1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與與相關(guān)疾病綜廣醫(yī)大雪銀孔穎詩郭欣儀淑珍譚丞茵小組摘要：由于細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能就是機(jī)體生理功能調(diào)節(jié)的細(xì)胞和分子機(jī)制， 所以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與信號(hào)分子、信號(hào)分子間的以與信號(hào)通路間的相互 作用的改變，是許多人類疾病的分子根底，這已在癌癥、動(dòng)脈硬化、 心肌肥大、炎癥疾病以與神經(jīng)退行性疾病等開展的病理機(jī)制研究中取 得了顯著進(jìn)展。關(guān)鍵詞：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，受體，配體，介導(dǎo)等一、信號(hào)傳導(dǎo)的概念：是指生物學(xué)信息興奮或抑制在細(xì)胞間或細(xì)胞轉(zhuǎn) 換和傳導(dǎo)，并產(chǎn)生生物效應(yīng)的過程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心在于通過特定信 號(hào)通路進(jìn)展生物信息的細(xì)胞轉(zhuǎn)換與傳遞過程并涉與對(duì)相關(guān)蛋白質(zhì)基 因表達(dá)過程的調(diào)控。二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生理意義：1其本質(zhì)

2、上就是細(xì)胞核分子水平的功能調(diào)節(jié),是機(jī)體生命活動(dòng)中的生理功能調(diào)節(jié)的根底。2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的信號(hào)指的是生物學(xué)信號(hào)，可以是物理信號(hào)，如電、聲光等，更多的是以化學(xué) 物質(zhì)為載荷物體的化學(xué)信號(hào)，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等。3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)果即生物效應(yīng)是各式各樣的，可為對(duì)靶細(xì)胞功能的硬性，或?yàn)閷?duì)靶 細(xì)胞代、分化和生長發(fā)育的影響，甚至是對(duì)靶細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和生存狀 態(tài)等方面的影響。三、與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用有關(guān)物質(zhì)的概念與性質(zhì)1) 受體：是指細(xì)胞中具有承受和轉(zhuǎn)導(dǎo)信息功能的蛋白質(zhì)，分布 于細(xì)胞膜中的受體稱為膜受體，位于細(xì)胞質(zhì)和核的受體那么 稱之為胞質(zhì)受體和核受體 離子通道型受體：是一種同時(shí)具 有受體和離子通道功能的蛋白質(zhì)分子，屬于化學(xué)門

3、控通道， 他們承受的化學(xué)信號(hào)絕大多數(shù)是神經(jīng)遞質(zhì)，激活后可引起離 子的跨膜流動(dòng)。 G蛋白耦聯(lián)受體:是指激活后作用于之耦 聯(lián)的G蛋白，然后一發(fā)一系列以信號(hào)蛋白為主的級(jí)聯(lián)反響而 完成跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類受體。 酶聯(lián)型受體:是指自身就 具有酶的活性或能與酶結(jié)合的膜受體。招募型受體：也是單個(gè)跨膜受體，受體分子的胞域沒有任何酶的活性，故不能 進(jìn)展生物信號(hào)的放大。核受體:實(shí)質(zhì)上是激素調(diào)控特定蛋 白質(zhì)轉(zhuǎn)錄的一大類轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，包括類固醇激素，維生素 D3受體，甲狀腺激素受體和維甲酸受體等。2) 配體：凡能與受體發(fā)生特異性結(jié)合的活性物質(zhì)稱之為配體3) G蛋白耦聯(lián)受體：是指激活后作用于與之耦聯(lián)的 G蛋白，然后引發(fā)一

