1、警惕頭孢拉定導致血尿頭孢拉定（ Cefradine ），為第一代頭孢菌素，適用于敏感菌所致的急性咽 炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚 軟組織感染等。一、國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫情況2005 年 9月，由于頭孢拉定引起血尿的病例報告日趨增多，國家藥品不良 反應監(jiān)測中心（以下簡稱“國家中心”）于第九期藥品不良反應信息通報中 對頭孢拉定引起血尿相關安全性問題進行通報。（一）藥品不良反應第九期信息通報時的情況1. 通報時國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫情況截止到 2005年 6 月 30 日，國家中心共收到有關頭孢拉定的不良反應 / 事件 報告 1450 余份

2、，其中有關血尿的不良反應 /事件報告 210 余份，占 14.50%。在 血尿的不良反應 /事件報告中，注射用頭孢拉定 200 余份，占 97.63 ，說明靜 脈給藥導致血尿的可能性更大； 從報告上看， 與藥物劑量、濃度、給藥速度有關； 在年齡分布上，兒童占半數(shù)以上；發(fā)生血尿的同時，伴有部分腎外表現(xiàn)，如：皮 疹、發(fā)熱、腰腹痛等；停藥后經(jīng)積極治療大多預后良好。2. WHO藥品不良反應病例報告數(shù)據(jù)庫情況（ 1975年-2005 年） 以“Cefradine ”為檢索詞共檢索到不良反應病例報告 806 例，涉及不良反應 1328例次，其中血尿 16 例次，占 1.20%。（二）藥品不良反應第九期信息

3、通報后的情況 通報發(fā)布后，國家中心仍陸續(xù)收到與頭孢拉定相關的病例報告。 2005 年 7 月2008年 8月期間，頭孢拉定的不良反應 / 事件報告 8620余份，其中有關血 尿的不良反應 / 事件報告 914 份，占 10.60%。在血尿的不良反應 / 事件報告中， 注射用頭孢拉定 845份，占 92.50 ；在年齡分布上， 14 歲以下兒童占半數(shù)以上 （55.36%）；頭孢拉定導致血尿的問題依然突出。二、文獻報道情況（一）國內(nèi)報道的有關藥物性血尿文獻（ 19982003年）多篇 1 ，從引起 藥物性血尿患者的性別及年齡分布來看，所收集的 280 例病例中，男：女比例 3.06:1 ，3 歲以

4、內(nèi)小兒所占比例最高（ 39.64%）。 從引起藥物性血尿的藥物種類來看，在涉及的 50 種中西藥中，抗生素為 16 種 129 例（占 46.07%），其中以頭孢拉定最多 82 例（ 34.29%）。（二）臨床應用中有關于頭孢拉定可引起一些較嚴重不良反應的文獻報道2 ，呈逐年增多的趨勢。頭孢拉定的臨床不良反應有精神異常、聽力減退、遲 發(fā)型變態(tài)反應、過敏性休克、藥物性血尿、藥物性溶血、尖端扭轉型室速、頻發(fā) 室性早搏、急性心肌損傷及排尿困難 10 余種類型。（三）對中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（ 1996-2002 年）中有關 -內(nèi)酰胺類抗 生素所致腎損害文獻的綜述和分析 3 ，- 內(nèi)酰胺類抗生素所致的

5、不良反應臨 床表現(xiàn)多樣， 其中以腎臟損害和過敏性休克較為嚴重。 在選擇的數(shù)據(jù)庫中 6 年中 共收集有關 - 內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的文獻 122篇，共計 356 例。其中頭 孢拉定致腎損害發(fā)生率占居首位（ 76.81%）。在所致腎損害的臨床類型中，藥物 性血尿居首位（ 282/321 ），占全部病例的 87.85%，其中頭孢拉定 263 例，占血 尿病例的 93.26%。詳見下表：表藥物例數(shù)構成比（ %）藥物例數(shù)構成比（ %）頭孢拉定26576.81頭孢氨芐30.87頭孢唑啉216.09頭孢噻肟30.87頭孢地嗪164.64哌拉西林 +他唑巴坦20.58氨芐西林72.03頭孢呋辛20.58阿

