1、作為NEJM的姊妹，NEJM醫(yī)學(xué)前沿由嘉會(huì)醫(yī)學(xué)研究和教育與NEJM聯(lián)手打造，致力于為中國(guó)臨床研究者構(gòu)建與國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)界的機(jī)制，促進(jìn)中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)研究。嘉會(huì)醫(yī)學(xué)研究和教育著眼我國(guó)臨床醫(yī)學(xué)教育和科研，與NEJM、麻省總醫(yī)院、加州大學(xué)、費(fèi)城兒童醫(yī)院等世界頂級(jí)醫(yī)院和醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)探討戰(zhàn)略合作，引入高品質(zhì)臨床實(shí)踐和臨床研究教學(xué)內(nèi)容，助力我國(guó)醫(yī)學(xué)教學(xué)和研究的全面提升。目錄細(xì)胞淋巴瘤axicabtagene ciloleucel CAR T 細(xì)胞療療難治性1Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma

2、CD19 CAR17巴Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic LeukemialarotrectinibTRK29成人及合利單抗合單抗與尼尼療細(xì)的比39Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma單抗用于性非狀 NSCLC療54Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC66Cabozantinib in Pat

3、ients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文字和圖像。axicabtagene ciloleucel CAR TAxicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell LymphomaSattva S. Neelapu, M.D., Frederick L. Locke, M.D., Nancy L. Bartlett, M.D., Laza

4、ros J. Lekakis, M.D., DavidB. Miklos, M.D., Ph.D., Caron A. Jacobson, M.D., M.M.Sc., Ira Braunschweig, M.D., Olalekan O. Oluwole, M.B., B.S., M.P.H., Tanya Siddiqi, M.D., Yi Lin, M.D., Ph.D., John M. Timmerman, M.D., Patrick J. Stiff, M.D., Jonathan W. Friedberg, M.D., M.M.Sc., Ian W. Flinn, M.D., P

5、h.D., Andre Goy, M.D., Brian T. Hill, M.D., Ph.D., Mitchell R. Smith, M.D., Ph.D., Abhinav Deol, M.D., Umar Farooq, M.D., Peter McSweeney, M.D., Javier Munoz, M.D., Irit Avivi, M.D., Januario E. Castro, M.D., Jason R. Westin, M.D., Julio C. Chavez, M.D., Armin Ghobadi, M.D., Krishna V. Komanduri, M.

6、D., Ronald Levy, M.D., Eric D. Jacobsen, M.D., Thomas E. Witzig, M.D., Patrick Reagan, M.D., Adrian Bot, M.D., Ph.D., John Rossi, M.S., Lynn Navale, M.S., Yizhou Jiang, Ph.D., Jeff Aycock, B.A., Meg Elias, R.N., B.S.N., David Chang, M.D., Ph.D., Jeff Wiezorek, M.D., and William Y. Go, M.D., Ph.D.201

7、 年 12 月 28 日N Engl J Med 2017; 377:2531-2544表結(jié)在這項(xiàng)多中心研究中，難治性細(xì)胞淋巴在一項(xiàng) 1 期臨床試驗(yàn)中，一種自體抗 CD19 嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞療法 axicabtagene ciloleucel（axi-cel）對(duì)常規(guī)治療失敗后的難治性細(xì)胞淋巴瘤患者表現(xiàn)出療效。瘤患者使用 axi-cel 進(jìn)行 CAR T 細(xì)胞治療，持續(xù)緩解率較高，其安全性涉及骨髓抑制、細(xì)胞因子綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)（由 Kite Pharma 及白血病和淋巴瘤學(xué)會(huì)治療項(xiàng)目 Leukemia and Lymphoma Society Therapy Acceleratio

8、n Program資 助；ZUMA-1 在 ClinicalTNCT02348216）。方號(hào)為 此項(xiàng)多中心、2 期臨床試驗(yàn)納入了 111 例細(xì)胞淋巴瘤、性縱隔 B難治性彌漫性細(xì)胞淋巴瘤或轉(zhuǎn)化型濾泡淋巴瘤（transformed follicular lymphoma）患者，他們既往接受過(guò)推薦療法。在接受小劑量環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱進(jìn)行預(yù)處理后，患者接受了每千克體重 2×106 抗 CD19 CAR T 細(xì)胞的目標(biāo)劑量。主要終點(diǎn)是客觀緩解率（以完全緩解加部分緩解計(jì)算）。次要終點(diǎn)包括總生存率、安全性和生物標(biāo)志物評(píng)估。細(xì)胞淋巴瘤，包括彌漫性細(xì)胞淋巴瘤、性縱隔 B 細(xì)胞淋巴瘤和

