1、乙肝防治指南經(jīng)典版3/7/202213/7/20222HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒3/7/20223HBV感染過程cccDNA-共價閉合環(huán)狀DNA關于關于cccDNAcccDNAcccDNA是長期持續(xù)HBV慢性感染的關鍵因素cccDNA 的半衰期3370天（HBVDNA半衰期1.2天）cccDNA與肝細胞“共存亡”因此極難被完全清除 動物模型試驗表明：抗病毒治療后感染細胞 cccDNA水平不會下降cccDNA徹底清除需14-15年根據(jù)HBV全基因序列差異8%或S區(qū)基因序列差異4%，目前HBV分為A-H八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和CIFN治療HBV應答率：AD，B

2、C，A、DB、C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定準種：以一優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群6510h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV3/7/20225全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億我國屬 HBV 感染高流行區(qū)，一般人群 HBsAg陽性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%HBV 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜(剃頭、拔牙等)及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會傳染 HBV ；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實2022-3-763/7/20227HBVHBV攜帶者攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA

3、 +ALT 肝活檢 -HBeAg(+)HBeAg(+)慢乙肝慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活檢 +HBeAg(-)HBeAg(-)慢乙肝慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活檢 +非活動狀態(tài)非活動狀態(tài)HBsAgHBsAg攜帶者攜帶者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活檢 -3/7/202285年病死率70-86%5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%嬰幼兒期發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、AL

4、T水平高或反復地波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率要高于 HBeAg 陰性者HBV感染是HCC的重要相關因素。肝硬化患者發(fā)生HCC高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平等3/7/20229乙型肝炎疫苗預防 - 自2005年6月，我國新生兒HBV疫苗接種完全免費 - 乙肝疫苗接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒 和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個月程序 - 新生兒要求在出生后24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷 母嬰傳播保護率87.8%，聯(lián)合 HBIG （乙肝免疫球蛋白）

5、保護率95-97% - 接種后有抗體應答者保護效果一般至少持續(xù)12年3/7/202210衛(wèi)生部2006年1月28日正式印發(fā)2006-2010年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃衛(wèi)疾控發(fā)(2006)39號采取免疫預防為主、防治兼顧的綜合措施，優(yōu)先保護新生兒和重點人群，有效遏制乙肝的高流行狀態(tài)：1、5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率降至1%以下2、全人群乙肝表面抗原攜帶率降至7%以下3、全人群乙肝表面抗原攜帶率已低于7%的省份在原乙肝表面抗原攜帶率基礎上降低1個以上百分點2022-3-711介紹：2006-2010年全國乙型肝炎防治規(guī)劃治療性乙肝疫苗現(xiàn)狀治療性乙肝疫苗現(xiàn)狀“乙克乙克” 上海上海 b b期試驗期

6、試驗多肽疫苗多肽疫苗 三軍大三軍大 a a期試期試驗驗高劑量乙肝疫苗（高劑量乙肝疫苗（60ug/ml60ug/ml） 廣州廣州 b b期試期試驗驗雙質(zhì)粒雙質(zhì)粒HBVDNAHBVDNA疫苗疫苗 廣州廣州 申報中申報中傳播途徑預防 - 大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對牙科器 械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應嚴格消毒；嚴格防止醫(yī)源 性傳播；理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具 應嚴格消毒；注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙 具等用品；進行正確性教育；對HBsAg陽性孕婦， 應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤 的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會3/7/202213意外暴露HBV后預防 - 血清學檢測

7、：立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6個月內(nèi)復查 - 主動和被動免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知 抗-HBs10mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未 接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG200-400IU， 并同時在不同部位接種第1針乙肝疫苗20g，于1 和6個月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗各20g3/7/202214對患者和攜帶者的管理 - 醫(yī)務人員診斷急性或慢性乙肝患者時，應按照傳 染病防治法及時向疾病預防控制中心 (CDC) 報告 - 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能獻血和 國家法律規(guī)定不能從事的

8、特殊職業(yè)(如服兵役等) 以外，可照常生活、學習和工作，但要加強隨訪 - 乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中 HBV DNA水平，與血清ALT/AST或膽紅素水平無關3/7/202215乙肝或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染3/7/202216慢性慢性乙型肝炎乙型肝炎隱匿性隱匿性慢性乙肝慢性乙肝乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化攜帶者攜帶者 慢性HBV攜帶(耐受)非活動性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性慢性HBVHBV感染感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBV NDA(+)根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度分

