1、1主講人：王亞敏主講人：王亞敏藥品審評(píng)中心藥品審評(píng)中心20142014年年4 4月月 成都成都制劑處方工藝案例分析制劑處方工藝案例分析及技術(shù)要求及技術(shù)要求2前言前言 案例分析與技術(shù)要求案例分析與技術(shù)要求 注射用埃索美拉唑鈉注射用埃索美拉唑鈉 結(jié)語(yǔ)結(jié)語(yǔ)目目錄錄3檢驗(yàn)控制質(zhì)量檢驗(yàn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量設(shè)計(jì)控制質(zhì)量設(shè)計(jì)控制質(zhì)量QualitybyDesign,QbD 強(qiáng)調(diào)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)強(qiáng)調(diào)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也重視工藝同時(shí)也重視工藝對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面的了解面的了解ICH Q6ICH Q6、Q8Q8、Q9Q9、Q10Q10前前言言4 4

2、 “CTDCTD格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求”確立和固化了確立和固化了系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念藥品質(zhì)量控制體系藥品質(zhì)量控制體系生產(chǎn)生產(chǎn)/過(guò)程控制過(guò)程控制 3.2.P.33.2.P.3終產(chǎn)品控制終產(chǎn)品控制 3.2.P.3.2.P.5 5原輔料控制原輔料控制包材控制包材控制 3.2.P.43.2.P.4環(huán)境控制環(huán)境控制過(guò)程檢測(cè)過(guò)程檢測(cè)3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 工藝參數(shù)工藝參數(shù)3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 中間體控制中間體控制3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 前前言言5 通過(guò)處方開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)，對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性進(jìn)通過(guò)處方開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)工

3、藝開(kāi)發(fā)，對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性進(jìn)行研究與確認(rèn)，對(duì)關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參行研究與確認(rèn)，對(duì)關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制數(shù)控制 在大生產(chǎn)條件下，在大生產(chǎn)條件下，保證保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品合要求的藥品 證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系前前言言63.2.P.1 3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成劑型及產(chǎn)品組成 說(shuō)明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方說(shuō)明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑）組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑） 如

4、有過(guò)量加入的情況需給予合理說(shuō)明如有過(guò)量加入的情況需給予合理說(shuō)明 附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出。附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出。 說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。成份成份 用量用量過(guò)量加入過(guò)量加入作用作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并工藝中使用到并最終去除的溶劑最終去除的溶劑 案例分析與技術(shù)要求案例分析與技術(shù)要求3.2.P.17標(biāo)明標(biāo)明輔料種類、作用、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)輔料種類、作用、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)灌裝時(shí)增加灌裝時(shí)增加4%4%裝量以抵消復(fù)溶時(shí)的損失裝量以抵消復(fù)溶時(shí)的損失說(shuō)明包裝材料及容器說(shuō)明包裝材料及容器不足不足 建議列出輔料建議列出輔料百分比百分比 有些情況下，列

5、出輔料型號(hào)！有些情況下，列出輔料型號(hào)！案例點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng)（P3P3）8 83.2.P.2.1 3.2.P.2.1 處方組成處方組成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料原料藥藥 原輔料相容性原輔料相容性 分析與生產(chǎn)及制劑分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性及其控制特性及其控制 3.2.P.2.1.2 3.2.P.2.1.2 輔料輔料 種類種類/ /用量選擇依據(jù)用量選擇依據(jù)3.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制劑制劑 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 處處方開(kāi)發(fā)過(guò)程方開(kāi)發(fā)過(guò)程 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制制劑相關(guān)特性劑相關(guān)

6、特性3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)藝的開(kāi)發(fā)3.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包裝包裝材料材料/ /容器容器3.2.P.2.5 3.2.P.2.5 相容相容性性案例分析與技術(shù)要求案例分析與技術(shù)要求3.2.P.29 93.2.P.2 3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)產(chǎn)品開(kāi)發(fā) 簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，包括劑型簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，包括劑型/ /規(guī)格選擇依據(jù)。規(guī)格選擇依據(jù)。3.2.P.2.1 3.2.P.2.1 處方組成處方組成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料藥原料藥 說(shuō)明原料藥和輔料的相容性說(shuō)明原料藥和輔料的相容性 分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥

7、的關(guān)鍵理化特分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性等）性（如晶型、溶解性等） 3. 3.2.P.2.1.2 2.P.2.1.2 輔料輔料 說(shuō)明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在說(shuō)明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用給藥途徑常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用給藥途徑 結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性劑特性 10 溶解性溶解性 水中極易溶解水中極易溶解 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 固態(tài)固態(tài) 遇光易變色，高濕、光照、氧化等條件下不穩(wěn)定遇光易變色，高濕、光照、氧化等條件下不穩(wěn)定

8、 藥物水溶液藥物水溶液 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 & pH& pH相關(guān)，隨相關(guān)，隨pHpH下降降解增加下降降解增加 列出列出FDAFDA公布的耐信處方公布的耐信處方 依地酸二鈉依地酸二鈉1.5mg1.5mg，0.075%w/v0.075%w/v 進(jìn)行了進(jìn)行了原輔料相容性試驗(yàn)原輔料相容性試驗(yàn) 20mg 20mg及及40mg40mg規(guī)格中間體溶液規(guī)格中間體溶液2525/8h/8h，考察：性狀、，考察：性狀、pHpH、有關(guān)物質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)不足不足產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)缺失產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)缺失不足不足埃索美拉唑鈉的吸濕性？埃索美拉唑鈉的吸濕性？不足不足埃索美拉唑鈉溶液穩(wěn)定性埃索美拉唑鈉溶液穩(wěn)定性溫度？溫度？案例點(diǎn)

