1、肝內膽汁淤積癥診治專家共識發(fā)布日期：2015-10-31制定者：肝內膽汁淤積癥診治專家委員會出處：中華臨床感染病雜志, 2015,08(05): 402-406.膽汁淤積(Cholestasis)是指膽汁合成、分泌異常，以及肝內外膽管中膽汁流淌的機械性或功能性障礙，繼而使得膽汁成分入血所致的臨床癥候群1。依據發(fā)生的部位可分為肝內膽汁淤積(Intrahepatic cholestasis，IHC)和肝外膽汁淤積，本共識主要針對IHC的診治進行探討。 IHC是指肝內膽汁酸代謝和轉運障礙，早期往往無不適癥狀，僅表現為血清堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)和谷氨酰

2、轉肽酶Gammaglutamyltransferase, GGT)上升，以后可表現為乏力、瘙癢、尿色加深和黃疸等1。IHC常見于膽汁淤積性肝病(Cholestatic liver diseases，CLD)、妊娠相關肝內膽汁淤積、新生兒肝內膽汁淤積以及遺傳代謝相關膽汁淤積等。為進一步規(guī)范我國IHC診斷和治療，肝內膽汁淤積診治專家委員會制訂本共識，旨在幫助臨床醫(yī)師利用最新臨床證據，并依據患者簡略病情，制訂合理的診療方案。 1 流行病學IHC發(fā)病率目前尚無精確的數據，主要是診斷標準尚未統(tǒng)一，以致結果不全都。在一項納入2 520例患者的商量中顯示2，初次診斷的慢性肝病患者中有35%消失IH

3、C，其中原發(fā)性硬化性膽管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)為67%，自身免疫性肝炎為55%，原發(fā)性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)為54%，藥物性肝損害為53%，酒精性肝炎為35%，病毒性肝炎為32%，肝硬化為43%。我國一項關于1 000例慢性病毒性肝炎患者IHC的橫斷面商量顯示3，56%慢性病毒性肝炎患者出院時，IHC的主要指標ALP或GGT仍然高于正常值上限(ULN)，且這些指標異常的患者中肝纖維化和肝硬化的發(fā)生風險和病情嚴峻程度顯著增加。曹旬旬等4以ALP水平>1.5×ULN，且GGT

4、水平>3×ULN為膽汁淤積的診斷標準，對慢性肝病住院患者的膽汁淤積發(fā)生率情況進行商量，結果顯示，膽汁淤積的總發(fā)生率為10.26%。慢性肝病患者膽汁淤積的發(fā)生率隨年齡的增加有上升趨勢。在慢性肝病中，膽汁淤積的發(fā)生率依次為PSC(75.00%)、各種緣由肝硬化(47.76%)、PBC(42.86%)，其他依次為肝腫瘤(35.97%)、自身免疫性肝炎(30.77%)、藥物性肝病(28.31%)、酒精性肝炎(16.46%)和非酒精性脂肪性肝病(2.70%)。這些商量表明，IHC在慢性肝病中普遍存在，在慢性肝病的早期和全程中需要對IHC進行監(jiān)測和隨訪。妊娠期肝內膽汁淤積癥(Intrahe

5、patic cholestasis of pregnancy，ICP)是發(fā)生在妊娠中晚期的常見并發(fā)癥，是導致圍產兒死亡的主要緣由之一。發(fā)病率在種族與地域上差異很大，在南美洲較為常見。中國重慶、上海等地區(qū)該病的發(fā)生率較高，分別為2.3%和3.4%。再次妊娠ICP復發(fā)率為40%70%5。新生兒接受靜脈高營養(yǎng)2周以上，20%35%小兒可發(fā)生膽汁淤積，早產兒可達30%50%，已證實主要與氨基酸有關，停用靜脈營養(yǎng)14個月，肝功能及肝臟病理變化一般均可恢復6。遺傳代謝相關膽汁淤積，如良性復發(fā)性肝內膽汁淤積(Benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC，病因未

6、明，可能為膽酸依靠性及非膽酸依靠性排泄功能有先天性缺陷所致)、進行性家族性肝內膽汁淤積(Progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC，常染色體隱性遺傳性肝細胞性膽汁淤積)、Alagille綜合征（先天性肝內膽管發(fā)育不良癥，一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳性疾?。?、ABCB4缺乏（該基因位于人類第七號常染色體的長臂，在正常膽汁的形成過程中起重要作用）等均可導致膽汁淤積。10%15%的兒童膽汁淤積可由PFIC引起，Alagille綜合征國外報道該病的發(fā)病率約為1/70 0008。 2 分類依據細胞學損害的部位可分為肝細胞型膽汁淤積、膽管細胞

