1、中草藥提取物的標準化現狀及發(fā)展趨勢中草藥提取物行業(yè)是近年來隨著國際上天然健康產業(yè)發(fā)展而分化出來的原料產業(yè)領域,提取物具有體積小、重量輕,包裝、貯存、運輸、使用方便等特點,更重要的是通過提取可以富集活性成分,提高草藥療效,改善產品性能,在保證產品的可控性、穩(wěn)定性、特別是均一性等方面具有明顯的優(yōu)勢,已被廣泛應用于藥品、食品、化妝品、飲食補充劑、保健用品等領域,成為世界天然醫(yī)藥保健品市場上的核心產品,2006年全球植物及提取物制品銷量達197億美元。以中藥提取物為主的我國草藥提取物產業(yè),已成為我國目前出口中最具優(yōu)勢的產業(yè)。2006年出口額首次超過中藥材及中藥飲片,占中藥出口總值的44.62%,同比增

2、長45.76%。到2008上半年,提取物出口額達到2.6億美元,同比增長了4.16%,出口比重占中藥出口的41%。雖然提取物出口增長明顯,但可以看到我國提取物在國際市場的占有率仍然很低,僅4%左右,在歐洲更不足1%,說明我國植物提取物產品與國外產品相比缺乏競爭力,亟待提高。目前我國中草藥提取物行業(yè)還處于起步階段,提取物研制、生產、流通的各個環(huán)節(jié)都存在諸多問題,如基礎研究薄弱、生產企業(yè)多而小、產品品種多、規(guī)格雜、質量良莠不齊、經營渠道雜、秩序混亂等,而提取物技術標準的低水平甚至缺失是這一系列問題的根源。本文主要對中藥提取物標準化的現狀、存在的問題及發(fā)展的策略等進行初步的探討。1中草藥提取物國內外

3、標準化現狀及存在問題中草藥化學成分復雜,具有多靶點、多層次作用的特點,不以某單一物質發(fā)揮療效,其活性強度取決于其整體的質量。但植物藥均來自于天然,其質量與生產原料、生產工藝過程密切相關,因此為保證中草藥提取物質量的穩(wěn)定可控,必須對其實行標準化的生產和管理。在國際天然醫(yī)藥保健品市場空前繁榮的今天,各國都加大了對植物提取物的監(jiān)管。1.1國外的植物提取物標準化現狀1.1.1歐洲植物提取物標準化現狀在歐洲使用植物藥有數百年的悠久歷史,其中植物提取物是最重要的應用方式,除英、荷兩國以外,德、法、意等國均將天然植物藥列為處方藥或OTC藥物進行管制,對植物藥產品有著極為嚴格的質量控制標準。如在進行植物藥研究

4、最古老、管理最完善的德國,不僅對植物藥有自己的立法標準,該國衛(wèi)生部還規(guī)定凡在德國上市的植物藥制劑必須符合歐盟藥品委員會制訂的65/65/EEC中有關植物藥的質量標準、安全性和有效性規(guī)定。要求所有的傳統藥、藥草和草藥,都要通過特定的專家委員會E委員會(Comm ission E,簡稱E委員會)的評審,E委員會制定的各植物藥專論(M onograph),實際上構成了德國國家植物藥藥典。這些標準含有名稱、性狀、化學成分、適應證、禁忌、配伍反應、日劑量、用法、注意事項、藥理作用、藥物動力學、毒性以及藥物在妊娠和哺乳期應用時的情況介紹,與其他藥物的反應、服藥過量時情況的介紹等。由于其覆蓋全面,標準質量高

5、,成為歐洲藥典植物藥部分的基礎,也為美國等國家所參照使用。此外德國對進口植物藥,有整套的檢控程序和標準,中藥飲片或中成藥須在指定的藥檢機構作物理性狀和化學成分的檢測,必須符合下述條件方準予進口：符合中華人民共和國藥典(德譯本或英譯本)。重金屬含量不超標,極限量為鉛5.0 ppm,鎘0.2 ppm,汞0.1 ppm。黃曲霉素含量：B1不得超過2 mg/kg,B2、G1、G2,不得超過4 mg/kg。農藥殘留量小于0.l1.0 ppm。微生物檢測：需氧菌107,霉菌104,大腸桿菌102。腸道菌104,并且不含致病菌(如沙門氏菌),其它微生物含量也不超標。隨著歐洲經濟一體化,植物藥的管理部門除各國