9、評(píng)案例點(diǎn)評(píng) （P4P4）11 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo) 或或 目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況( (QualityTargetProductProfile, ,QTTP QTTP ) ) QTPPQTPP是關(guān)于藥品質(zhì)量特性的預(yù)先確定的一系列目標(biāo)，是關(guān)于藥品質(zhì)量特性的預(yù)先確定的一系列目標(biāo)，基于基于對(duì)原研產(chǎn)品的分析認(rèn)識(shí)，對(duì)原研產(chǎn)品的分析認(rèn)識(shí)，預(yù)期的臨床用途，給藥途徑，劑型，給藥系統(tǒng)；預(yù)期的臨床用途，給藥途徑，劑型，給藥系統(tǒng)；劑量規(guī)格；劑量規(guī)格；容器密閉系統(tǒng)；容器密閉系統(tǒng)；影響藥代動(dòng)力學(xué)和質(zhì)量的關(guān)鍵屬性（如：釋放度）；影響藥代動(dòng)力學(xué)和質(zhì)量的關(guān)鍵屬性（如：釋放度）；適合于擬定上市產(chǎn)品的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如

10、：有關(guān)物質(zhì)，適合于擬定上市產(chǎn)品的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如：有關(guān)物質(zhì)，含量和穩(wěn)定性）；含量和穩(wěn)定性）； ICH Q8 ICH Q8 保證：質(zhì)量等同保證：質(zhì)量等同 + + 生物等效生物等效 保證：藥品質(zhì)量、安全性和有效性保證：藥品質(zhì)量、安全性和有效性技術(shù)要求技術(shù)要求1212產(chǎn)品屬性產(chǎn)品屬性耐信耐信目標(biāo)目標(biāo)劑型劑型注射用無(wú)菌粉末（凍干）注射用無(wú)菌粉末（凍干）相同相同性狀性狀白色白色/ /類白色凍干塊狀物或粉末類白色凍干塊狀物或粉末相同相同規(guī)格規(guī)格20mg20mg、40mg40mg相同相同給藥方式給藥方式靜脈注射或靜脈滴注靜脈注射或靜脈滴注相同相同處方組成處方組成依地酸二鈉依地酸二鈉1.5mg1.5mg，Na

11、OHNaOH適量適量輔料種類用量同原研輔料種類用量同原研pHpH復(fù)溶后復(fù)溶后pHpH 9-119-11質(zhì)量質(zhì)量/ /穩(wěn)定性符合要求，穩(wěn)定性符合要求，且考慮復(fù)溶溶液的刺激性且考慮復(fù)溶溶液的刺激性有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)已知雜質(zhì)已知雜質(zhì)A、B、C、D、F，未知單一雜質(zhì)，雜質(zhì)總量未知單一雜質(zhì)，雜質(zhì)總量同原研，雜質(zhì)總量同原研，雜質(zhì)總量2.0%2.0%水分水分2.0%-2.3%（兩批）（兩批）穩(wěn)定性穩(wěn)定性無(wú)菌無(wú)菌符合要求符合要求符合要求符合要求細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素符合要求符合要求符合要求符合要求含量測(cè)定含量測(cè)定95.0%-110.0%95.0%-110.0%95.0%-110.0%95.0%-110.0%穩(wěn)定性

12、穩(wěn)定性有效期有效期避光，密閉，避光，密閉，2525以下以下保存保存30302/RH65%2/RH65%5%5%條件條件下放置，下放置，個(gè)個(gè)月月包裝材料包裝材料無(wú)色西林瓶無(wú)色西林瓶溴化丁基橡膠塞溴化丁基橡膠塞中硼硅玻璃管制注射劑瓶中硼硅玻璃管制注射劑瓶溴化丁基橡膠塞溴化丁基橡膠塞1313 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo) 或或 目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況( ( QTTP QTTP ) ) QTPPQTPP 基于對(duì)原研產(chǎn)品的分析認(rèn)識(shí)，基于對(duì)原研產(chǎn)品的分析認(rèn)識(shí)，保證藥品質(zhì)量、安全保證藥品質(zhì)量、安全性和有效性性和有效性 藥品質(zhì)量（藥品質(zhì)量（有關(guān)物質(zhì)，含量和穩(wěn)定性等有關(guān)物質(zhì)，含量和穩(wěn)定性等）等同）等同技術(shù)

13、要求技術(shù)要求 布洛芬注射液布洛芬注射液布洛芬布洛芬/ /精氨酸摩爾比精氨酸摩爾比 原研原研1:0.921:0.92，輸液稀釋，輸液稀釋精氨酸的作用精氨酸的作用 助溶助溶精氨酸的精氨酸的用量用量 同原研同原研 + NaOH+ NaOH 調(diào)整，保證稀釋配伍穩(wěn)定性調(diào)整，保證稀釋配伍穩(wěn)定性 143.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料藥原料藥與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性 溶解性與溶解性與pKapKa 溶解度溶解度 溶解溫度及溶解速度溶解溫度及溶解速度 穩(wěn)定性穩(wěn)定性固態(tài)固態(tài) 溫度、光照溫度、光照水溶液水溶液 溫度、光照、不同溫度、光照、不同pHpH 埃

14、索美拉唑鈉水溶液穩(wěn)定性隨溫度降低？埃索美拉唑鈉水溶液穩(wěn)定性隨溫度降低？ 粒度粒度 PKPK 晶型晶型 穩(wěn)定性？生物利用度？穩(wěn)定性？生物利用度？ 吸濕性吸濕性 技術(shù)要求技術(shù)要求15原料藥屬性原料藥屬性 藥品質(zhì)量屬性藥品質(zhì)量屬性/ /生產(chǎn)生產(chǎn)工藝工藝 質(zhì)量質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估溶解度溶解度 澄明度澄明度 溶解度溶解度- -pHpH相關(guān)？相關(guān)？晶型晶型有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)溶解度溶解度 不同晶型的有關(guān)物質(zhì)水平？不同晶型的有關(guān)物質(zhì)水平？ 不同晶型的溶解度？不同晶型的溶解度？粒度粒度 釋放度釋放度 含量均勻度含量均勻度 粒度對(duì)混懸型注射劑等藥物釋放的影響粒度對(duì)混懸型注射劑等藥物釋放的影響 粒度對(duì)含量均勻度（如特