9、為活動期/靜止期ALT正常 慢性乙型肝炎 - HBeAg陽性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復 升高，或肝組織學檢查有肝炎病變 - HBeAg陰性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清 ALT持續(xù)或反復異常,或肝組織學檢查有肝炎病變3/7/202217 乙型肝炎肝硬化 彌漫性纖維化 + 假小葉形成 - 代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh A級。 可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn) - 失代償期肝硬化： 一般屬

10、Child-Pugh B、C級。 患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病、腹水等嚴重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償3/7/202218Child-PughChild-Pugh肝功能分級肝功能分級肝性腦病 無 1-2 3-4腹水 無 輕度 中、重度總膽紅素 51白蛋白 35 28-35 28凝血酶原延長時間 6sA級5-6分，B級7-9分，C級10分 攜帶者 - 慢性HBV攜帶者： 血清HBsAg和HBV DNA為陽性， HBeAg或抗-HBe陽性，但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查無異常 - 非活動性HBsAg攜帶者： 血清HBsAg陽性、HBeA

11、g 陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到或低 于最低檢測限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT 均在 正常范圍。肝組織學檢查顯示 Knodell 肝炎活動 指數(shù)(HAI)4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微 2022-3-720 隱匿性慢性乙型肝炎 - 血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂?有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性 - 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性 外，其余HBV血清學標志均為陰性 - 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷 2022-3-721生化學檢查 - AL

12、T、AST：一般可反映肝細胞損傷程度，最常用 - 血清膽紅素(BIL)：通常與肝細胞壞死程度有關 - 凝血酶原時間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能 -凝血酶原活動度（PTA）反應肝細胞壞死程度 - 膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考 - 白蛋白(ALB)：反映肝臟合成功能，A/G可作參考 - 甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC2022-3-722：病情較輕，癥狀不明顯或雖有癥狀、體征，但生化指標僅1-2項輕度異常者：癥狀、體征、實驗室檢查在輕度和重度之間：有明顯或持續(xù)肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈

13、高壓征者。實驗室檢查血清ALT反復或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比例異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白32g/L，膽紅素85.5mol/L、凝血酶原活動度60% - 40%三項檢測中有一項達上述程度者即可診斷為重度2022-3-723介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型2022-3-724介紹：乙肝實驗室檢查異常程度參考指標3ULN3-10ULN10ULN17.1-34.234.2-85.585.53533-34321.5-1.31.2-1.00.92122-252679-7170-6160-40HBV血清學檢測 - HBV血清學標志包括：HBsAg、抗-HBs、 HBeAg、抗-HBe、抗-HBc

14、和抗-HBc IgM - HBV血清學標志檢測：酶免疫法(EIA)、放射免疫 法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化學發(fā)光法2022-3-725HBV DNA、基因型和變異檢測 - HBV DNA定性和定量檢測：反映病毒復制的情況 - HBV基因分型：基因型特異性引物PCR法、限制性 片段長度多態(tài)性分析法、線性探針反向雜交法、 PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法、基因序列測定法 - HBsAg耐藥突變株檢測：HBV聚合酶區(qū)基因序列分 析法、限制性片段長度多態(tài)性分析法、熒光實時 PCR法、線性探針反向雜交法等2022-3-726可對肝臟、膽囊、脾臟進行 B 超、電子計算機斷層掃描 (CT)

15、和磁共振成像 (MRI) 等檢查影像學檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等2022-3-727慢性乙型肝炎肝組織病理學特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死(PN)肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化2022-3-728免疫組化法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg和HBcAg表達。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達提示HBV復制活躍；

16、HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達則提示肝細胞內(nèi)存在HBV慢性乙肝肝組織炎癥壞死分級(G)、纖維化程度分期(S)，可參照2000年；國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng)2022-3-7292022-3-730介紹：H & E染色病理切片 肝腺泡內(nèi)炎癥較明顯，界面炎癥向腺泡內(nèi)發(fā)展成P-P橋和P-V-P橋肝小葉P PP PV V中央靜脈肝細胞索門管區(qū)2022-3-731介紹：慢性肝炎炎癥活動度(G)分級標準無炎癥 無炎癥 0匯管區(qū)炎癥 變性及少數(shù)壞死灶1-3輕度碎屑樣壞死變性，點、灶狀壞死4-8中度碎屑樣壞死變性，壞死重，或見橋形壞死9-12重度碎屑樣壞死橋形壞死范圍廣累及