7、型膽汁淤積和混合型膽汁淤積9。(1)肝細胞型膽汁淤積：常見的有酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、病毒性肝炎(VH)、藥物性肝臟損害(DILI)、重癥相關(缺血性) IHC、全胃腸外營養(yǎng)性IHC, BRIC、PFIC、ICP、霍奇金病及轉移性腫瘤、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病、血管性疾病(如布加綜合征和肝竇堵塞綜合征)、各種緣由肝硬化。(2)膽管細胞型膽汁淤積：DILI、PBC、原發(fā)性PSC、繼發(fā)性硬化性膽管炎(SSC)、藥物性膽管病、移植物抗宿主病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和免疫抑制相關的感染性膽管炎等。(3)混合型膽汁淤積：主要疾病和病因有藥物性肝病、重型病毒性肝炎及

8、各種緣由肝硬化等。 3 病因引起IHC的緣由較多，主要有感染(病毒、細菌及寄生蟲等)、藥物損傷、自身免疫性疾病、酒精中毒、腫瘤和遺傳代謝等，任何引起肝細胞和膽管細胞損害的因素均可導致IHC的發(fā)生。3.1 ICP（妊娠期肝內膽汁淤積）ICP是一種表現比較特別的疾病，其精確的發(fā)病緣由尚未明確，目前商量認為，其發(fā)病是環(huán)境、激素及基因等多種因素共同作用的結果10。發(fā)病機制的商量熱點是基因突變，尤其可能與ABCB4基因、ABCB11基因有關11。現在，尚有學者提出ICP可能與抗心磷脂抗體亦有關系，也有商量認為其發(fā)生與血中的硒及胎盤中硒水平降低有關。3.2 兒童膽汁淤積常見的有：巨細胞包涵體病毒

9、(CMV)和弓形蟲感染、新生兒靜脈營養(yǎng)、1AT缺乏、Zellweger綜合征、NICCD、膽汁黏稠綜合征、肝內膽管發(fā)育不良、肝內膽管囊性擴張等。3.3 遺傳性BRIC、進行性家族性肝內膽汁淤積癥3型、Alagille綜合征等是兒童期慢性膽汁淤積性肝病的重要緣由之一。 4 發(fā)病機制肝細胞和膽管細胞具有攝取和分泌膽汁成分的功能，行使功能依靠的是細胞膜上某些蛋白分子，各自通過相應的轉運體，完成膽汁的分泌，形成膽汁流。當肝細胞和膽管細胞對膽汁成分攝取、轉運、分泌和排泄存在障礙時均可影響膽汁分泌的暢通，導致膽汁淤積的發(fā)生。膽汁淤積的發(fā)生氣制特別簡單，有些方面尚未完全了解，各種病因造成膽汁淤積的

10、機制往往不止一種，可能涉及多個機制，一般可分成遺傳性基因缺陷和獲得性疾病12。獲得性IHC機制主要有：(1)肝竇基側膜和毛細膽管膜脂質成分的轉變可影響膜的流淌性，伴隨在膜內鑲嵌的轉運蛋白和酶，如鈉依靠?；悄懰峁厕D運體(NTCP)、多藥耐藥相關蛋白2(MRP2)、有機陰離子轉運多肽(OATP2)和膽鹽輸出泵(BSEP)等活性下降，而MRP1和MRP3活性增加，使膽汁酸和某些陰離子排泄和膽汁流量顯著削減；(2)細胞骨架的轉變包括微管系統(tǒng)和肌動蛋白微絲網絡的損傷，角蛋白中間絲的增加。微管的損傷可導致膽汁分泌障礙，微絲的功能失調影響毛細膽管蛋白收縮和使細胞旁間隙的通透性增加，形成膽汁淤積；(3)膽汁分