15、殊注射劑）的影響粒度對(duì)含量均勻度（如特殊注射劑）的影響穩(wěn)定性穩(wěn)定性含量含量有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 固態(tài)固態(tài)/ /液態(tài)下的穩(wěn)定性液態(tài)下的穩(wěn)定性 原輔料相容性原輔料相容性 分析可能影響藥品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝的原料藥屬性分析可能影響藥品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝的原料藥屬性技術(shù)要求技術(shù)要求16163.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料藥原料藥供注射用原料藥的質(zhì)量要求供注射用原料藥的質(zhì)量要求 非創(chuàng)新性藥物非創(chuàng)新性藥物 購(gòu)買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥，提供合法來(lái)源及質(zhì)量購(gòu)買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥，提供合法來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料控制的詳細(xì)資料 采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑 與

16、制劑同時(shí)申報(bào)與制劑同時(shí)申報(bào) 按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)資料按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)資料 原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床（免原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床（免臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)）的必要條件。臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)）的必要條件。 技術(shù)要求技術(shù)要求1717173.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料藥原料藥供注射用原料藥的質(zhì)量要求供注射用原料藥的質(zhì)量要求 非創(chuàng)新性藥物非創(chuàng)新性藥物 購(gòu)買采用已批準(zhǔn)上市的非注射途徑原料藥，如已有注射購(gòu)買采用已批準(zhǔn)上市的非注射途徑原料藥，如已有注射用原料藥上市，應(yīng)改用有合法來(lái)源的注射用原料藥。用原料藥上市，應(yīng)改

17、用有合法來(lái)源的注射用原料藥。 如注射用原料藥尚無(wú)上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定如注射用原料藥尚無(wú)上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。重點(diǎn)關(guān)注：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。重點(diǎn)關(guān)注： 精制工藝選擇依據(jù)，詳細(xì)精制工藝及其驗(yàn)證資料精制工藝選擇依據(jù)，詳細(xì)精制工藝及其驗(yàn)證資料 精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料 雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究 化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 重點(diǎn)是在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加強(qiáng)對(duì)影響藥重點(diǎn)是在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加強(qiáng)對(duì)影響藥品安全性指標(biāo)的控制。品安全性指標(biāo)的控制。 必要時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的安全性研究驗(yàn)證

18、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否必要時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的安全性研究驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理。合理。 技術(shù)要求技術(shù)要求1818 輔料種類和用量選擇的依據(jù)，是否適合所用給藥途徑輔料種類和用量選擇的依據(jù)，是否適合所用給藥途徑 選用輔料的基本原則選用輔料的基本原則 獲得批準(zhǔn)文號(hào)，符合注射用要求獲得批準(zhǔn)文號(hào)，符合注射用要求 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。盡可能少。 關(guān)鍵特性的控制，如關(guān)鍵特性的控制，如PLGA/PLAPLGA/PLA的分子量及分布等的分子量及分布等 采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，需提供來(lái)源及質(zhì)量控制采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，需提供來(lái)源

19、及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料的詳細(xì)資料 采用采用SFDASFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)，除以下情況：按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)，除以下情況： 使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 技術(shù)要求技術(shù)要求191919 申請(qǐng)臨床申請(qǐng)臨床 暫不要求提供暫不要求提供進(jìn)口藥品注冊(cè)證進(jìn)口藥品注冊(cè)證 須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。制劑批

20、準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。 關(guān)注：該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？關(guān)注：該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？ 采用采用SFDASFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)，除以下情況：按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)，除以下情況： 對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料 慎重！慎重！ 對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 提供詳細(xì)精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)。提

21、供詳細(xì)精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)。 必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。技術(shù)要求技術(shù)要求20203.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制劑研究制劑研究 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方開(kāi)發(fā)過(guò)程 參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)定依據(jù)文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究?jī)?nèi)容）研究?jī)?nèi)容）與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果與對(duì)

22、照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果重點(diǎn)說(shuō)明在藥品開(kāi)發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以重點(diǎn)說(shuō)明在藥品開(kāi)發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究及支持變化的驗(yàn)證研究分析過(guò)量投料的必要性和合理性（如存在）分析過(guò)量投料的必要性和合理性（如存在） 212121處方開(kāi)發(fā)處方開(kāi)發(fā) 考察甘露醇用量、依地酸二鈉考察甘露醇用量、依地酸二鈉/ /依地酸鈉鈣、依地酸鈉鈣、依地酸二鈉用量依地酸二鈉用量(0.10mg(0.10mg、0.15mg)0.15mg)，pHpH11.011.0 指標(biāo)：性狀、有關(guān)物質(zhì)、水分、復(fù)溶后性狀指標(biāo)：性狀、有關(guān)物質(zhì)、水分、復(fù)溶后性狀 對(duì)照藥品：兩個(gè)批次對(duì)照藥品：兩個(gè)批次本品小試、注冊(cè)

23、批的處方一致，本品小試、注冊(cè)批的處方一致，不存在過(guò)量投料不存在過(guò)量投料本品與耐信質(zhì)量對(duì)比本品與耐信質(zhì)量對(duì)比等同等同案例點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng)（P5-11P5-11）不足不足在在P.2.1.1中說(shuō)明埃索美拉唑鈉遇光易變色，試驗(yàn)發(fā)中說(shuō)明埃索美拉唑鈉遇光易變色，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品光照現(xiàn)本品光照10天后性狀變?yōu)榈G色，原研產(chǎn)品光照天后性狀變?yōu)榈G色，原研產(chǎn)品光照10天后是天后是否與本品發(fā)生相同變化？否與本品發(fā)生相同變化？數(shù)據(jù)？數(shù)據(jù)？原研產(chǎn)品兩批生產(chǎn)日期僅相差原研產(chǎn)品兩批生產(chǎn)日期僅相差3 3個(gè)月個(gè)月22222222不足不足不同用量依地酸二鈉處方各項(xiàng)指標(biāo)沒(méi)有差異不同用量依地酸二鈉處方各項(xiàng)指標(biāo)沒(méi)有差異 為什么加依地酸二鈉？