17、多個小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常13-182022-3-732介紹：慢性肝炎纖維化程度(S)分期標準無 0匯管區(qū)擴大，纖維化1匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留2纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化3肝硬化 4慢性乙肝治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除 HBV ，減輕肝細胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關鍵2022-3-733抗病毒治療的一般適應證：具有并有或患者應進行抗病毒治療；達不到上述標準者應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)H

18、BV DNA陽性且ALT異常也應考慮抗病毒治療2022-3-734單項應答 - 病毒學應答：指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或 低于檢測下限，或較基線下降2log10（100倍） - 血清學應答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學轉(zhuǎn) 換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換 - 生化學應答：指血清ALT和AST水平恢復正常 - 組織學應答：指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程 度改善達到某一規(guī)定值2022-3-735血清學轉(zhuǎn)換血清學轉(zhuǎn)換血清學轉(zhuǎn)換是指，HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學轉(zhuǎn)換； HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為 HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。對于HBeAg陽

19、性慢性乙型肝炎患者而言,HBeAg血清學轉(zhuǎn)換即HBeAg 消失、抗Hbe轉(zhuǎn)為陽性，是一個重要的臨床觀測指標1 血清學轉(zhuǎn)換的意義血清學轉(zhuǎn)換的意義1、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的出現(xiàn)標志著長期預后的改善,如肝硬化發(fā)生率降低和疾病進展減慢。如果在HBV感染的早期階段即能夠?qū)崿F(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,患者將得到更好的療效。按照核苷(酸)類抗病毒藥治療路線圖的觀點預測，這樣的患者長期療效好、耐藥率低。2、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者停藥的重要指征之一。中國慢性乙型肝炎防治指南推薦的HBeAg陽性慢性乙型肝炎停藥標準是: 應用核苷(酸)類抗病毒藥治療時，達到HBeAg血清學轉(zhuǎn)換且HBV D

20、NA轉(zhuǎn)陰后,至少需要鞏固治療1年,才有可能停止抗病毒治療。3、更重要的是，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換可提示宿主免疫應答情況。在抗病毒治療過程中, 通常將HBV DNA和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平作為主要觀察指標,這些指標雖然很重要，但都不能直接反映機體免疫反應情況,也就是說,即使HBV DNA轉(zhuǎn)陰和(或)轉(zhuǎn)氨酶降至正常,仍可能沒有達到免疫控制,在這種情況下停藥的復發(fā)率非常高。HBV DNA轉(zhuǎn)陰、同時發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,往往提示獲得了比較穩(wěn)定的免疫學控制,這時即使停用核苷(酸)類抗病毒藥,機體仍可能依靠自身的免疫功能持久控制病毒復制。時間順序應答 - 初始或早期應答：治療12周時的應答 - 治療

21、結(jié)束時應答：治療結(jié)束時的應答 - 持久應答：治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上， 療效維持不變，無復發(fā) - 維持應答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢 測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常2022-3-739時間順序應答 - 反彈：達到初始應答，但在未更改治療情況下， HBV DNA 水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽 性，可有或無 ALT 升高。有時也指ALT和AST復常 后，在未更改治療的情況下再度升高，但應排除 由其他因素引起的ALT和AST升高 - 復發(fā)：達到治療結(jié)束時應答，但停藥后 HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指ALT和AST在停藥后再 度升高，但應排除其他

22、因素引起的ALT和AST升高2022-3-740聯(lián)合應答 - 完全應答(CR)： HBeAg陽性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復正常， HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復正常， HBV DNA檢測不出(PCR法) - 部分應答(PR)：介于完全應答與無應答之間 - 無應答(NR)：未達到以上應答者2022-3-741干擾素抗病毒療效的預測因素 - 有下列因素可取得較好療效：治療前高 ALT 水 平；HBV DNA2108拷貝/ml；女性；病程短；非母嬰傳播；肝纖維化程度輕；對 治療依從性好；無HCV、HDV或HIV合并感染者。

23、其中，治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是 預測療效的主要因素 - 治療12周的早期病毒學應答對預測療效也很重要2022-3-742：IFN1b、IFN2a、IFN2b：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN)：PegIFN-2a、(PegIFN-2b) - 聚乙二醇化技術的優(yōu)點：保護以減少抗體、阻止 蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期 - 派羅欣 (40KD)：有限分布，固定單一劑量給藥 佩樂能 (12KD)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量2022-3-743介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療前應檢查：生化學指標，包括ALT、AST、 膽紅素、白