6、莫西林72.03甲氧西林10.29青霉素61.73頭孢克肟10.29頭孢曲松51.45頭孢克羅10.29頭孢哌酮41.16苯唑西林 +哌拉西林10.29（四）檢索中國醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（ 19802001年 2 月）及藥學文摘 （19902000年）有關頭孢拉定不良反應的報道 4 ，結果在 108 例病例中， 年齡 12 歲的有 93例，占發(fā)生率的 86.1%。三、頭孢拉定引起藥物性血尿的臨床特點1. 大多數(shù)患者既往無藥物過敏史， 原發(fā)疾病基本為上呼吸道感染， 感冒咳嗽 等，既往體健，肝、腎功能正常。2. 兒童患者發(fā)病率高。3. 用藥至發(fā)生血尿的時間短，多數(shù)為數(shù)分鐘、數(shù)小時或數(shù)天，最長不超過2周，

7、以速發(fā)型為主。4. 靜脈給藥導致血尿的可能性更大。5. 發(fā)生血尿的同時，伴有部分腎外表現(xiàn)，如：皮疹、發(fā)熱、腹痛等。6. 停藥后經(jīng)積極治療大多預后良好， 追蹤尿常規(guī)、 腎功能正常， 一般不遺留 腎功能損害，經(jīng) 10h7d 的時間全部病例的血尿均消失， 3d 內(nèi)恢復正常者占 76.43%。提示頭孢拉定對腎損害為一過性的。四、頭孢拉定引起藥物性血尿的發(fā)病原因分析頭孢菌素具有腎毒性， 不同品種腎毒性差別較大。 第一代頭孢菌素中頭孢噻 啶、頭孢噻吩、頭孢唑啉的腎毒性較為突出，頭孢拉定腎毒性相對較弱。但我中 心在有關 - 內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的文獻分析中發(fā)現(xiàn)， 頭孢拉定致腎損害 報道數(shù)量占居首位。 而

8、藥物性血尿是 - 內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的臨床類型 之首位，其中頭孢拉定占血尿病例的 93.26%，頭孢拉定導致血尿的問題十分突 出?？赡芘c以下因素有關：（一）藥物本身的化學結構特點有報道認為， 在 7位 C原子的取代基中有 -COOH基的頭孢菌素有阻抑血小板 凝聚的功能， 而頭孢拉定即屬此類。 血尿原因是否與其化學結構有關， 有待進一 步證實。（二）藥物本身的生物學特點 頭孢拉定為第一代半合成頭孢菌素 , 有一定的腎毒性。該藥在體內(nèi)基本不被 代謝， 90%以上都是以原形藥由尿排泄，口服頭孢拉定 0.5g ，其尿峰濃度為 2000mg/L，血藥濃度為 16mg/L。靜脈給藥時，腎臟更易積聚高

9、濃度的頭孢拉定 從而改變腎小球通透性或析出結晶損傷腎毛細血管導致血尿。 另外，本品進入體 內(nèi)后主要集中分布于近曲小管上皮細胞和腎間質(zhì)組織， 大劑量應用時尿液濃度過 高，可引起近曲小管壞死和急性腎衰。頭孢菌素類藥物腎毒性通常表現(xiàn)為血尿、 蛋白尿、管型尿及腎功能減退。其腎損害于停藥后一般可以逆轉 5 。頭孢拉定與所有頭孢類抗生素一樣有抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素 K 的作用，具 有抑制血小板凝聚功能， 一旦腎損害可加重出血和血尿。 這種情況下， 小嬰兒多 見，可能與小嬰兒腸道菌群比較脆弱有關 6 。（三）各種不合理用藥情況加重血尿的發(fā)生1. 頭孢拉定在臨床使用中存在各種不合理用藥情況， 如超適應癥使用、

10、 缺乏 依據(jù)用藥、不適宜的預防用藥、劑量過高、速度過快、濃度過大、配伍禁忌等， 這些情況在很大程度上加重了頭孢拉定不良反應的發(fā)生。2. 年齡分布上，兒童在病例中占絕大多數(shù)， 這可能與兒童腎發(fā)育尚未完全有 關。如剛出生的嬰兒的腎基底膜厚為 100nm，而成人為 300nm，即兒童的腎小球 通透性更高，也就更易發(fā)生血尿。因此，兒童是發(fā)病的特定易感人群 4 。3. 大量靜脈用藥，導致血尿高發(fā)。在血尿的不良反應 / 事件報告中， 90以 上的血尿為靜脈給藥導致，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關。4. 同時合并使用非甾體抗炎藥、 氨基糖苷類等腎毒性藥物， 導致血尿的發(fā)生 率增加。（四）部分患者存在對 -