6、的藥政管理部門外,為了保證在歐洲生產和銷售的藥品具有同等優(yōu)良的品質,同時促進資源的進一步集中和共享,1964年成立了歐洲藥品質量管理局(European Directo ra te fo rthe Qua lity Contro lofM ed icines,簡稱EDQM)和歐洲藥典委員會,致力于醫(yī)藥品制造方法與控制條件的標準統一化,并負責出版和發(fā)行歐洲藥典。作為歐洲藥品質量檢測的惟一指導文獻的歐洲藥典。所有藥品和藥用底物的生產廠家在歐洲范圍內推銷和使用的過程中,必須遵循歐洲藥典的質量標準,植物藥也不例外。2007年出版的第6版歐洲藥典收載草藥、植物油脂和標準提取物品種共計197個。對于植物提

7、取物歐洲藥典列出了提取物(Ex tracts)通則,并正探討對提取物進一步規(guī)范和分類,按內在質量分為：量化提取物(Quantified Ex tracts),標準提取物(Standard ized Extrac ts)和純化提取物(Pur ified Ex trac ts)。歐洲產生了各種藥用植物的標準化提取物：紫錐菊、纈草、短棕櫚和銀杏葉、番瀉葉、顛茄葉、蘆薈等。其質量標準的內容包括名稱、定義(說明提取物原植物來源、標識成分的含量限度等內容)、制法、性狀、鑒別、檢查(包括干燥失重、灰分、微生物限度等)、含量測定、儲存等項目,根據品種不同而異。為進一步減少有關當局和生產企業(yè)的重復性工作,消除成

8、員國之間的藥品貿易障礙,1995年又成立了專門的藥物評價機構EMEA(The European Agency fo rthe Evalua tion ofM edicina lProd ucts),負責歐盟所有進口藥品的管理和標準法案的制定。1997年初,EMEA、歐洲藥典委員會、歐盟國家藥政單位等專家學者組成了草藥產品委員會(Comm ittee fo rH erba lM edic inal Products,HMPC),專門負責歐盟的草藥審批管理,包括法令條款的修正、草藥制劑產品品質修正、草藥制劑安全性評量等。其制定的專門針對傳統草藥注冊管理的2004/24/EC指令,放寬了部分傳統植物

9、藥注冊的臨床前藥效學、毒理研究試驗和臨床試驗要求,但安全性評價和質量控制要求確必不可少。歐盟草藥藥品研究指南(Specia lGu idance on Herba lM edic ina lProducts)要求極為嚴格,幾乎完全等同于化學藥品。1.1.2美國植物藥標準現狀與歐洲相比美國的草藥管理相對落后,但隨著美國人逐漸對天然保健產品的喜愛,美國已成為全球最大的植物藥原料進口國和植物藥消費市場,2006年市場總值約45.91億美元。FDA正逐漸建立和完善對植物藥的監(jiān)管體系和標準體系。1994年美國的DSHEA(D ie tary Supplem ent Hea lth and Educati

10、on Acto f1994)發(fā)布之后,美國FDA正式接受植物提取物作為一種食品補充劑使用。食品補充劑的質量標準在美國藥典(USP)中以獨立于原料藥和制劑的單獨章節(jié)予以收載,第30版美國藥典收錄植物藥(包括原植物、提取物、植物油、芳香油等)72條,涉及20種藥用植物如紫錐菊、小白菊、大蒜、姜、銀杏葉、西洋參、番瀉葉、貫葉連翹等植物來源藥品,而且基本每種原植物都收載了其提取物標準。2004-06FDA定稿并正式公布了植物藥研制指導原則(Gu idance fo rIndustry：Bo tan ical Drug Products),簡稱指導原則。該指導原則的面世,標志著美國終于承認植物藥是藥品。

