1、MEMS血糖傳感器的微弱信號檢測技術(shù)研究 碩士學位論文 MEMS 血糖傳感器的微弱信號檢測技術(shù)研究 RESEARCH ON WEAK SIGNAL DETECTION TECHNOLOGY OF MEMS GLUCOSE SENSOR 郗洪柱 哈爾濱工業(yè)大學 2021 年 6 月 國內(nèi)圖書分類號:TP212學校代碼:10213 國際圖書分類號:621密級:公開 工學碩士學位論文 MEMS 血糖傳感器的微弱信號檢測技術(shù)研究碩士研究生:郗洪柱 導 師:黃博教授 副導師:劉亞欣講師 申請學位:工學碩士 學科:機械電子工程 所 在 單 位:船舶與海洋工程學院 答 辯 日 期:2021 年 6 月 授予

2、學位單位:哈爾濱工業(yè)大學Classified Index: TP212 U.D.C: 621Dissertation for the Master Degree in Engineering RESEARCH ON WEAK SIGNAL DETECTION TECHNOLOGY OF MEMS GLUCOSE SENSORCandidate: Xi Hong-Zhu Supervisor: Prof. Huang BoLecturer Liu Ya-xin Academic Degree Applied for: Master of Engineering Speciality: Mecha

3、nical Engineering Affiliation: School of Naval Architecture and Ocean Engineering Date of Defence: June, 2021 Degree-Conferring-Institution: Harbin Institute of Technology哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 摘 要 當人體內(nèi)胰島素分泌缺乏或胰島素作用缺失時會導致血糖濃度偏離正常水平從而引發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥。血糖濃度的檢測是糖尿病科學診斷的前提。本文針對課題組研制的 MEMS 血糖傳感器用于組織液超濾提取檢測的功能需求,研究了三電極

4、 MEMS 血糖檢測傳感器微電流檢測技術(shù)并研制了傳感器檢測與控制電路。本文主要對檢測原理、電路設(shè)計與分析、電路測試以及檢控系統(tǒng)葡萄糖濃度測試等局部進行了詳細研究。 首先對 MEMS 血糖傳感器的檢測原理進行分析,對輔助傳感器產(chǎn)生電流的電路(恒電位電路和信號發(fā)生電路)原理圖進行設(shè)計,對傳感器產(chǎn)生的微電流范圍進行實驗分析。對傳感器工作過程中產(chǎn)生的電化學噪聲進行研究,提出噪聲消減方法,為后續(xù)微電流檢測電路的設(shè)計奠定根底。 然后結(jié)合檢測微電流輸出特點及血糖傳感器超濾提取動作控制需求,設(shè)計了檢控系統(tǒng),由微電流檢測系統(tǒng)、人機交互及無線通信、電源系統(tǒng)三大局部組成。為驗證微電流檢測系統(tǒng)電路設(shè)計的正確性,本文借

5、助 Multisim 仿真軟件重點對電路中的恒電位及 I/V 轉(zhuǎn)換的性能進行分析。此外對電路中的噪聲來源進行分析,計算相關(guān)噪聲并分析對電流檢測的影響。對元件布置與布線、接地、電路板漏電防護等方面進行了研究,從而提高電路的抗干擾能力。 在檢控電路研制根底上,本文搭建測試系統(tǒng),測試電路的靜態(tài)和動態(tài)特性.靜態(tài)特性準確度、重復性、靈敏度、分辨力、穩(wěn)定性、零漂等;動態(tài)特性包括恒電位電路的電壓跟隨特性以及檢測電路的階躍響應(yīng)和頻率響應(yīng)特性。測試結(jié)果說明,該檢測系統(tǒng)滿足設(shè)計指標。 昀后,為測試葡萄糖濃度, 將微電流檢控電路與 MEMS 血糖傳感器集成,做葡萄糖濃度的響應(yīng)實驗和重復性實驗。在測試結(jié)果數(shù)據(jù)處理根底

6、上,建立了葡萄糖濃度預測模型。測試結(jié)果說明,通過預測模型得到的檢測結(jié)果符合臨床檢測精度要求。關(guān)鍵詞:血糖傳感器;微弱信號;超濾;組織液;葡萄糖濃度預測- I -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 Abstract When the human bodies insulin secretion is insufficient or insulin does not work, blood glucose concentration will deviate from the normal level and lead to diabetes and its complications. Glucos

7、e concentration detection is the premise of scientific diagnosis of diabetes. Based on the functional requirements of MEMS sensors used for glucose detection and interstitial fluid extraction with ultrafiltration, the micro-current detection technology of MEMS three-electrode glucose sensor is studi

8、ed and the detection and control circuits of sensor are developed. This paper mainly studies the detection principle, designs and analyzes the circuits, tests the performance of the circurts and uses the detection and control system to test glucoseFirstly, on the basis of analysis the detection prin

9、ciple of MEMS glucose sensor, the circurts including constant-potential circuit and signal generating circuit that used to assist sensor in generating current are designed and the range of micro-current values is tested. By analyzing the electrochemical noise caused during the sensor working, denois

10、ing methods are proposed which lay a firm foundation for designing the micro-current detection circuitsThen, according to the characteristics of micro-current and the needs of ultrafiltration extracting motion control, the detection and control system is designed which consists of three major compon

11、ents: micro-current detection system, human-computer interaction and wireless communication and power-supply systemIn order to validate the correctness of the designed circuits, the performance of constant potential circuit and I/V conversion circuit are analyzed using the Multisim software. Besides