9、轉(zhuǎn)化型濾泡淋巴瘤，診斷后會(huì)應(yīng)用化學(xué)免疫治療 1-3。對(duì)化療敏感的患者復(fù)發(fā)后，可采用大劑量化療，然后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植 1-3。但是，對(duì)初始或挽救性化學(xué)免疫治療耐藥的患者或移植后復(fù)發(fā)的患者預(yù)后極差 4-13。最近，一項(xiàng)納入非霍奇金淋巴瘤患者的大型國(guó)際回顧性研究（SCHOLAR-1）發(fā)現(xiàn)，利用已有的治療方法，對(duì)化療耐藥的侵襲性 B 細(xì)結(jié)在納入的 111 例患者中，110 例（99%）患胞淋巴瘤患者或自體干細(xì)胞移植后 12內(nèi)復(fù)者的 axi-cel，其中 101 例患者（91%）發(fā)的患者，客觀緩解率為26%，完全緩解率為7%，接受輸注。客觀緩解率為 82%，完全緩解率為中位總生存期為 6.314。54

10、%。中位隨訪時(shí)間 15.4時(shí)，42% 的患者持?jǐn)?shù)項(xiàng)單機(jī)構(gòu)研究顯示，難治性 B 細(xì)胞淋巴瘤在常規(guī)治療失敗后，抗 CD19 嵌合抗原受體 T細(xì)胞治療的緩解率高 15-19。美國(guó)國(guó)立續(xù)緩解，40% 的患者持續(xù)完全緩解。18時(shí)，總生存率為 52%。治療過(guò)程中最常見(jiàn)的 3 級(jí)或更高級(jí)別不良是中性粒細(xì)胞減少（78%）、貧血（43%） 和血小板減少（38%）。3 級(jí)或更高（National Cancer Institute）的研究發(fā)現(xiàn)，許多患者的緩解可持續(xù) 4 年以上，這示這種治療方法可能具有潛在的治愈作用 15-17。axicabtagene ciloleucel（axi-cel，Kite Pharma）

11、是一種自體抗CD19 CAR T 細(xì)胞療法，該療法使用美國(guó)國(guó)立癌級(jí)別的細(xì)胞因子綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生。率分別為 13% 和 28%。3 例患者在治療期間血液中較高的CAR T 細(xì)胞水平與腫瘤緩解相關(guān)。開(kāi)發(fā)的相同的 CAR 構(gòu)建物 15-17,20。它是癥1中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文字和圖像。由單鏈可變片段胞外結(jié)構(gòu)域（靶向 CD19 蛋白） 與 CD3（也稱(chēng) CD247）和 CD28 細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可表明 T 細(xì)胞的激活 20。這種治療需要從患者身上取 T 細(xì)胞，經(jīng)過(guò)工程改造以表達(dá)抗 CD19 CAR，然后回注至

12、患者體內(nèi)。一項(xiàng)納入 7 例難治性細(xì)胞淋巴瘤患者的1 期多中心研究（ZUMA-1） 顯示，axi-cel 可集中并安全應(yīng)用 21。據(jù)該，共有 5 例患者使用axi-cel 后達(dá)到緩解，4 例患者完全緩解；1.和2中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文字和圖像。Patients withPatients withVariableDLBCLPMBCL or TFLAll PatientsTreatment dispositionNo. of patients enrolled8130111Treatment with axi-cel no.

13、(%)Yes77 (95)24 (80)101 (91)No4 (5)6 (20)10 (9)Death before treatment1 (1)2 (7)3 (3)Adverse event3 (4)2 (7)5 (5)Other§02 (7)2 (2)Characteristics at baselineNo. of patients7724101Disease type no. (%)DLBCL77 (100)077 (76)PMBCL08 (33)8 (8)TFL016 (67)16 (16)AgeMedian (range) yr58 (2576)57 (2376)58

14、(2376)65 yr no. (%)17 (22)7 (29)24 (24)Male sex no. (%)50 (65)18 (75)68 (67)ECOG performance-status score of 149 (64)10 (42)59 (58) no. (%)Disease stage no. (%)I or II10 (13)5 (21)15 (15)III or IV67 (87)19 (79)86 (85)International Prognostic Index score no. (%)¶0240 (52)13 (54)53 (52)3 or 437 (

15、48)11 (46)48 (48)CD-19 status no./total no. (%)Negative7/63 (11)1/19 (5)8/82 (10)Positive56/63 (89)18/19 (95)74/82 (90)Prior therapies no. (%)Three prior lines of therapy49 (64)21 (88)70 (69)History of primary refractory disease*23 (30)3 (12)26 (26)History ofto two consecu-39 (51)15 (62)54 (53) tive