11、指導原則根據植物藥的特殊性規(guī)定了其相應的研制技術標準要求,與化學藥品相比在臨床前研究、藥代動力學研究、藥學研究、藥理毒理學研究方面標準略為降低,要求更為靈活。如在質量標準的研究中與標識成分的定性定量測定相比,更注重植物藥質量、純度、效價和批與批之間的一致性,這一原則對我國中草藥技術標準體系的建立具有良好的借鑒意義。如要求對原料藥的質量檢驗,并在生產全過程中各階段都有嚴格的質量控制措施,質量標準建議采用的方法除標識成分的定性定量測定外還有指紋圖譜法以及生物效價測定法。在臨床研究方面,基本原則同化藥,只放寬了初期臨床研究標準,擴大臨床研究要求同化藥。此外,由美國草藥典委員會編撰發(fā)行的一套以北美地區(qū)

12、為主的,包含中國、印度和歐洲等地區(qū)使用的傳統草藥的質量標準-美國草藥典(Am er ican Herba lPharm acopoe ia)是目前收載項目最為全面的國際草藥質量標準之一。該標準截止2007-03已出版21分冊,內容分為質量標準、臨床應用等十大部分三十余項,致力于推進草藥制品的合理、安全應用。1.1.3日本植物藥標準現狀日本是融合了中西方制藥理論并發(fā)揚光大的國家,既有完整的天然藥物制藥系統,也有完整的漢方制藥的管理系統。漢方藥的藥政管理與西藥品的藥政管理原則上是一致的,所有藥品藥政管理,漢方藥亦被要求實施。但由于漢方藥有其自身的特點,針對這些特點制定了一些與之相關的法規(guī)以利于管理

13、。如相繼制定、頒布、實施的關于如何對待醫(yī)療用漢方浸膏制劑的問題醫(yī)療用漢方制劑管理的通知漢方浸膏制劑的生產管理和質量管理的自定標準(草案)等,完成了漢方制劑生產的規(guī)范化、標準化過程,大大提高了日本漢方制劑的質量。在藥品標準方面,日本藥局方(JP)是日本藥事法中規(guī)定的日本藥品的法定標準。目前最新版本為2006年出版的第十五版第二部,收載生藥及其粉末和制劑共計469種,其中新增條目1種。從國外草藥及提取物的質量標準可以看出,歐美各國受其傳統的醫(yī)藥研究模式影響,比較重視提取物的藥效物質基礎研究,并通過一定的臨床研究,再以某一個或某一組明確的可定性定量的成分來說明提取物的質量,并伴隨提取物終端產品的上市

14、而成為標準。隨著對草藥研究和認識的逐漸深入,對提取物進行全面的質量控制成為草藥提取物質量標準的發(fā)展方向。1.2國內中草藥提取物標準化現狀近幾年順應國際市場的需求,國家各職能部門對提取物產業(yè)有了中肯的評價和支持。國家科技部、外經貿部、財政部、稅務總局和海關總署以國科發(fā)計字1999565號文聯合發(fā)布中國高新技術產品出口目錄,將四百多味"藥用植物提取物顆粒"以05116310號列入目錄中,同時把銀杏葉提取物、紫杉醇、鬼臼霉素、三尖杉酯堿、麻黃提取物、香豆素類、高三尖杉酯堿、蘆丁、茶黃色素、紅曲紅色素等提取物類產品列入目錄中,充分體現了中藥提取物的技術含量高和市場影響大等特性。20

15、00年,國家計委實施現代中藥專項,就適合于國際市場的"標準化中藥提取物"予以專項支持。原國家經貿委在產業(yè)布局和中藥材扶持資金上對"提取物"亦給予高度關注?？萍疾客度刖拶Y實施"創(chuàng)新藥物和中藥現代化"專項,其中就有針對中藥提取物的"適合工業(yè)化生產的提取物質量標準研究",其研究成果在中國藥典2005版中有所體現。2007年,"厚樸、黃芩等中藥提取物生產技術研究"課題被國家"十一五"科技支撐計劃立項資助。"出口優(yōu)勢特色中藥材及提取物技術標準研究"被質檢總局列入公益

16、性行業(yè)專項計劃立項資助,擬建立出口中藥材及提取物的國家標準。商務部(原外經貿部)2000年已批準"單味植物提取物進出口質量標準"課題研究,2001年頒布了藥用植物及制劑進出口綠色行業(yè)標準,這對宣傳推廣中藥有著十分積極的意義,并在中國醫(yī)藥保健品進出口商會中成立了提取物分會,為規(guī)范行業(yè)行為和制訂行業(yè)標準起到了積極的作用。國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)在注冊管理辦法修訂過程中也充分關注"提取物"。于2007-10-01正式執(zhí)行的藥品注冊管理辦法將"未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑"列為5類新藥,實際上已把提取