24、為什么加依地酸二鈉？ 輸液中金屬離子輸液中金屬離子藥物產(chǎn)生不溶性微粒藥物產(chǎn)生不溶性微粒沉淀！沉淀！ 依地酸二鈉依地酸二鈉 金屬離子水平金屬離子水平 輸液（多種）輸液（多種） 考慮管線金屬離子？考慮管線金屬離子？ 檢查項(xiàng)目：應(yīng)當(dāng)測(cè)定不溶性微粒水平檢查項(xiàng)目：應(yīng)當(dāng)測(cè)定不溶性微粒水平潛在的降解產(chǎn)物潛在的降解產(chǎn)物 配伍后室溫下放置形成的雜質(zhì)？配伍后室溫下放置形成的雜質(zhì)？2323 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方開(kāi)發(fā)過(guò)程 文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息） 原研產(chǎn)品研究原研產(chǎn)品研究 說(shuō)明書(shū)（說(shuō)明書(shū)（ 處方信息處方信息/ /臨床配制方法臨床配制方

25、法/ /貯藏條件貯藏條件） EMA EMA、FDAFDA公開(kāi)審評(píng)信息公開(kāi)審評(píng)信息 日本醫(yī)藥品日本醫(yī)藥品IFIF（ pH pH溶解度關(guān)系溶解度關(guān)系/ /穩(wěn)定性信息穩(wěn)定性信息/ /降解降解途徑途徑/ /雜質(zhì)雜質(zhì)/ /） 與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比 臨床用法配制后穩(wěn)定性（配伍穩(wěn)定性）臨床用法配制后穩(wěn)定性（配伍穩(wěn)定性） 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 穩(wěn)定性穩(wěn)定性技術(shù)要求技術(shù)要求項(xiàng)目全面項(xiàng)目全面24技術(shù)要求技術(shù)要求 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方開(kāi)發(fā)過(guò)程 結(jié)合產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)結(jié)合產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)QTTPQTTP，確定制劑關(guān)鍵質(zhì)量特性，通過(guò)，確定制劑關(guān)鍵質(zhì)量特性，通過(guò)研

26、究（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)），確定那些對(duì)藥物制劑質(zhì)量起到關(guān)鍵作研究（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)），確定那些對(duì)藥物制劑質(zhì)量起到關(guān)鍵作用的，以及彼此有關(guān)聯(lián)的變量用的，以及彼此有關(guān)聯(lián)的變量( (物料特性物料特性） 重點(diǎn)闡述從處方設(shè)計(jì)到最終設(shè)計(jì)的演變過(guò)程，通過(guò)研究重點(diǎn)闡述從處方設(shè)計(jì)到最終設(shè)計(jì)的演變過(guò)程，通過(guò)研究確定制劑中原料藥、輔料、包裝容器的選擇確定制劑中原料藥、輔料、包裝容器的選擇 提供生物等效性研究批次提供生物等效性研究批次/ /臨床試驗(yàn)批次的處方臨床試驗(yàn)批次的處方 vs vs 3.2.P.13.2.P.1 處方處方 vs vs 穩(wěn)定性研究批處方的比較研究，進(jìn)行支穩(wěn)定性研究批處方的比較研究，進(jìn)行支持變化的驗(yàn)證研究。持變化的驗(yàn)證

27、研究。 批生產(chǎn)記錄（批量，工藝參數(shù)、過(guò)程控制）和檢驗(yàn)批生產(chǎn)記錄（批量，工藝參數(shù)、過(guò)程控制）和檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)報(bào)告書(shū) 詳述并論證批處方（詳述并論證批處方（3.2.P.3.23.2.P.3.2）中的任何輔料范圍）中的任何輔料范圍 制劑的特殊設(shè)計(jì)，提供必要的研究制劑的特殊設(shè)計(jì)，提供必要的研究 ICH Q8 ICH Q8 252525ICH Q8 ICH Q8 藥品研發(fā)至少包含以下內(nèi)容藥品研發(fā)至少包含以下內(nèi)容 定義定義QTTPQTTP 明確明確制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQACQA（Critical Quality Critical Quality AttributeAttribute）：指藥品的物理

28、、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或）：指藥品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。品質(zhì)量。 注射用埃索美拉唑注射用埃索美拉唑CQA CQA 無(wú)菌、無(wú)菌、pHpH、有關(guān)物質(zhì)、含量、有關(guān)物質(zhì)、含量 不溶性微粒不溶性微粒 通過(guò)研究確定達(dá)到藥品預(yù)期質(zhì)量的輔料種類通過(guò)研究確定達(dá)到藥品預(yù)期質(zhì)量的輔料種類/ /用量，原用量，原料藥、輔料等的關(guān)鍵理化特性料藥、輔料等的關(guān)鍵理化特性 確定原料藥、輔料特性與確定原料藥、輔料特性與CQACQA之間的關(guān)系之間的關(guān)系 控制措施控制措施 26 處方研究關(guān)注的問(wèn)題處方研究關(guān)注的

29、問(wèn)題 化學(xué)理化性質(zhì)化學(xué)理化性質(zhì)穩(wěn)定性穩(wěn)定性 原料藥處方前穩(wěn)定性研究：合適原料藥處方前穩(wěn)定性研究：合適pHpH范圍范圍, ,穩(wěn)定溫度穩(wěn)定溫度, ,避光避光 制劑穩(wěn)定性制劑穩(wěn)定性 合適合適pHpH范圍范圍, ,溫度溫度, ,光照光照 與包材和注射裝置的相容性與包材和注射裝置的相容性 偏堿性藥物偏堿性藥物 vs vs 西林瓶的質(zhì)量西林瓶的質(zhì)量 輸液管輸液管, ,注射器等注射器等 與臨床擬配伍注射液的相容性和使用中的穩(wěn)定性與臨床擬配伍注射液的相容性和使用中的穩(wěn)定性 0.9%0.9%氯化鈉注射液鹽水、葡萄糖注射液（塑料袋氯化鈉注射液鹽水、葡萄糖注射液（塑料袋/ /輸液瓶）輸液瓶）配伍后配伍后pHpH、不

30、溶性微粒、藥物穩(wěn)定時(shí)間、不溶性微粒、藥物穩(wěn)定時(shí)間/ /溫度溫度/ /光照等條件以光照等條件以及刺激性及刺激性 與生產(chǎn)設(shè)備、管道接觸表面，濾器的相容性與生產(chǎn)設(shè)備、管道接觸表面，濾器的相容性 27 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性制劑相關(guān)特性 與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度/ /釋放度，有關(guān)釋放度，有關(guān)物質(zhì)，粒徑分布、晶型等物質(zhì)，粒徑分布、晶型等 提供與對(duì)照藥品質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果提供與對(duì)照藥品質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 溶出行為溶出行為 樣品？樣品？ 臨床試驗(yàn)樣品臨床試驗(yàn)樣品 工藝驗(yàn)證樣品？工藝驗(yàn)證樣品？2828 堿度