16、 lines1*縮寫(xiě) axi-cel 表示 axicabtagene ciloleucel，DLBCL 表示彌漫性細(xì)胞淋巴瘤，ECOG 表示美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperative Oncology Group）；PMBCL 表示性縱隔細(xì)胞淋巴瘤；TFL 表示轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤。2 例患者死于疾病進(jìn)展（其中 1 例死于 CAR T 細(xì)胞產(chǎn)物失敗后），1 例死于腫瘤溶解綜合征。4 例接受白細(xì)胞分離但未接受預(yù)處理或 axi-cel 治療的患者發(fā)生的不良為小腸梗阻、低氧和胸腔積液、椎管狹窄以及深靜脈血栓形成；另外 1 例患者接受了預(yù)處理，但在 axi-cel 治療之前，皮膚和傷口該類(lèi)

17、別的 2 例患者在白細(xì)胞分離術(shù)后疾病狀況無(wú)法測(cè)定。導(dǎo)致了臁瘡和膿毒癥。§¶*國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分包括低危（0 或 1 分）、中低危（2 分）、中高危（3 分）和高危（4 或 5 分）。對(duì)供標(biāo)本的 82 例患者進(jìn)行 CD19 組織學(xué)評(píng)分評(píng)估。性難治性疾病，患者可能已使用過(guò)其他治療方法。1 年時(shí)，3 例患者持續(xù)完全緩解 21。ZUMA-1 是一項(xiàng) 1 2 期研究 本文將報(bào)告 2 期階段主要分析的結(jié)果，并采用 1 年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行更新分析。或自體干細(xì)胞移植后12內(nèi)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。試驗(yàn)入組資格標(biāo)準(zhǔn)和治療與 1 期研究類(lèi)似（見(jiàn)補(bǔ)充附錄方法部分）21?；颊呓邮苓^(guò)白細(xì)胞分離術(shù)進(jìn)行axi-cel

18、后，在靜脈單次輸注 axi-cel（目標(biāo)劑量為每千克體重2×106 個(gè)CAR T 細(xì)胞，第0 日）之前的第 5、第 4和第 3 日 患者接受了由氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺（劑方該研究在各研究中心獲得了機(jī)構(gòu)委員會(huì)量分別為30 mg/m2 和500 mg/m2）組成批準(zhǔn)，并根據(jù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范進(jìn)行。所有患者都供了知情同意的固定小劑量預(yù)處理化療方案。白細(xì)胞分離術(shù)后書(shū)。該研究由 Kite Pharma 公司的員工設(shè)計(jì)，該公司也為醫(yī)學(xué)寫(xiě)作供資金支持。所有作者對(duì)研和 axi cell 應(yīng)用前，不進(jìn)行全身性橋接化療（bridging chemotherapy）。在第一次給予axi-cel

19、后患者初始有緩解，但至少 3的情況下，可以再次治療。究結(jié)果都進(jìn)行了討論、解讀，數(shù)據(jù)和分析后有疾病進(jìn)展的完整、準(zhǔn)確，保證研究符合既定方案（研究方案以及本文全文均可在 NEJM.org獲?。Ｋ凶髡叨紝?duì)研究實(shí)施、數(shù)據(jù)分析和文稿撰寫(xiě)做出了貢獻(xiàn)。2015 年 11 月至 2016 年 9 月，該研究的 2 期階段在 22 個(gè)研究中心（美國(guó) 21 個(gè)，以色列 1 個(gè)） 開(kāi)展（補(bǔ)充附錄供了完整的研究中心列表，可點(diǎn)主要終點(diǎn)是由研究者根據(jù)國(guó)際工作組惡性淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)（International Working Group Response Criteria for Malignant Lymphoma）評(píng)估

20、的客觀緩解率（以完全緩解和部分緩解的總和計(jì)算）23。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期、不良 發(fā)生率以及 CAR T 細(xì)胞和血清細(xì)胞因子的血液水平。細(xì)胞因子綜合征根據(jù) Lee 等出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí) 24。我們?cè)?NEJM.org獲?。?duì)緩解持續(xù)時(shí)間、生存期和遲發(fā)性不良的隨訪評(píng)估正在進(jìn)行。根據(jù) 2008 年世界衛(wèi)生組織（WHO）指南，納入的所有患者均經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為細(xì)胞淋巴瘤，包括彌漫性 細(xì)胞淋巴瘤（隊(duì)列 1）和原發(fā)性縱隔 B 細(xì)胞淋巴瘤或轉(zhuǎn)化型濾泡淋巴瘤（隊(duì)列 2）22。對(duì)診斷的集中確認(rèn)是以回顧性的方式進(jìn)行。患者有難治性疾病，定義為最近期的化療方案治療后，最佳應(yīng)答為疾病進(jìn)展或疾病穩(wěn)

21、定，使用美國(guó)國(guó)立不良常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn) （Common Terminology Criteria for AdverseEvents ）4 03 版對(duì)細(xì)胞因子綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀以及其他不良進(jìn)行分級(jí)。CAR T 細(xì)胞擴(kuò)增和血清細(xì)胞因子，以及兩者與臨3中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文字和圖像。Patients withPatients withVariableDLBCLPMBCL or TFLAll PatientsRefractory subgroup at study entry no. (%)Primary refractory2