11、泌調節(jié)異常，胞內Ca2水平增加，使膽汁排泄障礙，造成膽汁淤積；(4)緊密連接完整性破壞，形成連接漏洞，使細胞旁的通透性增加，導致膽汁反流入血液；(5)肝內膽管的免疫性損傷，可造成肝內膽管堵塞，如PBC、PSC、肝移植排異反應、GVHD和藥物等。 5 病理學膽汁淤積時肝組織學變化常是非特異性轉變，不論病因如何，IHC在數天內即可造成肝細胞超微結構轉變，膽汁在肝小葉第3區(qū)肝細胞、毛細膽管和庫普弗細胞內潴留13。肝細胞內最明顯的特點是褐色素沉著，肝細胞呈羽毛狀變性，伴有泡沫狀細胞形成，可見凋亡和嗜酸性小體形成，毛細膽管和細膽管擴張并有膽栓形成。匯管區(qū)水腫和小膽管周圍炎癥細胞浸潤，小膽管增生

12、和膽管擴張。電鏡可見毛細膽管腔擴張，毛細膽管膜微絨毛水腫、削減、變短和畸形，高爾基體空泡狀。隨著淤膽病程的進展，可見纖維化形成，從小葉第1區(qū)開頭，向四周擴展，以后波及第3區(qū)，形成纖維間隔，最終形成肝硬化。持續(xù)IHC伴炎癥數月或數年后，可導致膽汁性肝硬化、甚至可能誘發(fā)肝癌或肝衰竭。 6 臨床表現和實驗室檢查除引起膽汁淤積原發(fā)疾病相關臨床癥狀外，肝內膽汁淤積本身可引起相關臨床癥狀，以及因膽汁淤積而致的繼發(fā)性轉變?；颊呖捎蟹α?、納差、惡心、上腹不適等非特異癥狀。膽汁淤積相關的臨床表現主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲憊、脂肪瀉、黃色瘤、骨質疏松和糞便顏色變淺等。ALP和GGT上升是膽汁淤積最具有特征

13、性的生化表現，二者上升即表示消失IHC。膽汁淤積時血清ALP常常>1.5×ULN。正常血清ALP的濃度常因種族、年齡、性別、身高、體質量、吸煙及飲酒等因素不同而有肯定的差異。血清GGT上升見于大多數肝膽疾病，但增超群顯主要見于膽管病變、酒精性和肝膽系統(tǒng)腫瘤，GGT的增高比其他肝臟酶消失得更早，持續(xù)時間更長，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻比較低。GGT存在于肝細胞的毛細膽管膜及小膽管細胞的頂端膜上。大多數膽汁淤積患者血清GGT均上升(>3×ULN)，但BRIC或PFIC、膽汁酸合成障礙等GGT可正常。膽汁淤積引起的膽紅素上升以直接膽紅素上升為主，間接膽紅素上升

14、主要是溶血(紅細胞破壞過多)、Gilbert征等，而肝細胞損害引起的黃疸，由于同時有攝取、結合、排泄的障礙，因此直接和間接膽紅素均可上升，但一般直接膽紅素上升比間接膽紅素上升的幅度大。IHC通?？梢苑譃樵缙?、隱性黃疸期、顯性黃疸期、重度黃疸期和恢復期，IHC嚴峻情況下，也會消失膽酶分離的情況9。檢測血清中自身抗體如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)、抗肝細胞胞漿抗原1型抗體(LC1)、抗線粒體抗體(AMA)、抗Sp100抗體、抗可溶性肝抗原抗體(SLA/LP)和IgG4等可幫助進一步明確診斷。 7 影像學和內鏡檢查腹部影像學檢查用于肝內外堵塞性黃

15、疸的診斷。腹部超聲檢查簡便易行，通常是用來鑒別有無肝內、外膽管擴張的首選方法，但在某些疾病如硬化性膽管炎中所觀察到的膽道異常有可能被漏診，而且膽總管下端及胰腺通常顯示不清晰。腹部CT及腹部磁共振對于膽道梗阻性病變有重要診斷價值，特別是磁共振胰膽管成像(MRCP)是顯示膽道系統(tǒng)平安而又精確的檢查。經內鏡逆行性胰膽管造影術(ERCP)診斷率高，在檢測膽道結石及引起肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當，在內鏡中心其可先于MRCP檢查。 8 診斷IHC是一組臨床癥候群，需要依據臨床、生化、病因學、血清學、血清免疫學、影像學(超聲和CT及MRI)和肝組織病理學檢查診斷，必要時也可作ERCP和P