11、 內(nèi)酰胺類抗生素的易感因素個別機體對頭孢拉定致敏物質(zhì)發(fā)生變態(tài)反應， 藥物作為抗原，激活免疫反應， 導致血管脆性及腎小管血管炎性反應使通透性增加而影響腎小球的濾過功能， 并 非藥物對腎臟毒性損害。（五）藥品的質(zhì)量不均一 在復雜的生產(chǎn)過程中，殘留的溶劑、催化劑，反應不完全的原體、中間體和 副產(chǎn)物，以及儲存過程中， 受外界影響產(chǎn)生的雜質(zhì)等， 都可導致嚴重的不良反應。 數(shù)據(jù)庫和文獻分析均發(fā)現(xiàn)， 不同廠家的產(chǎn)品引起血尿的發(fā)生率存在差異， 提示血 尿的發(fā)生可能與藥品質(zhì)量不均一有關。五、相關建議（一） 建議醫(yī)護人員用藥后監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能變化， 一旦發(fā)現(xiàn)異常應立即 停藥。建議臨床醫(yī)生嚴格掌握用藥適應癥，嚴格

12、選取藥物的用法、用量（包括用 藥次數(shù)和給藥途徑），一定要避免劑量過大、滴注速度過快、濃度過高，避免與 其它腎毒性藥物配伍使用。特殊人群（特別是兒童）應慎用或在監(jiān)測下使用，并 盡快明確診斷，及時給予對癥治療。（二） 建議相關生產(chǎn)企業(yè)對頭孢拉定導致血尿的原因進行研究， 全面分析導 致血尿的原因。努力改進生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少不良反應的發(fā)生。加強 藥品不良反應監(jiān)測工作，主動收集產(chǎn)品的不良反應 / 事件。（三）鑒于不合理用藥降低藥品治療效果，貽誤病情，增加藥品不良反應， 導致耐藥菌株增加， 浪費有限醫(yī)藥資源等諸多危害， 建議藥品生產(chǎn)、 經(jīng)營企業(yè)和 醫(yī)療機構各方加強臨床合理使用抗菌藥的教育與宣傳，

13、 避免此類嚴重不良反應和 藥源性疾病的重復發(fā)生。參考文獻：1 林婉貞等 . 藥物性血尿的文獻分析 .中國現(xiàn)代實用醫(yī)學雜志， 2004，（6）： 19-212 祝衡水頭孢拉定不良反應綜述藥物流行病學雜志， 2000，9（4）： 191-1923 梁雁等345例 - 內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害文獻分析， 藥物流行病學 雜志， 2003，12（4）：198-2014 吳激等頭孢拉定致血尿原因分析 中國藥房， 2002，13（2）：104-1055 王小穩(wěn)頭孢拉定致血尿 23 例臨床分析臨床醫(yī)學， 2004，24（7）： 45-466 陳家聲頭孢類抗生素引起的出血傾向黑龍江醫(yī)學， 1991，1：37第九

14、期藥品不良反應信息通報相關內(nèi)容頭孢拉定與血尿頭孢拉定（別名先鋒六號、頭孢菌素、先鋒霉素、頭孢環(huán)已烯等），為 第一代頭孢菌素，對不產(chǎn)青霉素酶和產(chǎn)青霉素酶金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌、 A 組溶血性鏈球菌、 肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌的部分菌株具良 好抗菌作用。適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺 炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等。1988年至 2005年 6月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關 頭孢拉定的病例報告共 1450 余份，不良反應表現(xiàn)為血尿的病例報告達 210 余份， 其中使用注射用頭孢拉定為 200 余份（占 97.63 ）。頭孢拉定引起藥物性血尿的特點： 在年齡分布上， 兒童占半數(shù)以上； 大多數(shù) 患者既往無藥物過敏史， 原發(fā)疾病基本為上呼吸道感染， 感冒咳嗽等，既往體健， 肝、腎功能正常；用藥至發(fā)生血尿的時間短，多數(shù)為數(shù)分鐘、數(shù)小時或數(shù)天，最 長不超過 2 周；靜脈給藥導致血尿的可能性更大，且與藥物劑量、濃度、給藥速 度有關；發(fā)生血尿的同時，伴有部分腎外表現(xiàn)，如：皮疹、發(fā)熱、腰腹痛等；停 藥后經(jīng)積極治療大多預后良好。典型病例：患兒因上呼吸道感染，靜脈滴注頭孢拉定 1.0g ，約 3小時后， 患兒小便呈紅色，無其他不適。送檢尿常規(guī)：潛血呈 4，紅細胞滿視野。停用 頭孢拉定，給予維生素