22、 (3)02 (2)Refractory to second-line or subsequent59 (77)19 (79)78 (77) therapyRelapse after autologous stem-cell trans-16 (21)5 (21)21 (21) plantation1.4中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文字和圖像。Best Response (%)A Objective Response Rate100Complete response9083Partial response828280Stable

23、 disease70Disease progression604954Could not be evaluated50(38)71(55)40(17)302032128281110(25)(9)5112(2)44(28)(11)52(4)(1)(3)(1)(1)(5)(2)0ORRSDPDNEORRSDPDNEORRSDPDNEDLBCL (N=77)PMBCL or TFL (N=24)All Patients (N=101)B Subgroup AnalysisNo. of PatientsWho CouldNo. of PatientsSubgroupBe Evaluatedwith E

24、ventObjective Response Rate (95% CI)Overall101830.82 (0.730.89)Refractory subgroupRelapse after ASCT21160.76 (0.530.92)<65 yr77610.79 (0.680.88)Disease stageIII or IV86700.81 (0.720.89)0253460.87 (0.750.95)Extranodal diseaseNo31270.87 (0.700.96)Yes120.71 (0.440.90)Treatment historyRefractory to t

25、wo consecutive lines420.78 (0.640.88)Positive630.85 (0.750.92)CD19 histologic score>15056470.84 (0.720.92)Germinal center B-celllike subtype49430.88 (0.750.95) CD4:CD8 ratio152400.77 (0.630.87)Yes43360.84 (0.690.93)Glucocorticoid useNo74620.84 (0.730.91)0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

26、Objective Response RateYes27210.78 (0.580.91)No58470.81 (0.690.90)Tocilizumab use>147410.87 (0.740.95)Activated B-celllike subtype17130.76 (0.500.83)Cell of origin15026220.85 (0.650.96)Negative60.75 (0.350.97)CD19 statusPrimary refractory disease230.88 (0.700.98)No710.85 (0.750.91)Bulky disease (

27、10 cm)Yes70560.80 (0.690.89)3 or 448370.77 (0.630.88)IPI risk scoreI or II15130.87 (0.600.98)65 yr24220.92 (0.730.99)AgeRefractory to second-line therapy78650.83 (0.730.91)性縱隔 B 細(xì)胞淋巴瘤或轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤24 例（表 1 和補(bǔ)充附錄圖 S1）。主要分析的數(shù)據(jù)截止于 2017 年 1 月 27 日；中位隨訪時(shí)間為 8.7。更新分析截止于 2017 年 8 月 11 日，中位1()圖 A 顯示了接受 axicabtag

28、ene ciloleucel（axi-cel）（一種抗 CD19 嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法）患者的客觀緩解率（ORR ，以完全緩解 CR 加部分緩解 PR 計(jì)算），也顯示了疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）以及無(wú)法評(píng)估（NE） 患者的應(yīng)答情況。根據(jù)兩個(gè)主要疾病隊(duì)列評(píng)估改良意向性治療人群中的患者：彌漫性細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）隨訪時(shí)間則為 15.4。從白細(xì)胞分離到axi-cel 送至治療機(jī)構(gòu)的中位時(shí)間為 17 日。未接受 axi-cel 的 10 例患者中，和性縱隔細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）或轉(zhuǎn)化型濾泡淋巴瘤（TLF）。括號(hào)中的數(shù)字表示產(chǎn)生相應(yīng)應(yīng)答的患者1 例的 CAR T 細(xì)胞制品失敗，4 例

29、發(fā)生不良數(shù)量。集中審核的結(jié)果顯示，客觀緩解率為 71%，其中完全緩解率為 51%，部分緩解率為 20%。圖 B 顯示了根據(jù)主要的基線和臨床協(xié)變量對(duì)客觀緩解率進(jìn)行的亞組分析。國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分包括低危（0 或 1 分）、中低危（2 分）、中高危（3 分）和高危（4 或 5 分）。使用 Clopper-Pearson 方法計(jì)算 95% 置信區(qū)間（CI ）。ASCT 表示自體干細(xì)胞移植。，1 例死于疾病進(jìn)展，2 例在預(yù)處理化療前無(wú)法測(cè)量疾病；在預(yù)處理化療結(jié)束后，但在進(jìn)行axi-cel 輸注之前，1 例患者發(fā)生膿毒癥，1 例死于多種因素（該患者檢查的結(jié)果異常，示有腫瘤溶解綜合征、胃腸道和穿孔以