4、系列以信號(hào)為主的級(jí)聯(lián)反響而完成跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類受 體。4) G蛋白：是鳥苷酸結(jié)合蛋白的簡稱，是 G蛋白耦聯(lián)受體聯(lián)系胞信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白。5) G蛋白效應(yīng)器：是指G蛋白直接作用的靶標(biāo)，包括效應(yīng)器酶、膜離子通道以與膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。6) 第二信使：是指激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等細(xì)胞外信號(hào)分子第一信使作用于膜受體后產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)分子。7) 蛋白激酶：是一類將ATP分子上的磷酸基因轉(zhuǎn)移到底物蛋白而產(chǎn)生蛋白磷酸化的酶類。8) 酶聯(lián)型受體：是指其自身就具有酶的活性或能與酶結(jié)合的膜受體。這類受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：每個(gè)受體分子只有一個(gè)跨膜區(qū)段， 其胞外結(jié)構(gòu)域含有可結(jié)合配體的部位，而胞結(jié)構(gòu)域那么具有酶 的活性或含能與酶

5、結(jié)合的位點(diǎn)。9) 招募型受體：也是單個(gè)跨膜受體，受體分子的胞沒有任何的活性，故不能進(jìn)展生物信號(hào)的放大。10) 核受體：由于胞質(zhì)受體在于配體結(jié)合后，一般也要轉(zhuǎn)入核發(fā)揮作用，因而常把細(xì)胞的受體統(tǒng)稱為核受體。核受體實(shí)質(zhì)上是激素 調(diào)控特定蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄的一大類轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。四、離子通道型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1)離子通道型受體本身就是離子通道當(dāng)配體 沖動(dòng)劑與受體結(jié)合時(shí), 離子通道開放，細(xì)胞膜對(duì)特定離子的通透性增加，從而引起細(xì)胞電位 改變，表現(xiàn)出路徑簡單和速度快的特點(diǎn)。常見的非選擇性的陽離子通 道受體有煙堿N型乙酰膽堿受體nAChR、谷氨酸促離子型受體ACh 等。2離子通道型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還包括電壓門控通道

6、和機(jī)械門控 通道。盡管電壓門控通道和機(jī)械門控通道不稱受體，但它們也能將承 受的物理信號(hào)轉(zhuǎn)換成細(xì)胞膜電位改變， 具有與化學(xué)門控通道類似的信 號(hào)功能，故也可歸入離子通道型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中。與離子通道 型受體不同的只是承受的是電信號(hào)和機(jī)械信號(hào)，但它們也通過離子通道的活動(dòng)和跨膜離子電流將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞。五、G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 配體一受體一G蛋白一G蛋白效應(yīng)器 第二信使一功能效應(yīng)1、受體-G蛋白-AC-cAMP-PKA!路/cAMP第二信使系統(tǒng)關(guān)鍵信號(hào)分 子 cAMP胞外信號(hào)分子第一信使、配體G蛋白藕聯(lián)受體-Gs腺苷酸環(huán) 化酶AC 一環(huán)礪酸腺苷第二信使、cAMP 一蛋白激酶A PKA -功

7、能效應(yīng)該通路中的受體依據(jù)其所耦聯(lián)的 G蛋白類型不同，可發(fā)揮相互拮抗 的作用。假設(shè)活化受體激活的 G蛋白為家族中的某一亞型，這類 G 蛋白活化后抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低環(huán)一磷酸腺苷水平。另外， cAMP除了通過PKA磷酸化下游蛋白而產(chǎn)生生物效應(yīng)外，還可直接作 用于膜離子通道而產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。2受體-G蛋白-PLC-IP-Csi和DG-PKC1路仲3和DG第二信使系統(tǒng)關(guān) 鍵信號(hào)分子IP3和DG胞外信號(hào)分子第一信使-Gi或Gq-磷脂酶C PLC 一二磷酸磷 脂酰肌醇一三磷酸肌醇IP3和二酰甘油(DG);三磷酸肌醇IP3、至 質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放和胞質(zhì)中鈣離子濃度升高。二酰甘油(DG)與鈣離子和