17、物列入了新藥開發(fā)的原料來源。不少致力于把中草藥提取物做大做強的企業(yè)也建立了相關的企業(yè)內控標準,其中湖南九匯現代中藥有限公司提出的"兩個標準三個規(guī)程"具有典型的代表意義。雖然國家對中草藥提取物產業(yè)標準化建設越來越重視,但是我們應該清楚的看到,中草藥提取物產業(yè)目前仍缺乏完整的國家標準和行業(yè)標準,除少數企業(yè)建立了自己的技術標準外,目前絕大多數企業(yè)沒有標準,多以合同中的質量條款作為產品交付的依據,對于國外藥典收載的品種大多參照國外標準,但對于國外沒有收載的品種,目前仍多以提取比率如2+1、5+1、10+1等作為產品劃分標準,產品質量的檢測方法也較為混亂,缺乏共同認可的技術標準和產品

18、質量標準,該問題已成為制約我國中草藥提取物產業(yè)高速持續(xù)健康發(fā)展的根本癥結所在。目前國內可以作為標準進行參考的主要是中國藥典2005年版,部中的植物油脂和提取物部分,以及2005-04-01起商務部實施的6項推薦性外經貿行業(yè)標準。但中國藥典僅收載植物油脂和提取物共31種,外經貿行業(yè)標準僅公布了貫葉連翹提取物當歸提取物枳實提取物紅車軸草提取物纈草提取物5種提取物的質量標準,遠遠不能滿足需要。雖然這些標準的頒布和推行,對指導和引導企業(yè)自主遵照標準提高技術水平和商品附加值,幫助企業(yè)跨越國外技術壁壘起到了極大的推動作用,但是這些標準仍以監(jiān)測指標性成分或少數有效成分為主,與國外標準提取物技術標準相比還有很

19、大差距。其次,由于提取物行業(yè)相對還屬于一個新興行業(yè),由于其應用廣泛,涉及醫(yī)藥、食品、化妝品等多個行業(yè),使其行業(yè)歸口困難,造成想管的部門眾多,確又都名不正言不順的局面?？梢?形成有影響力的中國標準是個涉及面廣泛的系統性工作,還需要各部門大力協調和更多更大的支持。2建立系列化的標準體系是中草藥提取物標準化的發(fā)展趨勢植物藥組份復雜,其藥理作用和臨床功效是多種成分綜合作用的結果而不是某單一或幾個有效物質的簡單作用,植物藥質量的好壞并非某些成分的含量越高越好,而是取決于其整體化學成分的組成及其比例關系。因此應以反映整體的質量標準來控制植物藥已成為中草藥及提取物質量標準的趨勢。就提取物而言,原材料、生產工

20、藝、生產環(huán)境、生產中所用的試劑及輔料、包裝、儲存、使用方法等都可影響到提取物最終的質量和效果。因此必須建立一系列的標準體系才能保證提取物的安全、有效、穩(wěn)定、可控。2.1根據提取物用途分類建立產品質量標準是前提由于植物提取物具有改善產品性能,保證產品的穩(wěn)定性、可控性、均一性等優(yōu)勢,在化妝品、保健品、食品、藥品等眾多行業(yè)中應用廣泛。針對不同的用途和功能,其產品要求、質量標準應有所不同。但現在的提取物行業(yè)卻不分用途、不分功用,籠統使用,造成了提取物產品規(guī)格多而雜亂,給提取物的管理和使用帶來極大不便,也造成了原材料資源的極度浪費。如甘草的各種提取物就在食品、藥品、化妝品、煙草等行業(yè)均有廣泛應用,產品名

21、稱多達十幾種,加上不同規(guī)格,產品數可達幾十種,在不同行業(yè)中"同物異名"和"同名異物"的現象嚴重。在食品行業(yè)中常用的提取物產品有甘草、甘草酸銨、甘草酸一鉀及三鉀、甘草抗氧物(實質為甘草總黃酮)；化妝品行業(yè)中常用的提取物產品有甘草次酸、甘草酸二鉀、甘草精華素(實為甘草酸銨)、甘草黃酮、甘草定液等；藥品、保健品行業(yè)常用的提取物產品有甘草流浸膏、甘草浸膏、甘草提取物等。其混亂程度可見一斑,給中草藥提取物的規(guī)范化和標準化帶來極大困難。所以首先應按行業(yè)和用途給中草藥提取物分類,在分類的基礎上制定符合行業(yè)用途和特色的產品質量控制標準,既利于中草藥提取物的管理又利于規(guī)范