30、及疾病進(jìn)展）。床結(jié)局的相關(guān)性根據(jù)之前的說(shuō)明進(jìn)行分析 21,25。源細(xì)胞亞型通過(guò) NanoString 淋巴瘤亞型檢測(cè)法（NanoString Lymphoma Subtyping Test）進(jìn)行集應(yīng)用axi-cel 治療的患者，中位為58 歲（范圍，23 76 歲）。大部分患者（85%）疾病為或期；77% 的患者對(duì)二線及更后線治療有耐藥性，21% 有移植后復(fù)發(fā)，69% 曾接受過(guò)至少 3中評(píng)估 26。緩解標(biāo)準(zhǔn)、細(xì)胞因子綜合征的分級(jí)和 CD19 組織學(xué)評(píng)分的計(jì)算在補(bǔ)充附錄方法部分中詳細(xì)說(shuō)明。種治療，26% 有性難治性疾病病史（表 1）。主要分析在 axi-cel 輸注后 6的可評(píng)價(jià)患分研究方案設(shè)定

31、的 92 例患者在至少 6 個(gè)月的隨訪 中，客觀緩解率為 82%（95% CI， 72 89；與歷史對(duì)照中 20% 的緩解率比較， P 0.001）；在這些患者中，完全緩解率為 52%（補(bǔ)充附錄表 S1）。當(dāng)?shù)?92 例患者接受 axi-cel 輸注時(shí)，又有 9 例患者被納入研究等待治療。在接受 axi-cel 治療的所有 101 例患者中，客觀緩解率為 82%（95% CI，73 89）， 完全緩解率為54%（圖 1A，補(bǔ)充附錄圖 S2）。者達(dá)到 92 例時(shí)進(jìn)行。了接受 axi-cel 治療的所有患者中，改良意向性治療人群的療效和安全性分析。我們還對(duì)在 ZUMA-1 的 1 期階段 21和

32、2 期階段接受治療的所有患者進(jìn)行了一項(xiàng)更新分析。為了分析緩解率，我們采用單組設(shè)計(jì)，比較了患者的緩解情況與 20% 的預(yù)設(shè)緩解率，后者根據(jù)的是難治性彌漫性細(xì)胞淋巴瘤的歷史數(shù)據(jù) 4-12。使用單側(cè) 水平 0.025，療效檢驗(yàn)?zāi)軌蛞灾辽?90% 的功效區(qū)分真實(shí)緩解率 40% 的有效治療和緩解率 20% 的治療。主要終點(diǎn)使用精確二項(xiàng)檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。我們使用 Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估 CAR T 細(xì)胞和細(xì)胞因子的水平與患者結(jié)局之間的相關(guān)性，使用 Holm 法校正 P 值，使用Clopper-Pearson 方法計(jì)算置信區(qū)間。中位至緩解時(shí)間較快（1.0；范圍，0.8 6.0）。中位緩解持續(xù)時(shí)間為 8

33、.1（95% CI，3.3 至無(wú)法估計(jì)）。在不同的主要協(xié)變量之間，緩解率是一致的，這些協(xié)變量包括年齡、疾病分期、入組時(shí)的國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分、是否存在巨型腫瘤、來(lái)源細(xì)胞亞型以及托珠單抗或糖皮質(zhì)激素的使用情況。在 26 例有性難治性疾病病史的患者（緩解率，88%）和 21 例有自體干細(xì)胞移植史的患者（緩解率，76%）中，緩解也是一致的。緩解率似乎不受生物學(xué)協(xié)變量的影響，如 CD19 表達(dá)的發(fā)生率和強(qiáng)度；也不受制品特征的影響，如 CD4 細(xì)胞與 CD8 細(xì)胞的比例和T 細(xì)胞表型（圖 1B，補(bǔ)充附錄表 S2 表 S4）。該研究共納入 111 例患者，并為其中 110 例（99%）了 axi-cel，最終

34、 101 例（91%）接受了 axi-cel。這 101 例患者被納入改良意向性治療分析，共包括彌漫性細(xì)胞淋巴瘤 77 例、5中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文字和圖像。A Duration of Response1009080706050403020100Complete responseObjective responseMedian (95% CI)moComplete Response NR (NENE)Objective Response 11.1 (3.9NE)Partial Response 1.9 (1.42.1)

35、Partial response0123456789101112 13Months181920212223 24 25 26 27No. at RiskObjective response 898267565349484747423831123333310B Progression-free Survival1009080706050403020100Median (95% CI)mo5.8 (3.3NE)0123456789101112 13Months212223 24 25 26 27No. at Risk108 101907161585250494947473421333310C Ov

36、erall Survival1009080706050403020100Median (95% CI)moNR (12.0NE)01234567891011121314212223 24 25 26 27Months63 51 40No. at Risk108 105 102 10198918482787472663332102.p時(shí)6中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文字和圖像。Overall Survival (%)Progression-free Survival (%)Response (%)Partial response2