16、TC等再進一步確定病因。IHC尚無明確的診斷標準，通常ALP和GGT水平>1×ULN即可初步推斷存在IHC；但需要結合患者癥狀或者體征推斷是否需要治療。膽汁淤積是包括膽紅素在內的全部膽汁成分淤滯，黃疸是血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現象，有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌正常。膽汁淤積早期，無癥狀的IHC患者可僅表現為AKP和GGT異常，大約1/4的IHC患者無任何癥狀9。IHC尚可伴隨其他多種生化及免疫學指標異常。應用代謝組學方法對診斷也有肯定價值，值得進一步探討14。仔細詢問病史及體格檢查對于診斷很重要，包括職業(yè)史、藥物使用史、飲酒史及家族史等

17、。一些膽汁淤積性疾病僅見于某些特別情況下(如妊娠、兒童、肝移植、人類免疫缺陷病毒感染)。腹部超聲檢查通常是用來排解肝內、外膽管擴張。也可以進行腹部CT和MRI檢查，MRCP是顯示膽道系統(tǒng)的平安方法，MRCP顯示膽道系統(tǒng)梗阻的精確性接近ERCP。當排解肝外梗阻后，IHC需要明確IHC的病因，如：慢性IHC患者，進一步的檢查是檢測血清肝炎病毒標志物，接著檢測AMA。在高滴度AMA(1/40)及膽汁淤積性血清酶譜均很高并在缺乏其他解釋時可診斷為PBC。對于緣由不明的大多數慢性IHC患者來說，如果AMA和PBC時ANA陰性，下一步應該行肝活組織檢查。在進行組織學評估時，應特別注意膽道的情況；在小膽管病

18、變的患者，由于取樣的差異，肝組織樣本應至少包含10個門管區(qū)。 9 治療9.1 治療原則改善肝臟功能，緩解癥狀及延緩疾病進展是膽汁淤積的治療目標15，治療原則是祛除病因和對癥治療，治療原發(fā)病，祛除病因是治療膽汁淤積的關鍵，對藥物和酒精引起的IHC應準時停藥和戒酒，對HBV和HVC引起的肝炎進行抗病毒治療，無癥狀的膽汁淤積患者，可針對ALP和GGT上升進行對癥處理。隨著IHC的進展消失肝細胞損傷，須進行抗炎、保肝等綜合治療。依據病情嚴峻程度選擇治療藥物和療程，在治療過程中需定期監(jiān)測患者的肝臟生化指標、注意患者的情緒管理、飲食調節(jié)、微生態(tài)調節(jié)等等。9.2 藥物治療9.2.1 熊去氧膽酸(U

19、rsodeoxycholic acid，UDCA)UDCA是一種親水、非細胞毒性的膽汁酸，UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如PBC和PSC有療效16,17。UDCA有多種作用機制，主要包括：(1)保護受損膽管細胞免遭膽汁酸的毒性作用；(2)刺激已經減弱的膽汁排泌功能；(3)激活疏水性膽汁酸的解毒作用；(4)抑制肝細胞的凋亡?，F在仍不清晰究竟是哪一種機制在UDCA治療膽汁淤積性肝病中起主要作用。UDCA也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等。UDCA的一般劑量為1015mg·kg1·

20、d1，Byler病和Alagille綜合征時劑量需增至45mg·kg1·d1，囊性纖維化時劑量為2025 mg·kg1·d1。UDCA和糖皮質激素的聯(lián)合治療是PBCAIH重疊綜合征的推舉治療方法。臨床上推舉其應用于膽管細胞性膽汁淤積性肝病。UDCA治療ICP，建議在孕中期后開頭使用。以全身治療為主，協(xié)作局部治療，改善癥狀，重視孕婦和胎兒的宮內監(jiān)護，降低胎兒及新生兒病死率18。產前使用維生素K可削減出血風險19。9.2.2 S腺苷蛋氨酸(SAdenosylLMethionidon，SAMe)SAMe是人體的一種天然成分，能有效阻止微管損傷，保護細胞骨架、有效保護微絲，改善膜流淌性，提高NaKATP酶活性，提高肝組織中法尼脂受體(FXR mRNA)的表達，促進膽汁排泄，從而有效緩解膽汁淤積20,21。此外，很多膽汁淤積癥患者普遍存在焦慮和抑郁情緒，SAMe還具有情緒調節(jié)作用，可以影響多巴胺、去甲腎上腺素及5羥色胺的代謝，增加神經遞質的合成，緩解慢性疾病患者的情感障礙。SAMe可用于各種緣由(包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等)引起的IHC，臨床推舉劑量為0.51.0 g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定及掌握后可以改為片劑進行維持鞏固治療。9.2.3 甘草酸類制劑具有類似糖皮質激素的非特異性抗炎作用而無免疫抑制功能的不