22、化,是中草藥提取物標準化的前提。2.2制定能客觀反映提取物安全、有效、穩(wěn)定、均一性的產品標準是核心所謂標準化,是為了在一定范圍內獲得最佳秩序,對現實問題或潛在問題制定共同使用和重復使用的條款的活動,其最終的目的是為了獲得最佳的秩序。所以中藥提取物標準化的最終目的應是保證提取物產品在一定范圍內具有最高的療效、最低的毒副作用、最好的穩(wěn)定性和均一性。所以在中藥標準化的一系列標準中,制定能客觀反映提取物安全、有效、穩(wěn)定、均一性的產品標準是核心。由于目前的植物提取物標準無論是國際還是國內均以標識性成分或幾個主要有限成分的定性定量檢測為主,要建立真正與功效、安全性相關的質量標準還需要大量的基礎研究,特別是

23、對于國際和國內標準均缺失的大多數中藥提取物產品,我們和植物藥發(fā)達國家處于同一起跑線上,誰優(yōu)先建立了標準誰就擁有了話語權。但由于現有的國內中藥產品的相關標準難以對我國的提取物標準建設提供有力的支撐,決定了中藥提取物質量研究和技術標準的建立是一個漸進和逐漸完善的過程,不可能一蹴而就,只能采取分步走的方式：第一步,對于國外已有的提取物產品標準我們可以借鑒和參照。第二步,對于國外和國內均沒有標準的提取物產品,我們可以根據現有的原料標準和研究基礎,選擇幾個標識成分或有效成分為指標初步建立質量控制標準和標準檢驗規(guī)程,我們可稱之為初級標準。第三步,在建立提取物初級標準的同時,開展一系列涉及提取物共性科學問題

24、的研究。主要包括：中草藥化學成分(群)的藥理作用、功效與疾病病理環(huán)節(jié)的關系,中草藥化學成分(群)間比例關系與功效的關系,中草藥提取物的藥理作用和安全性的系統評價,在此基礎上逐步建立真正符合中草藥特色、與療效具有相關性的中草藥提取物產品標準和標準檢驗規(guī)程,我們暫且稱之為高級標準。2.3圍繞產品標準建立相關的提取物制備原料標準中草藥提取物的原料來源于自然界生長的天然產品,原料的化學成分組成及含量受品種、產地、采收加工方法等多種因素的影響,與提取物產品最終質量密切相關。因此應根據不同提取物產品質量標準控制的關鍵點(成分群含量及比例關系)建立相應的提取物原料標準,即就算來源于同種原料的不同規(guī)格提取物也

25、應建立不同的原料標準。如對于單體成分類提取物,則不必規(guī)定原料的品種、產地等,只需要相關目標成分的含量符合要求即可,但為提高資源的利用率,應對原料的采收加工等進行研究,確定最佳采收期。但對于多組分提取物和粗提物,由于其藥效物質基礎沒有完全闡明,這時采用相對穩(wěn)定的原料生產尤為重要,有實力的企業(yè)對市場需求大的長線產品的原藥材,還應建立自己的GAP規(guī)范種植基地。對于某些方面不合格的原料還可以采取拼配投料的方式,只要其最終調配的原料符合標準即可,以避免資源的浪費。2.4將提取物生產工藝研究與提取物高級質量標準研究相結合,建立與之相關的生產工藝技術規(guī)范相同的原料,經過不同的生產工藝可能得到完全不同的產品,因此生產工藝與提取物產品最終的功效和用途息息相關。我國提取物產業(yè)起步即瞄準國際市場,相對起點較高,所以在生產工藝的設備及操作技術方面與國際相比并不落后。在質量保障體系方面,企業(yè)自身也非常注重,不少企業(yè)通過了ISO國際質量管理體系認證、國家GMP認證及其它一些認證。最主要的問題在于以往的工藝研究通常以一個或幾個標識性成分的含量作為篩選指標,這樣的研究思路與目前提取物質量控制唯成分論的模式相符。然而