31、（堿度（5.2ml 0.9%5.2ml 0.9%氯化鈉注射液復(fù)溶）、氯化鈉注射液復(fù)溶）、 臨床使用時(shí)的滲透壓臨床使用時(shí)的滲透壓 復(fù)溶（澄清度、復(fù)溶時(shí)間）復(fù)溶（澄清度、復(fù)溶時(shí)間） 有關(guān)物質(zhì)、對(duì)映異構(gòu)體有關(guān)物質(zhì)、對(duì)映異構(gòu)體 耐信耐信 MF2144MF2144、 MF2223 MF2223 案例點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng)（P11-13P11-13）29293.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化 工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證

32、研究。 匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研臨床研究批究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途、分析結(jié)果用途、分析結(jié)果 該部分研究工作應(yīng)支持該部分研究工作應(yīng)支持 3.2.P.33.2.P.3生產(chǎn)生產(chǎn)30選擇選擇常規(guī)凍干工藝，進(jìn)行工藝研究常規(guī)凍干工藝，進(jìn)行工藝研究 藥液配制藥液配制 藥液藥液pHpH值控制、藥液的溫度、是否需要氮值控制、藥液的溫度、是否需要氮?dú)獗Ｗo(hù)、活性炭用量、原輔料的加入順序氣保護(hù)

33、、活性炭用量、原輔料的加入順序 除菌過(guò)濾除菌過(guò)濾 濾材選擇濾材選擇 冷凍干燥冷凍干燥 預(yù)凍方式和溫度、升華升溫速率和溫度、預(yù)凍方式和溫度、升華升溫速率和溫度、真空度、解析干燥的溫度上限等真空度、解析干燥的溫度上限等 包裝包裝提供了小試工藝和放大生產(chǎn)工藝，總結(jié)了生產(chǎn)工藝和生提供了小試工藝和放大生產(chǎn)工藝，總結(jié)了生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備的變化，隨批量規(guī)模增加，生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備隨之產(chǎn)設(shè)備的變化，隨批量規(guī)模增加，生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備隨之改變改變案例點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng)（P13-24P13-24）31不足不足滅菌方法的選擇滅菌方法的選擇不足不足無(wú)菌保證無(wú)菌保證/質(zhì)量方面質(zhì)量方面 過(guò)濾前中間體溶液微生物負(fù)荷控制過(guò)濾前中間

34、體溶液微生物負(fù)荷控制 配制后過(guò)濾前藥物溶液放置時(shí)間、溫度及空氣的影響配制后過(guò)濾前藥物溶液放置時(shí)間、溫度及空氣的影響 溶液的過(guò)濾時(shí)間溶液的過(guò)濾時(shí)間 濾材的相容性研究（藥物吸附，濾膜浸出物）濾材的相容性研究（藥物吸附，濾膜浸出物） 無(wú)菌過(guò)濾器的完整性測(cè)試無(wú)菌過(guò)濾器的完整性測(cè)試 溶液過(guò)濾后凍干前放置時(shí)間、溫度及空氣的影響溶液過(guò)濾后凍干前放置時(shí)間、溫度及空氣的影響 案例點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng)（P13-24P13-24）32產(chǎn)品是否可以過(guò)度殺滅產(chǎn)品是否可以過(guò)度殺滅（Fo12Fo12分鐘）分鐘）產(chǎn)品是否可以濕熱滅產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌菌 Fo8Fo8分鐘分鐘采用過(guò)度殺滅法采用過(guò)度殺滅法處方是否可通過(guò)微生處方是否可通過(guò)

35、微生物滯留過(guò)濾器過(guò)濾物滯留過(guò)濾器過(guò)濾采用濕熱滅菌采用濕熱滅菌Fo8 Fo8 分鐘分鐘是是無(wú)菌配藥和無(wú)菌配藥和灌封灌封除菌過(guò)濾和無(wú)菌除菌過(guò)濾和無(wú)菌工藝相結(jié)合工藝相結(jié)合是是否否是是否否否否溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹(shù)溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹(shù)33技術(shù)要求技術(shù)要求33 注射劑滅菌工藝選擇的原則注射劑滅菌工藝選擇的原則 大容量注射劑大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過(guò)度殺滅法（應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過(guò)度殺滅法（F F0 01212），保），保證產(chǎn)品滅菌后的證產(chǎn)品滅菌后的SALSAL不大于不大于1010-6-6 如不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法如不能耐受過(guò)度殺滅的條件

36、，可考慮采用殘存概率法(8F(8F0 012)12) ，但需保證，但需保證SAL10SAL106 6采用其它采用其它F F0 0值小于值小于8 8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可可 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。劑型，而非大容量注射劑。 3434 注射劑滅菌工藝選擇的原則注射劑滅菌工藝選擇的原則 小小容量注射劑容量注射劑應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容

37、量注射劑。應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技必需注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。術(shù)要求同凍干粉針劑。 對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝；對(duì)確實(shí)無(wú)法采用終端滅菌工藝建議修改為終端滅菌工藝；對(duì)確實(shí)無(wú)法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無(wú)菌生產(chǎn)工藝。的品種，應(yīng)修改為無(wú)菌生產(chǎn)工藝。 技術(shù)要求技術(shù)要求3535 注射劑滅菌工藝

38、選擇的原則注射劑滅菌工藝選擇的原則 粉針劑粉針劑 分為凍干粉針劑及無(wú)菌原料藥分裝的粉針劑分為凍干粉針劑及無(wú)菌原料藥分裝的粉針劑 一般通過(guò)無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下的過(guò)濾除菌、或直接分裝工藝，一般通過(guò)無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下的過(guò)濾除菌、或直接分裝工藝，來(lái)保證粉針劑的無(wú)菌保證水平。采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的粉針來(lái)保證粉針劑的無(wú)菌保證水平。采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證劑，應(yīng)能保證SALSAL不大于不大于1010-3-3。這主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)工藝。這主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMPGMP）的要求進(jìn)行生）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。產(chǎn)與驗(yàn)證。技術(shù)要求技術(shù)要求36 3.2

