號通路02 VEGF VEGF及其受體及其受體u VEGF: : VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF（胎盤生長因子）、胎盤生長因子）、 orf viral VEGF同系物同系物u VEGFR：VEGFR1、VEGFR2

3、、VEGFR3 其中其中VEGFR2是血管新生和有絲分裂過程主要的是血管新生和有絲分裂過程主要的VEGFVEGF信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。03 VEGF VEGF誘發(fā)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘發(fā)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)絲裂原活化的蛋白激酶（絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途徑）途徑u VEGF結(jié)合到結(jié)合到VEGFR2上，引起上，引起SHC磷酸化，活化的磷酸化，活化的SHC與與接頭蛋白（接頭蛋白（GRB2）結(jié)合，）結(jié)合，GRB2通過通過SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合鳥苷結(jié)構(gòu)域結(jié)合鳥苷酸交換蛋白（酸交換蛋白（SOS），使之接近），使之接近Ras，然后進一步激活，然后進一步激活PAPKPAPK級聯(lián)反應(yīng)：級聯(lián)反應(yīng)：Raf1MEK

4、1/2 ERK1/2。u VEGF可誘導(dǎo)可誘導(dǎo)P38-MARK-MARK活化，活化，P38-MAPK-MAPK繼而活化繼而活化MAPKAPK-2/3，并使絲狀肌動蛋白（，并使絲狀肌動蛋白（F-ActinF-Actin）聚合調(diào)節(jié)）聚合調(diào)節(jié)分子和熱休克蛋白分子和熱休克蛋白27（HSP27）發(fā)生磷酸化，引起肌動蛋）發(fā)生磷酸化，引起肌動蛋白骨架的重組，產(chǎn)生白骨架的重組，產(chǎn)生EC移行。移行。PI3K-Akt/PKB途徑途徑u VEGFVEGF與與VEGFR2VEGFR2結(jié)合后，結(jié)合后，PI3KPI3K發(fā)生磷酸化，活化的發(fā)生磷酸化，活化的PI3KPI3K與底與底物物PIP2PIP2結(jié)合將其轉(zhuǎn)化為結(jié)合將其轉(zhuǎn)

5、化為PIP3PIP3，PIP3PIP3誘導(dǎo)誘導(dǎo)Akt/PKBAkt/PKB磷酸化。磷磷酸化。磷酸化的酸化的AktAkt既可通過磷酸化既可通過磷酸化BADBAD和和Caspase9Caspase9（天冬氨酸特異（天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶）抑制性半胱氨酸蛋白酶）抑制BADBAD和和Caspase9Caspase9的活性，誘導(dǎo)的活性，誘導(dǎo)ECEC增增生和移行，也可通過激活生和移行，也可通過激活eNOSeNOS產(chǎn)生產(chǎn)生NO,NO,控制造血功能和控制造血功能和AMIAMI（急性骨髓白血?。┘毎纳L。（急性骨髓白血?。┘毎纳L。CaCa2+2+- -磷脂依賴性激酶途徑磷脂依賴性激酶途徑u VEGF

6、活化活化PLC, PLC水解膜組分水解膜組分PIP2產(chǎn)生產(chǎn)生IP3和和DAG。IP3誘導(dǎo)細胞內(nèi)誘導(dǎo)細胞內(nèi)Ca2+2+釋放，促進前列腺素的生成，提高血管釋放，促進前列腺素的生成，提高血管滲透性。滲透性。Ca2 + 2 + 使使PKCPKC結(jié)合并聚合至質(zhì)膜，在結(jié)合并聚合至質(zhì)膜，在DAG（二酯酰（二酯酰甘油）的作用下活化，甘油）的作用下活化，PKCPKC也可作為也可作為eNOS和和Raf1-MEK1/2-ERK1/2的上游激活物，促進的上游激活物，促進NO的產(chǎn)生，促進基因的表達的產(chǎn)生，促進基因的表達和細胞的增殖。和細胞的增殖。04 VEGF VEGF信號通路的作用信號通路的作用u VEGF/VEGF

7、R2所介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮所介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、存活，引起血管通透性的改變，控制細胞的增殖、遷移、存活，引起血管通透性的改變，控制血管的新生。（在腫瘤的生長過程中需要新生血管來供應(yīng)血管的新生。（在腫瘤的生長過程中需要新生血管來供應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝物。營養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝物。) )u VEGFVEGF能夠引起內(nèi)皮細胞增生，引起其滲透性增強，導(dǎo)致血能夠引起內(nèi)皮細胞增生，引起其滲透性增強，導(dǎo)致血管腫瘤、血管滲透，水腫及炎癥。管腫瘤、血管滲透，水腫及炎癥。05 作用于作用于VEGFVEGF信號通路的血管生成抑制劑信號通路的血管生成抑制劑u 直接靶向直接靶向VEGF的血管生成抑制劑的血管生成抑制劑nVEGF單克隆抗體（貝伐單抗，單克隆抗體（貝伐單抗， 世界上首個世界上首個VEGF抑制劑抑制劑) )n可溶性可溶性VEGFRVEGFR藥物（藥物（Aflibercept）nVEGF的反義寡核苷酸的反義寡核苷酸u 作用于作用于VEGF通路中其他信號傳遞分子的血管生成抑制劑通路中其他