37、6 2193322221113333310Complete response 63 61 58 53 50 47 46 45 45 41 37 3012（95% CI，49 68），18時(shí)為 52%（95%2p n Mei rCI，41 62）。數(shù)據(jù)截止時(shí)共有 56% 的患者仍存活。2 例達(dá)到緩解的患者進(jìn)行了同種異體干細(xì)胞移植。圖 A 顯示經(jīng)研究者評(píng)估后，89 例有客觀緩解（包括完全緩解和部分緩解）患者的緩解持續(xù)時(shí)間。完全緩解者比客觀或部分緩解者的緩解時(shí)間更持久。根據(jù)集中審核，中位緩解持續(xù)時(shí)間為 8.1（范圍，3.5 至無(wú)法估全計(jì) NE）。圖 B 顯示了無(wú)進(jìn)展生存率。圖 C 顯示了在本研究 1

38、 期和 2 期階段接受治療的 108 例患者的總生存率。短豎線標(biāo)記表示最后一次隨訪時(shí)數(shù)據(jù)截尾時(shí)間。NR 表示未達(dá)到。治療過(guò)程中，接受axi-cel 的所有 101 例患者均出現(xiàn)不良，其中 95% 為 3 級(jí)或更高級(jí)別（表 2）。最常見(jiàn)的任何級(jí)別不良為發(fā)熱（見(jiàn)在進(jìn)行主要分析時(shí)，52 例患者已出現(xiàn)疾病進(jìn)于 85% 的患者）、中性粒細(xì)胞減少（84%）和貧血（66%）。最常見(jiàn)的 3 級(jí)或更高級(jí)別不良為中性粒細(xì)胞減少（78%）、貧血（43%）和血展，3 例在治療過(guò)程中死于不良，1 例在疾病進(jìn)展之前開(kāi)始替代治療，44 例維持緩解（其中39 例完全緩解），1 例疾病穩(wěn)定。在初始緩解后疾病有新進(jìn)展的患者中，9

39、 例患者根據(jù)方案使用axi-cel 進(jìn)行再次治療。其中 5 例緩解（2 例完全緩解，3 例部分緩解），5 例中的 2 例持續(xù)緩解。小板減少（38%）。細(xì)胞因子綜合征見(jiàn)于 94例患者（93%），其中大多數(shù)級(jí)別較低（1 級(jí)占37%，2 級(jí)占 44%），3 級(jí)或更高級(jí)別占 13%（3級(jí)占 9%，4 級(jí)占 3%，5 級(jí)占 1%）。3 級(jí)或更高級(jí)別的細(xì)胞因子綜合征中，最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)熱（見(jiàn)于 11% 的患者）、缺氧（9%）和低血壓（9%）。17% 的患者使用了升壓藥。為評(píng)估患者接受 axi-cel 后疾病緩解的持久性，在 ZUMA-1 研究 1 期和 2 期階段的 108 例患者隨訪至少 1 年時(shí)，我們

40、進(jìn)行了一項(xiàng)更新分析?？陀^緩解率為 82%，其中完全緩解率為 58%。在axi-cel 輸注后至細(xì)胞因子綜合征發(fā)生的中位時(shí)間為 2 日（范圍，1 12 日），至緩解的中位時(shí)間為 8 日。細(xì)胞因子綜合征的所有相關(guān)事第一次腫瘤評(píng)估時(shí)（輸注 axi-cel 后 1）沒(méi)有件最終都緩解，1 起 5 級(jí)噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞完全緩解的患者中，23 例（達(dá)到部分緩解的 35例患者中的 11 例，以及達(dá)到疾病穩(wěn)定的 25 例患增多癥除外。另有 1 起 5 級(jí)心臟驟停見(jiàn)于 1 例發(fā)生細(xì)胞因子綜合征的患者。者中的 12 例）在治療后 15內(nèi)，在沒(méi)有進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)見(jiàn)于 65 例患者（64%）， 其其他治療的情況下達(dá)到完全

41、緩解。數(shù)據(jù)截止時(shí)，42% 仍保持緩解，其中 40% 完全緩解。1 期研究中 28% 為 3 級(jí)或更高級(jí)別。最常見(jiàn)的 3 級(jí)或更高級(jí)別神經(jīng)系統(tǒng)為腦?。ㄒ?jiàn)于 21% 的患者）、的 7 例患者中，3 例在 24時(shí)持續(xù)完全緩解。意識(shí)錯(cuò)亂狀態(tài)（9%）、失語(yǔ)（7%）和嗜睡（7%）?；€和疾病進(jìn)展時(shí) CD19 表達(dá)情況的初步分析正在進(jìn)行。對(duì)于納入分析的11 例疾病進(jìn)展患者，基線時(shí)呈 CD19 陽(yáng)性者中有 3 例（27%）在疾病早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括喚詞（言語(yǔ)）、注意力或計(jì)算缺陷（以 7 為間隔倒數(shù)數(shù)字）以及難以執(zhí)行復(fù)雜命令（書(shū)寫(xiě)）27。axi-cel 輸注至神進(jìn)展時(shí)呈 CD19。經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的中位時(shí)間為 5 日