39、.P.2.3 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 生產(chǎn)工藝的選擇和設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝的選擇和設(shè)計(jì) 考慮劑型特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)考慮劑型特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì) 充分考慮放大生產(chǎn)可行性和充分考慮放大生產(chǎn)可行性和預(yù)期生產(chǎn)設(shè)備的適合性預(yù)期生產(chǎn)設(shè)備的適合性 生產(chǎn)生產(chǎn)工藝研究工藝研究為工藝改進(jìn)、工藝驗(yàn)證和工藝控制為工藝改進(jìn)、工藝驗(yàn)證和工藝控制提供依據(jù)；工藝研究中獲得的知識(shí)可用于論證制劑標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)；工藝研究中獲得的知識(shí)可用于論證制劑標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)研究，找到通過(guò)研究，找到CQACQA和工藝參數(shù)的關(guān)系和工藝參數(shù)的關(guān)系 確定關(guān)鍵確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及參數(shù)生產(chǎn)工藝及參數(shù) 確定過(guò)程控制措施確定過(guò)程控制措施

40、 工藝的穩(wěn)健性工藝的穩(wěn)健性 評(píng)估工藝能力，是否能可靠生產(chǎn)出評(píng)估工藝能力，是否能可靠生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品 技術(shù)要求技術(shù)要求對(duì)工藝的深入理解對(duì)工藝的深入理解3737 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 對(duì)于對(duì)于3.2.P.3.33.2.P.3.3中所描述的生產(chǎn)工藝和臨床試驗(yàn)中所描述的生產(chǎn)工藝和臨床試驗(yàn)/ /生生物等效性批次物等效性批次 vs vs 穩(wěn)定性研究批次的生產(chǎn)工藝之間的顯穩(wěn)定性研究批次的生產(chǎn)工藝之間的顯著差異予以分析，評(píng)估該差異對(duì)藥品性能、可生產(chǎn)性和著差異予以分析，評(píng)估該差異對(duì)藥品性能、可生產(chǎn)性和質(zhì)量的影響。質(zhì)量的影響。 包括

41、包括 生產(chǎn)批號(hào)和研究用途（如臨床試驗(yàn)）生產(chǎn)批號(hào)和研究用途（如臨床試驗(yàn)） 生產(chǎn)地點(diǎn)（車間）生產(chǎn)地點(diǎn)（車間） 批量批量 主要設(shè)備差異（設(shè)計(jì)、操作原理主要設(shè)備差異（設(shè)計(jì)、操作原理/ /容量）容量） 技術(shù)要求技術(shù)要求3838 注射用注射用TS關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)及過(guò)程控制關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)及過(guò)程控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)控項(xiàng)目質(zhì)控項(xiàng)目方法方法合格標(biāo)準(zhǔn)合格標(biāo)準(zhǔn)加入原料加入原料藥前藥前溶解氧含量溶解氧含量mg/Lmg/L氧氣探頭氧氣探頭mg/Lmg/L溫度溫度 溫度計(jì)溫度計(jì)2 288加入原料加入原料藥后藥后溫度溫度 溫度計(jì)溫度計(jì)2 288溶解氧含量溶解氧含量mg/Lmg/L氧氣探頭氧氣探頭X mg/LX mg/L外觀外觀目

42、視檢查目視檢查藥物完全溶解藥物完全溶解pHpH電位計(jì)電位計(jì)X.XX.XX.XX.X中間體溶中間體溶液輸送液輸送無(wú)菌過(guò)濾前生物無(wú)菌過(guò)濾前生物檢查檢查（CFU/100mLCFU/100mL）薄膜過(guò)濾薄膜過(guò)濾10CFU/100mL10CFU/100mL3939無(wú)菌過(guò)濾前后無(wú)菌過(guò)濾前后濾器完整性試驗(yàn)濾器完整性試驗(yàn)氣泡點(diǎn)氣泡點(diǎn)psipsi從灌裝完瓶子至從灌裝完瓶子至開(kāi)始凍干循環(huán)開(kāi)始凍干循環(huán)灌裝瓶子維持時(shí)灌裝瓶子維持時(shí)間間時(shí)間時(shí)間最大最大6 6小時(shí)小時(shí)加入藥物至凍干加入藥物至凍干開(kāi)始開(kāi)始總的維持時(shí)間總的維持時(shí)間時(shí)間時(shí)間最大最大2424小時(shí)小時(shí) 注射用注射用TS關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)及過(guò)程控制關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)及過(guò)程控制4

43、04040 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)的主要內(nèi)容生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)的主要內(nèi)容ICH Q8 ICH Q8 藥品研發(fā)至少包含以下內(nèi)容藥品研發(fā)至少包含以下內(nèi)容 定義定義QTTPQTTP 明確明確制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQACQA：指藥品的物理、化學(xué)、生：指藥品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)，物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。 注射用埃索美拉唑注射用埃索美拉唑CQA CQA 無(wú)菌、無(wú)菌、pHpH、有關(guān)物質(zhì)、含量、有關(guān)物質(zhì)、含量 不溶性微粒不溶性微粒 研究選擇適合的生產(chǎn)工藝研究選擇適合的生產(chǎn)工藝 確定工藝參數(shù)

44、與確定工藝參數(shù)與CQACQA之間的相互關(guān)系之間的相互關(guān)系 控制措施控制措施技術(shù)要求技術(shù)要求413.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包裝材料包裝材料/ /容器容器 包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件，提供包材的檢驗(yàn)報(bào)包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件，提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）告（包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商） 【包材類型包材類型】需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等【配件配件】所有使用的直接接觸藥品的包材配件所有使用的直接接觸藥品的包材配件項(xiàng)目項(xiàng)目包裝容器包裝容器配件配件包材類型包材類型寫明結(jié)構(gòu)材料寫明結(jié)構(gòu)材料/ /規(guī)格規(guī)格 包材生產(chǎn)商包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材