8、膜磷脂中的磷脂酰絲氨酸共同將胞質(zhì)中的蛋白激酶C(PKC)結(jié)合于膜外表并使之激活。IP3可被IP3磷酸單脂酶降解而消除。PKC屬于絲氨酸/氨酸蛋白激酶， 其結(jié)構(gòu)中含疏水性調(diào)節(jié)區(qū)和親水性催化區(qū)，調(diào)節(jié)區(qū)有DG磷脂和Ca2+ 的結(jié)合部位。由于PKC有多種亞型，且各自的激活條件、組織分布以 與底物特性均有所不同，PKC激活后使底物蛋白磷酸化可產(chǎn)生多種生 物效應(yīng)。同時(shí)，由于PKC激活后常與膜脂質(zhì)、DG和Ca2+形成復(fù)合物， 故被PKC催化的底物多為膜蛋白。3CT+信號(hào)系統(tǒng)由IP3觸發(fā)從胞鈣庫釋放進(jìn)胞質(zhì)的ca,以與細(xì)胞膜 中電壓門控或化學(xué)門控通道由胞外進(jìn)入胞的 Cc2+，一方面作為帶電離 子可影響膜電位而直

9、接改變細(xì)胞的功能，但更重要的是作為第二信 使，通過與胞多種底物蛋白相結(jié)合而發(fā)揮作用， 參與多種胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 過程。六、酶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 當(dāng)受體的細(xì)胞外局部與配體結(jié)合后 便可引起受體分子胞質(zhì)側(cè)局部酪氨酸激酶的活化，繼而觸發(fā)各種信號(hào) 蛋白沿不同的路徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。能與受體結(jié)合而完成信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞 外分子主要是各種生長因子。1酪氨酸蛋白激酶受體胰島素與生長因子表皮生長因子，血小 板源生長因子和肝細(xì)胞生長因子等 一一與絡(luò)氨酸激酶受體結(jié)合一一 胞質(zhì)側(cè)活性部位活化2絡(luò)氨酸激酶結(jié)合型受體干擾素，白細(xì)胞介素和生長激素等 與絡(luò)氨酸激酶結(jié)合型受體結(jié)合 與胞質(zhì)絡(luò)氨酸激酶結(jié)合并使之激 活3受體鳥苷酸環(huán)化酶心房鈉尿

10、肽和腦鈉尿肽一一與鳥苷酸環(huán)化酶 受體結(jié)合一一激活鳥苷酸環(huán)化酶一一催化 GTP生成cAMP結(jié)合并 激活PKG對(duì)底物蛋白磷酸實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)七、招募型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體胞外域一旦與受體結(jié)合，其胞域即可 在胞質(zhì)側(cè)招募激酶或轉(zhuǎn)接蛋白，激活下游不涉與經(jīng)典第二信使的信號(hào) 傳導(dǎo)通路。如細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的 JAK-STATW號(hào)通路等，它主要調(diào) 控造血細(xì)胞與免疫細(xì)胞的功能。招募型受體對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性通常 需要共受體或受體寡聚化來實(shí)現(xiàn)，招募型受體的配體主要是細(xì)胞因子八、核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)類固醇激素進(jìn)入胞質(zhì)與受體結(jié)合形成激素-受 體復(fù)合物后，核受體便與熱休克蛋白解離，核受體域的核轉(zhuǎn)位信號(hào)暴露，激素-受體復(fù)合物即

11、轉(zhuǎn)位至核，再以二聚體形式與核靶基因上 HRE 結(jié)合DNA吉合型受體，從而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄并表達(dá)特定的蛋白質(zhì)產(chǎn) 物，引起細(xì)胞功能改變。位于核的核受體不需要與熱休克蛋白結(jié)合， 在未與配體結(jié)合前就與靶基因的 HRE呆持結(jié)合狀態(tài)，也沒有轉(zhuǎn)錄激活 作用，只有在與相應(yīng)配體結(jié)合后，才能激活轉(zhuǎn)錄過程。九、受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的不同點(diǎn) 1離子通道型受體一一路徑簡單，速度快2G蛋白耦聯(lián)受體一一路徑復(fù)雜，速度慢，需要多級(jí)信號(hào) 分子中繼，作用圍廣，能增強(qiáng)信號(hào)的放大作用胞質(zhì)側(cè)無酶活性3酶聯(lián)型受體一一胞質(zhì)側(cè)具有酶活性十、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病1信息分子異常 指細(xì)胞信息分子過量或缺乏。如胰島素生成減 少，體產(chǎn)生抗胰島素抗體或胰