42、（范圍，1 17持續(xù)緩解率在不同的主要協(xié)變量之間是一致的，協(xié)變量包括托珠單抗或糖皮質(zhì)激素的使用情況（補(bǔ)充附錄圖 S3）。中位緩解持續(xù)時(shí)間為 11.1（95% CI，3.9 至無(wú)法估計(jì)）（圖 2A）。中日），輸注至緩解的中位時(shí)間為 17 日。1 例患者發(fā)生持續(xù)性 1 級(jí)記憶據(jù)截止后緩解。除 4 例進(jìn)展，2 例死于與神經(jīng)系統(tǒng)，在主要分析的數(shù)病例（2 例死于疾病不相關(guān)的不良事位無(wú)進(jìn)展生存期為 5.8法估計(jì)）（圖 2B），649%（95% CI，39 58），12（95% CI，3.3 至無(wú)時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率為時(shí)為 44%（95%件）之外，所有其他神經(jīng)系統(tǒng)均緩解。細(xì)胞的發(fā)生率在研究因子綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)程

43、中不斷下降（補(bǔ)充附錄表 S5）。為治療細(xì)胞CI，34 53），15時(shí)為 41%（95% CI，因子綜合征和（或）神經(jīng)系統(tǒng)，43% 的31 50）。中位總生存期尚未達(dá)到（95% CI，患者接受了托珠單抗，27% 的患者接受了糖皮質(zhì)激素治療 24，治療對(duì)總體或持續(xù)的緩解率無(wú)明顯12.0 至無(wú)法估計(jì)）（圖 2C），6為 78%（95% CI，69 85），12時(shí)總生存率時(shí)為 59%7中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文字和圖像。2件細(xì)因合征和件8中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)不能以給第，不能、刪改文

44、字和圖像。觀察到誘導(dǎo)產(chǎn)生抗 CAR 抗體。2（頁(yè)本表列出的是至少 30% 的患者出現(xiàn)的不良，以及至在這項(xiàng)關(guān)于 axi-cel 治療的多中心、2 期臨少 5% 的患者出現(xiàn)的細(xì)胞因子綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)事件癥狀。細(xì)胞因子綜合征根據(jù) Lee 等人出的改良床試驗(yàn)中，101 例接受治療的難治性細(xì)胞分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分類(lèi) 24。細(xì)胞因子綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中 82% 達(dá)到客觀緩解，54% 完全緩解。與近期一項(xiàng)關(guān)于該疾病現(xiàn)有療法的研究SCHOLAR-1 相比，ZUMA-1 研究的結(jié)果優(yōu)于前者，SCHOLAR-1 中的客觀緩解率為 26%，完全緩解率為 7%14。在我們的研究中，中位隨訪時(shí)間的具體癥狀根據(jù)美國(guó)用術(shù)

45、語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.03 版進(jìn)行分級(jí)。不良常影響（圖 1B、補(bǔ)充附錄圖 S3）。15.4時(shí)，42% 的患者仍持續(xù)緩解，其中 40%的患者完全緩解；隨訪 6時(shí)緩解持續(xù)時(shí)間曲在主要分析的數(shù)據(jù)截止后，10 例患者出現(xiàn)嚴(yán)線出現(xiàn)了一段平臺(tái)期。大多數(shù)的緩解出現(xiàn)在第一重不良（包括 8 例患者出現(xiàn)的 9 次）（補(bǔ)，但有 23 例患者最晚在第 15時(shí)才達(dá)到充附錄表 S6）。未新出現(xiàn)與 axi-cel 相關(guān)細(xì)胞因完全緩解。所以，對(duì)于在第 1 次疾病評(píng)估中沒(méi)有完全緩解的患者，持續(xù)監(jiān)測(cè)是合理的，患者可由相關(guān)的。44 例子綜合征或神經(jīng)系統(tǒng)（44%）患者，包括疾病進(jìn)展（37 例）、此獲得應(yīng)答情況的機(jī)會(huì)，因?yàn)槭褂猛N異體（3 例，其

46、中 2 例為 axi-cel 相關(guān)的細(xì)胞綜合征相關(guān)，1 例為與 axicel 無(wú)關(guān)不良因子干細(xì)胞移植進(jìn)行鞏固治療會(huì)伴有與治療相關(guān)的高率，同時(shí)也會(huì)消除 CAR T 細(xì)胞。中位總的肺栓塞），以及疾病進(jìn)展后的其他和后續(xù)生存期尚未達(dá)到，治療 18時(shí)的總生存率為與 axi-cel 無(wú)關(guān)的治療（4 例）。在 ZUMA-1 的 152%。24解。美國(guó)國(guó)立時(shí)，治療患者中仍可觀察到持續(xù)緩的一項(xiàng)研究曾發(fā)現(xiàn)，患期階段已報(bào)告過(guò) 1 例與 axi-cel 無(wú)關(guān)的21。主要分析后，未新出現(xiàn)不良致病例。具有者可獲得持續(xù) 4 年以上的長(zhǎng)期緩解 17；該觀察結(jié)果結(jié)合本研究的結(jié)果，示使用axi-cel 治療，難治性疾病患者可有實(shí)