45、注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)423.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包裝材料包裝材料/ /容器容器 闡述包材的選擇依據(jù)闡述包材的選擇依據(jù) 所選用包材進(jìn)行的支持性研究所選用包材進(jìn)行的支持性研究必要的相容性研究，必要的相容性研究，特別是含有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑特別是含有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑 遷移遷移 考察包材中成分（尤其是包材的添加劑成分）考察包材中成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中是否會(huì)滲出至藥品中 吸附吸附 考察是否會(huì)由于包材的吸附考察是否會(huì)由于包材的吸附/ /滲出而導(dǎo)致藥品滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等技術(shù)要求技術(shù)

46、要求 直接接觸塑料包裝材料的指導(dǎo)原則直接接觸塑料包裝材料的指導(dǎo)原則. EMEA/CVMP/205/04(2005) . EMEA/CVMP/205/04(2005) 行業(yè)指南：人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng)行業(yè)指南：人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng). FDA (1999). FDA (1999) 化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 SFDA SFDA 2012-09 2012-0943 選擇中性硼硅玻璃管制注射劑瓶選擇中性硼硅玻璃管制注射劑瓶 + +注射用冷凍干燥用注射用冷凍干燥用溴化丁基橡膠塞溴化丁基橡膠塞 + + 抗生素瓶

47、用鋁塑組合蓋抗生素瓶用鋁塑組合蓋加速試驗(yàn)（加速試驗(yàn)（40/75%40/75%）6 6個(gè)月和長(zhǎng)期留樣（個(gè)月和長(zhǎng)期留樣（30/65%30/65%）1212個(gè)月，本品質(zhì)量穩(wěn)定個(gè)月，本品質(zhì)量穩(wěn)定不足不足藥品與包材相容性試驗(yàn)藥品與包材相容性試驗(yàn)案例點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng)（P25P25）44443.2.P.3.1 3.2.P.3.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批處方批處方 生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)規(guī)模/ /允許范圍允許范圍3.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)工藝和工藝控制工藝控制 3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)范圍關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)范圍中間體控

48、制中間體控制3.2.P.3.5 3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)價(jià)藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系商業(yè)化生產(chǎn)中可以持續(xù)、穩(wěn)定生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品商業(yè)化生產(chǎn)中可以持續(xù)、穩(wěn)定生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品案例分析與技術(shù)要求案例分析與技術(shù)要求3.2.P.3453.2.P.3.1 3.2.P.3.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。所的地址、電話、傳真等。 符合要求符合要求 注意注意 生產(chǎn)地址（具體到生產(chǎn)線）生產(chǎn)地址（具體到生產(chǎn)線） 注冊(cè)地址注冊(cè)地址 注意注意 因因GMPGMP認(rèn)證等變更認(rèn)

49、證等變更生產(chǎn)地址生產(chǎn)地址 按照相關(guān)技術(shù)要求開(kāi)展研究按照相關(guān)技術(shù)要求開(kāi)展研究46463.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批處方批處方 以表格方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品批處方組成以表格方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品批處方組成 成份成份 用量用量過(guò)量加入過(guò)量加入作用作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最工藝中使用到并最終去除的溶劑終去除的溶劑 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批 vs vs 商業(yè)批商業(yè)批( (規(guī)模規(guī)模1 1，2 2） 對(duì)應(yīng)對(duì)應(yīng)3.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制生產(chǎn)工藝和工藝控制模塊模塊 （4 4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 列出輔料比例，比較變化列出輔料比例，比較變化案例

50、點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng)（P26P26） 灌裝時(shí)增加灌裝時(shí)增加4%4%裝量裝量473.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制生產(chǎn)工藝和工藝控制 （1 1）工藝流程圖）工藝流程圖 以單元操作為依據(jù)，應(yīng)涵蓋工藝步驟，以單元操作為依據(jù)，應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料加入順序，指出關(guān)鍵工藝步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)（各物料加入順序，指出關(guān)鍵工藝步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)（過(guò)程控制及其可接受限度過(guò)程控制及其可接受限度，如，如LOD, LOD, 重量差異重量差異等）等） （2 2）工藝描述）工藝描述 以批處方按單元操作過(guò)程描述工藝（包括以批處方按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描

51、述各單包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。 生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。的產(chǎn)品。 （3 3）主要的生產(chǎn)設(shè)備）主要的生產(chǎn)設(shè)備 （4 4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 口服制劑大生產(chǎn)規(guī)模不得超過(guò)注冊(cè)批規(guī)模十倍口服制劑大生產(chǎn)規(guī)模不得超過(guò)注冊(cè)批規(guī)模十倍483.2.P.3.4 3.2.P.3.4 關(guān)鍵步

52、驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍 提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性參數(shù)控制范圍的合理性 列出中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，列出中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)49以以80008000瓶批規(guī)模提供了生產(chǎn)工藝瓶批規(guī)模提供了生產(chǎn)工藝 工藝流程圖（含過(guò)程控制項(xiàng)目及要求）工藝流程圖（含過(guò)程控制項(xiàng)目及要求） 工

53、藝描述工藝描述 按單元操作描述操作流程、工藝參數(shù)按單元操作描述操作流程、工藝參數(shù) 主要生產(chǎn)設(shè)備主要生產(chǎn)設(shè)備 批規(guī)模批規(guī)模 驗(yàn)證批驗(yàn)證批80008000瓶，生產(chǎn)批瓶，生產(chǎn)批800080008 8萬(wàn)瓶萬(wàn)瓶關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟 藥液配制藥液配制 過(guò)濾除菌過(guò)濾除菌 無(wú)菌灌裝無(wú)菌灌裝 凍干凍干 提供關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍提供關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 中間體控制中間體控制 性狀、性狀、pHpH、含量、含量案例點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng) （P27-33P27-33）5050不足不足生產(chǎn)工藝中生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝中生產(chǎn)設(shè)備 vs vs 生產(chǎn)規(guī)模的適用性？生產(chǎn)規(guī)模的適用性？ 驗(yàn)證批驗(yàn)證批80008000瓶，商業(yè)生產(chǎn)批最大瓶，商業(yè)生產(chǎn)批最大8 8萬(wàn)