24、蛋白及腎功能；血常規(guī)、甲狀腺功 能、血糖及尿常規(guī)；病毒學標志，包括HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或者水平； 對中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓； 排除自身免疫性疾?。荒蛉私q毛膜促性腺激 素(HCG)檢測以排除妊娠2022-3-744干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療過程中應檢查：開始治療后的第一個月應 每1-2周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次直至 治療結(jié)束；生化學指標，包括ALT、AST等，治 療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可 每 3 個月 1 次；病毒學標志，治療開始后每 3 個 月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV D

25、NA； 其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常 規(guī)等指標；應定期評估精神狀態(tài)2022-3-745干擾素的不良反應及其處理 - 流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等 - 一過性骨髓抑制：外周血中白細胞和血小板減少 如NEU絕對計數(shù)0.75109/L，PLT30109/L，應停藥 - 精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀 - 干擾素可以誘導產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 - 其他少見不良反應：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等2022-3-746干擾素治療的禁忌證 - 絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、 未戒斷的酗酒 / 吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性 疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心

26、臟病、治療 前NEU計數(shù)1.0109/L和PLT計數(shù)50109/L - 相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、 既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血 壓、TBIL51mol/L特別是以間接膽紅素為主者2022-3-747拉米夫定(lamivudine) - 隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 在較大劑量時有一定腎毒性，主要為血清肌酐升 高和血磷下降；每日10mg影響較小，應定期監(jiān)測恩替卡韋(entecavir) - 研究表明對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為02022-3-748應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 -

27、治療前：ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基線狀態(tài)或水平；根據(jù)病情 需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治療中：生化學指標治療開始后每月一次連續(xù) 3次，以后隨病情改善可每3個月一次；病毒學 指標治療開始后每3個月檢測一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根據(jù)病情需要，檢測血常 規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等2022-3-749應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時 仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者， 應改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1

28、-3月) - 但對肝硬化或肝功能失代償患者， 不可輕易停藥 2022-3-750免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法胸腺肽1可增強非特異性免疫功能，不良反應小，使用安全。對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月2022-3-751胸腺肽1藥理作用 本品治療慢性乙型肝炎和增強免疫系統(tǒng)反應性的作用機制完全闡明。多項體外試驗顯示，本品通過刺激外周血液淋巴細胞絲裂原來促進T淋巴細胞的成熟，增加抗原或絲裂原激活后T細胞分泌的干擾素、干擾素以及白介素2、白介素3等淋巴因子

29、水平，同時增加T細胞表面淋巴因子受體水平。本品還可通過對CD4細胞的激活，增強異體和自體的人類混合淋巴細胞反應。本品可能增加前NK細胞的聚集，而干擾素可使其細胞毒性增強。體內(nèi)試驗顯示，本品可以提高經(jīng)刀豆蛋白A激活后小鼠淋巴細胞白介素2受體的表達水平，同時提高白介素2的分泌水平。適應癥1.慢性乙型肝炎。2.作為免疫損害病者的疫苗免疫應答增強劑。免疫系統(tǒng)功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患，本品可增強病者對病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫應答。我國臨床研究表明，苦參素(氧化苦參堿)具有改善肝臟生化學指標及一定的抗HBV作用。但其抗HBV確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴格多中心

30、隨機對照臨床試驗加以驗證中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機、對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證2022-3-754：在肝，傷于脾腎，兼及心肺：毒、濕、熱、瘀：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎：小柴胡湯、茵陳蒿湯、強肝湯2022-3-755介紹：中醫(yī)對慢性病毒性肝炎治療的認識治療方案總結(jié)治療方案總結(jié)“積極積極”的方案的方案-聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素“無奈無奈”的選擇的選擇-核苷類似物核苷類似物 耐藥是核苷（酸）類藥物共有的耐藥是核苷（酸）類藥物共有的 特征，所有這類藥物最終都將出現(xiàn)耐藥特征，所有這類藥物最終都將出現(xiàn)

31、耐藥未來的希望未來的希望-中西醫(yī)結(jié)合方案（免疫重建）中西醫(yī)結(jié)合方案（免疫重建）不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療 HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者已有研究報道，拉米夫定和胸腺肽1的聯(lián)合治療可提高持久應答率，但尚需進一步證實干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進一步證實2022-3-757慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 - 慢性 HBV 攜帶者：如肝組織學Knodell HAI4或 G2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療；如肝炎病 變不明顯或未做肝組織學檢查者，建議暫