47、質(zhì)性的臨床獲益。在我們的研究中，治療后出現(xiàn)的緩解（包括持續(xù)緩解）在不同的主要協(xié)變量之間是一致的。能力的逆轉(zhuǎn)錄或 axi-cel 治療相關(guān)的繼發(fā)性也未見(jiàn)報(bào)告。生 標(biāo)志axi-cel 輸注后 14 日內(nèi)，CAR T 水平在外周血中達(dá)到峰值，且輸注后 180 日時(shí)在大多數(shù)患者8 例基線時(shí) CD19患者和 CD19 陽(yáng)性患者的緩解率類(lèi)似，示潛在限制是 CD19 的檢測(cè)而不體內(nèi)仍可檢測(cè)到（圖 3A）。24時(shí) 3 例持續(xù)是真正的CD19。制品特征（包括CD4 細(xì)胞完全緩解的患者血液內(nèi)CAR T 水平仍可檢測(cè)到。細(xì)胞擴(kuò)增情況與緩解情況顯著相關(guān)（P 0.001），治療后的 28 日內(nèi)，有緩解患者的曲線下面積是

48、無(wú)緩解患者的 5.4 倍。擴(kuò)增峰值和曲線下面積與與 CD8 細(xì)胞的比例和 T 細(xì)胞表型）的分析也顯示出相似的結(jié)果，這進(jìn)一步突出了在不同臨床和生物學(xué)協(xié)變量之間，治療效果的一致性。該研究的一個(gè)局限性是缺乏有計(jì)劃的、細(xì)致的和細(xì)3 級(jí)或更高級(jí)別的神經(jīng)系統(tǒng)顯著相關(guān)，但不胞遺傳學(xué)特征分析。此外，還需要疾病生物學(xué)（如雙打擊和三打擊淋巴瘤）對(duì) CAR T 細(xì)胞療法結(jié)局所產(chǎn)生影響的前瞻性數(shù)據(jù)。與細(xì)胞因子綜合征（圖 3B、補(bǔ)充附錄表 S7 和圖 S4）顯著相關(guān)。所檢測(cè)的 44 種血清生物標(biāo)志物中，幾種生物標(biāo)志物（包括白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素 -10、白細(xì)胞介素 -15，以及白細(xì)胞介素 -2R 和顆粒酶 B）與

49、3 級(jí)或更高級(jí)別的神為確保，個(gè)性化的細(xì)胞療法必須以安全、及時(shí)的方式供給患者。在這項(xiàng)研究中，我們確認(rèn)了集中的可行性和可靠性，并確保多經(jīng)系統(tǒng)和細(xì)胞因子綜合征顯著相關(guān)（補(bǔ)個(gè)研究中心的白細(xì)胞分離操作程序和的協(xié)充附錄表 S8）。幾種生物標(biāo)志物（包括白細(xì)胞介素 -2、粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子 GM- CSF 和鐵蛋白）僅與 3 級(jí)或更高級(jí)別的神經(jīng)系統(tǒng) 顯著相關(guān)（圖 3C）。在所有患者中均未調(diào)。研究為 99% 的納入患者了CAR T 細(xì)胞，其中 91% 接受了輸注。對(duì)于難治性細(xì)胞淋巴瘤患者而言，短至 17 日的中位周轉(zhuǎn)時(shí)間也至9中文翻譯由NEJM獨(dú)家。（包括但不限于電子、印刷、打印等）任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)

50、不能以給第，不能、刪改文字和圖像。ACAR T-Cell ExpansionDay 7102101Q3100Median101Q1102LOD0306090Days after Infusion120150180BAssociation between CAR T-Cell Expansion and Clinical OutcomesObjective Response RatePeak factor, 4.0Neurologic EventsPeak factor, 2.1Cytokine Release SyndromePeak factor, 1.1104104104103103103

51、102102102101101101100100100P=0.002P=0.01P=0.28101101101Objective Response Rate (N=83)No Objective Response Rate(N=18)Grade 3 (N=28)Grade 02 (N=73)Grade 3Grade 02 (N=13)(N=88)CSerum Biomarkers Associated with Neurologic EventsInterleukin-2GM-CSFPeak factor, 2.7FerritinPeak factor, 2.7105105108Peak factor, 1.9107102102106105101101104103P=0.04P=