54、瓶萬(wàn)瓶 配制罐配制罐 生產(chǎn)能力生產(chǎn)能力50L50L 真空冷凍干燥機(jī)真空冷凍干燥機(jī) Lyopiot(si)7Lyopiot(si)7 1134011340瓶瓶/ /每箱每箱 濾器除菌能力？濾器除菌能力？ 已驗(yàn)證的生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間？已驗(yàn)證的生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間？ 參考參考變更技術(shù)指導(dǎo)原則變更技術(shù)指導(dǎo)原則 變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平 變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾材種類或孔徑。變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾材種類或孔徑。 使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作不同容量的凍干設(shè)備，新的

55、凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。 重新進(jìn)行相關(guān)工藝研究，進(jìn)行無(wú)菌工藝驗(yàn)證！重新進(jìn)行相關(guān)工藝研究，進(jìn)行無(wú)菌工藝驗(yàn)證！ 案例點(diǎn)評(píng)案例點(diǎn)評(píng) （P27-33P27-33）51 生產(chǎn)工藝描述生產(chǎn)工藝描述 生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)盡生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)盡可能可能準(zhǔn)確準(zhǔn)確闡述，以使闡述，以使對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量是否對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量是否能夠能夠達(dá)到質(zhì)量放行要求的評(píng)估成為可能達(dá)到質(zhì)量放行要求的評(píng)估成為可能 常規(guī)工藝參數(shù)最為常規(guī)工藝參數(shù)最為GMPGMP生產(chǎn)的一部分應(yīng)被描述生產(chǎn)的一部分應(yīng)被描述 影響關(guān)鍵質(zhì)量特性（如含量均勻度、溶出度、無(wú)菌性能）影響關(guān)鍵質(zhì)量特性（如含量均勻度、溶出度、無(wú)菌性能）的工藝參數(shù)，

56、應(yīng)比其他參數(shù)進(jìn)行更詳細(xì)描述。如：混合、過(guò)篩的工藝參數(shù)，應(yīng)比其他參數(shù)進(jìn)行更詳細(xì)描述。如：混合、過(guò)篩、乳化、制粒、干燥、滅菌工序、乳化、制粒、干燥、滅菌工序 NoteforGuidanceonManufactureoftheFinishedDosageForm(CPMP/QWP/486/95) 研究不夠深入研究不夠深入 生產(chǎn)可控性？生產(chǎn)可控性？ 研究深入研究深入 ( (關(guān)鍵關(guān)鍵) )工藝參工藝參數(shù)及控制缺失數(shù)及控制缺失技術(shù)要求技術(shù)要求5252 擬定的大生產(chǎn)規(guī)模擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 基于工藝開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗(yàn)基于工藝開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗(yàn)證等研究，綜合評(píng)估工藝商業(yè)

57、化生產(chǎn)能力，確定生產(chǎn)規(guī)模證等研究，綜合評(píng)估工藝商業(yè)化生產(chǎn)能力，確定生產(chǎn)規(guī)模 小于注冊(cè)批規(guī)模小于注冊(cè)批規(guī)模1010倍倍 可以放大可以放大1010倍倍 特殊工藝、特殊劑型特殊工藝、特殊劑型技術(shù)要求技術(shù)要求53 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制 通過(guò)通過(guò)工藝參數(shù)與工藝參數(shù)與CQACQA之間的相互關(guān)系之間的相互關(guān)系研究，明確影響研究，明確影響藥品特性的關(guān)鍵工藝，確定工藝參數(shù)范圍藥品特性的關(guān)鍵工藝，確定工藝參數(shù)范圍 對(duì)工藝的深入研究和深入理解對(duì)工藝的深入研究和深入理解 影響藥品特性的關(guān)鍵步驟影響藥品特性的關(guān)鍵步驟/ /關(guān)鍵參數(shù)關(guān)鍵參數(shù) 每步操作都是關(guān)鍵步驟？每步操作都是關(guān)鍵步驟？ 對(duì)工藝研究

58、和認(rèn)識(shí)不充分對(duì)工藝研究和認(rèn)識(shí)不充分! ! 技術(shù)要求技術(shù)要求543.2.P.3.5 3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 無(wú)菌制劑及特殊工藝的制劑需提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)無(wú)菌制劑及特殊工藝的制劑需提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝應(yīng)在預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。告，工藝應(yīng)在預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。 其他制劑其他制劑 可提交工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告可提交工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告 也可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，也可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿， 承諾上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證承諾上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容工藝驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容 批號(hào)；批量

59、；設(shè)備的選擇和評(píng)估；批號(hào)；批量；設(shè)備的選擇和評(píng)估； 工藝條件工藝條件/ /工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍； 分析方法；抽樣方法及計(jì)劃；分析方法；抽樣方法及計(jì)劃； 工藝步驟的評(píng)估；工藝步驟的評(píng)估； 可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等 驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如且應(yīng)由合適人員（例如QAQA、QCQC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。 555555生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案編號(hào)：生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案編號(hào)：YZ

60、0710061-01YZ 0710061-01，版本號(hào)：，版本號(hào)：0101 YZ 0710071-01 YZ 0710071-01，版本號(hào)：，版本號(hào)：0101批量批量80008000瓶，各三批瓶，各三批各工序的各項(xiàng)數(shù)據(jù)均符合工藝要求，生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)偏差各工序的各項(xiàng)數(shù)據(jù)均符合工藝要求，生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)偏差工序工序驗(yàn)證結(jié)果驗(yàn)證結(jié)果洗瓶工序洗瓶工序開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，各取10瓶檢查可見(jiàn)異物膠塞清洗膠塞清洗處理后膠塞20只檢測(cè)可見(jiàn)異物，連續(xù)三次配制配制過(guò)濾過(guò)濾過(guò)濾前檢查微生物負(fù)荷；生產(chǎn)前、后檢測(cè)0.2m濾芯起泡點(diǎn)；過(guò)濾后存放3h后檢測(cè)無(wú)菌等灌裝灌裝開(kāi)始、結(jié)束時(shí)分別取樣檢查裝量?jī)龈蓛龈擅總€(gè)板層四個(gè)角落和中間位置取樣，檢查無(wú)菌、水分、細(xì)菌內(nèi)毒素、