32、不治療 - 非活動性HBsAg攜帶者：一般不需治療 - 攜帶者應每 3-6 個月進行生化學、病毒學、甲胎 蛋白和影像學檢查，一旦出現(xiàn)ALT2ULN且同時 HBV DNA陽性，可用IFN或核苷(酸)類似物治療2022-3-758HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 對于HBV DNA1105拷貝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝組織學顯示Knodell HAI4， 或G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療?？蛇x用 IFN(應ALT10ULN)或核苷(酸)類似物治療 - 對HBV DNA陽性但低于1105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測 病情 3 個月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰且ALT異常，則應 抗病毒治

33、療2022-3-759HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，一般療程為6個月。如有應答，為提 高療效亦可延長療程至1年或更長，應注意劑量 及療程的個體化；如治療6個月無應答者，可改 用其他抗病毒藥物 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程 1年。劑量應根據(jù)患者耐受性等因素決定2022-3-760HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定（賀甘定、賀普?。?00mg，每日1次口服。治療1年時如 HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT 復常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù) 用藥，直至H

34、BeAg血清學轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次 至少間隔6個月)仍保持不變者可以停藥 - 阿德福韋酯（阿甘定、賀維力）：10mg，每日1次口服。療程參照LAM - 恩替卡韋（24、39）：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM2022-3-761HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 對于HBV DNA1104拷貝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝組織學顯示Knodell HAI4， 或G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療。治療至 檢測不出HBV DNA(PCR法)，ALT復常。此類患者復 發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 - 對達不到上述標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持 續(xù)HBV DNA陽性且ALT

35、異常，也應考慮抗病毒治療2022-3-762HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，療程至少1年 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程 至少1年 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年 - 恩替卡韋：0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)， 每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯2022-3-763代償期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg陽性者治療指征為HBV DNA105 拷貝/ml， HBeAg陰性者為HBV DNA104 拷貝/ml，ALT 正

36、常 或升高。目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程 - 干擾素：因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可 能，應十分慎重。如認為有必要宜從小劑量開始2022-3-764失代償期乙型肝炎肝硬化患者 - 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正?；蛏?。治療 目標是通過抑制病毒復制，改善肝功能，以延緩 或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病 進展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 - 干擾素治療肝硬化可導致肝衰竭，因此屬禁忌證 - 對于病毒復制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化 患者，在其知情同意基礎

37、上可給予拉米夫定治療2022-3-765應用化療和免疫抑制劑治療的患者 - 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 ( 特別 是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使 HBV DNA陰性和ALT正常也應在治療前 1 周開始服 用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療 停止后，應根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間 - 對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療 耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停 用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應十分注意！2022-3-766肝移植患者 - 應于肝移植術前1-3個月開始服用拉米夫定，每 日100mg口服，術中無肝期加用HBIG，術后長期 使

38、用拉米夫定和小劑量HBIG(第 1 周每日800IU， 以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑 量和用藥間隔，但理想的療程有待進一步確定 - 對于發(fā)生拉米夫定耐藥者, 可選用其他已批準的 能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物2022-3-767其他特殊情況的處理 - 普通IFN治療無應答患者：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN 治療無應答患者，再次應用普通IFN治療的療效 很低?？稍囉肞egIFN-2a或核苷(酸)類似物治療 - 強化治療：指在治療初始階段每日應用普通IFN 連續(xù)2-3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對 此療法意見不一，因此不予推薦2022-3-768其他特殊情況的處理 -

39、應用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉 米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議 加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類 似物并重疊1-3個月，或根據(jù)HBV DNA檢測陰性后 撤換拉米夫定；也可使用IFN(建議重疊1-3個月) - 停用核苷(酸)類似物后復發(fā)者的治療：如停藥前 無拉米夫定耐藥可再用拉米夫定治療，或其他核 苷(酸)類似物治療。如無禁忌證亦可用IFN治療2022-3-769兒童患者 - 12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN治療的 適應證、療效及安全性與成人相似，劑量為 3-6 MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2 - 在知情同意的基礎上，也可按成人的 劑量和療

40、程用拉米夫定治療 2022-3-770肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進展主要病理學基礎，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化發(fā)展甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是 ALT 水平2022-3-771抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于 ALT 明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用引起不良效應2022-3-772抗乙型肝炎病毒治療是抗纖維化治療的基礎 根據(jù)中醫(yī)學理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎應根據(jù)循證醫(yī)學原理，重視肝組織學檢查，進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效 2022-3-773干擾素類 - 優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高， 療效相對持久，耐藥變異較少；缺點是需要注射 給藥，不良反應較明顯，不適于肝功能失代償者核苷(酸)類似物 - 優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，可用于肝功 能失代償者；缺點是療程相對不固定，HBeAg血清