12、島素拮抗因子等，均可導(dǎo)致胰島素的相 對(duì)或絕對(duì)缺乏，引起高血糖。2受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常指受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能改變，使其不能正確介導(dǎo)信息分子信號(hào)的病理過程。原發(fā)性受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異 常，如家族性腎性尿崩癥是ADH受體基因突變導(dǎo)致ADH的反響性降低， 對(duì)水的重吸收降低，引起尿崩癥。繼發(fā)性受體異常指配體的含量、PH 磷脂環(huán)境與細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)等變化引起受體數(shù)量與親和力的 繼發(fā)性改變。如心力衰竭是，B受體對(duì)兒茶酚胺的刺激發(fā)生了減敏反 響，B受體下調(diào)，是促進(jìn)心力衰竭開展的因素之一。3G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 如假性甲狀旁腺機(jī)能減退癥PHP是由于 靶器官對(duì)甲狀旁腺PTH的反響性降低而引起的遺傳性疾病。 PTH

13、受體與Gs耦聯(lián)。PHP1A型的發(fā)病機(jī)制是由于編碼 Gsa等位基因的單個(gè) 基因突變，患者GsamRN可比正常人降低50%導(dǎo)致PTH受體與腺苷 酸環(huán)化酶AC之間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)脫耦聯(lián)。4細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)異常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉與大量信號(hào)分子和信號(hào)蛋白，人一環(huán)節(jié)異常均可通過級(jí)聯(lián)反響引起疾病。如CeT是細(xì)胞重要的信使分子之一。在組織缺血-再灌注損傷過程中，胞漿CeT濃度升高， 通過下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起組織損傷。5多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在疾病的發(fā)生和開展過程中，可涉與多個(gè)信息分子影響多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失 衡。以非胰島素依賴性糖尿病NIDDM為例加以說明。胰島素受體 屬于TPK家族，受體后可激活磷

14、脂酰肌醇 3激酶PI3K，啟動(dòng)與代 和生長有關(guān)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。NIDDM發(fā)病涉與胰島素受體和受體 后多個(gè)環(huán)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：受體基因突變使受體合成減少或結(jié)構(gòu)異 常，受體與配體的親和力降低或受體活性降低。受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異 常：PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，使胰島素對(duì) PI3K的激活作用 減弱。6同一刺激引起不同的病理反響 投以激素作用于不同的受體，從而 引起不同的反響。例如感染性休克發(fā)病過程中，在同一刺激源毒素 作用下使交感神經(jīng)興奮，假設(shè)作用于a受體，那么引起動(dòng)脈收縮表現(xiàn) 為冷休克;假設(shè)交感神經(jīng)興奮激活B受體，使動(dòng)、靜脈短路開放，那么 表現(xiàn)為暖休克。7不同刺激引起一樣的病理反響不同的信號(hào)途徑之間存在廣泛交 叉，不同刺激常可引起一樣的病理反響或疾病。例如心肌肥大的發(fā)病 過程中，心肌負(fù)荷過重引起的機(jī)械刺激，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)產(chǎn)生的去甲腎 上腺素、血管緊等，可通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的傳遞，最終引起一 樣的病理反響一一心肌肥大。十一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常性疾病防治的病理生理學(xué)根底1調(diào)整細(xì)胞外信息分子的水平2調(diào)節(jié)受體的結(jié)構(gòu)和功能3調(diào)節(jié)細(xì)胞信使分子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白4調(diào)節(jié)和核轉(zhuǎn)錄因子的水平參考文獻(xiàn)：1. 生理學(xué)朱大年，王庭槐主編.一8版.一：人民衛(wèi)生，2021 P19-P262. 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病zhidao.baidu./li nk?