12、, the source of noise in micro-current detection circuits is analyzed and the associated noise and its impact to the currents detection system are calculated and analyzed. By arranging components and wiring and eliminating the leakage of electricity, noise immunity of the circuits is enhancedOn the

13、basis of manufacturing the circuits board, the test system is built up and the performance of static and dynamic characteristics of the circuits is tests. Static characteristics include micro-current detection accuracy, reproducibility, sensitivity, resolution, stability and zero drift. Dynamic char

14、acteristics include the voltage following characteristics of constant potential circuit, step and frequency response of detection circuits. The test results show that the performance of detection system meets the design requirementsFinally, in order to test the glucose levels, the micro-current dete

15、ction and control circuits are integrated with MEMS glucose sensor and the response and- II -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 repeatability of glucose concentration are tested. By processing the experiment datas, the glucose concentration prediction model is built up. Subsequent tests results show that the results o

16、btained by prediction model meet the clinical accuracy requirements Keywords: glucose sensor, weak signal, ultrafiltration, interstitial fluid, glucoseconcentration prediction- III -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 目 錄 摘 要 I?ABSTRACTII?第 1 章 緒 論. 1? 課題背景和研究意義1?1.2 血糖檢測研究現(xiàn)狀 2?1.2.1 有創(chuàng)檢測 2?1.2.2 無創(chuàng)檢測 2?1.2.3 連續(xù)檢測 2?1.

17、3 微電流檢測方法概述4?1.3.1 電流-電壓轉(zhuǎn)換法4?1.3.2 電流-頻率轉(zhuǎn)換法5?1.3.3 電容充電法6?1.3.4 其它方法 6?1.4 主要研究內(nèi)容. 7?第 2 章 MEMS 血糖傳感器微電流機理分析8?2.1 基于三電極體系的葡萄糖濃度檢測原理分析8?2.2 基于 MEMS工藝的血糖傳感器組成. 10?2.3 傳感器微電流產(chǎn)生電路設(shè)計. 11?2.3.1 恒電位電路設(shè)計. 11?2.3.2 信號發(fā)生電路設(shè)計 12?2.4 傳感器電化學噪聲來源及消減. 14?2.5 本章小結(jié). 15?第 3 章 微電流檢控系統(tǒng)設(shè)計 16?3.1 系統(tǒng)組成與指標16?3.2 微電流檢測系統(tǒng)設(shè)計

18、18?3.2.1 恒電位電路 18?3.2.2 信號發(fā)生電路19?3.2.3 電流-電壓轉(zhuǎn)換電路19?3.2.4 可編程增益放大電路20?3.2.5 濾波功能實現(xiàn)22- IV -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 3.2.6 模數(shù)轉(zhuǎn)換功能實現(xiàn) 24?3.3人機交互及無線通信設(shè)計 25?3.3.1 人機交互設(shè)計25?3.3.2 無線通信方案設(shè)計 27?3.4 電源系統(tǒng)設(shè)計27?3.5 微電流檢測系統(tǒng)仿真分析29?3.5.1 恒電位性能分析. 30?3.5.2 電流-電壓轉(zhuǎn)換性能分析 31?3.6 電路噪聲分析32?3.7 電路抗干擾設(shè)計35?3.7.1 元件布置及布線設(shè)計35?3.7.2 接地設(shè)計.

19、 36?3.7.3 電路板防漏電設(shè)計 36?3.8 本章小結(jié). 37?第 4 章 微電流檢測系統(tǒng)性能分析. 38?4.1 測試系統(tǒng)組成原理. 38?4.2 靜態(tài)特性. 40?4.2.1 準確度測試 40?4.2.2 重復性測試 42?4.2.3 靈敏度測試 44?4.2.4 分辨力測試 45?4.2.5 穩(wěn)定性測試 46?4.2.6 零漂測試. 47?4.3 動態(tài)特性. 47?4.3.1 掃描跟隨特性47?4.3.2 階躍響應(yīng)特性49?4.3.3 頻率響應(yīng)特性50?4.4 本章小結(jié). 51?第 5 章 檢測系統(tǒng)的葡萄糖濃度測試實驗. 52?5.1 系統(tǒng)搭建. 52?5.2 檢測系統(tǒng)葡萄糖濃度測

20、試實驗. 53?5.2.1 響應(yīng)實驗. 54?5.2.2 重復性實驗 55?5.3 葡萄糖濃度預測模型的建立. 56- V -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 5.4 預測結(jié)果的評價57?5.5 本章小結(jié). 60?結(jié) 論. 61?參考文獻 63?攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文及其它成果67?哈爾濱工業(yè)大學學位論文原創(chuàng)性聲明和使用權(quán)限 68?致 謝. 69- VI -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 第 1 章 緒 論 1.1 課題背景和研究意義 隨著社會經(jīng)濟的開展和人們生活方式的改變,糖尿病逐漸成為威脅人類健康的重要殺手之一。據(jù) 2021 版的中國糖尿病防控藍皮書可知,我國 20 歲以上成人糖尿病及糖

21、尿病前期的患病率分別到達 9.7%和 15.5%,因而可推算出當年1我國的成年糖尿病人數(shù)近一億,有大約 1.5 億成年人處于糖尿病前期 。中國已成為世界第一糖尿病大國。 糖尿病是一種以慢性血液葡萄糖(即血糖)濃度偏高為特征的與遺傳、環(huán)境和免疫等因素有關(guān)的包括糖、脂肪、蛋白質(zhì)等的代謝紊亂綜合征,一般是由于體內(nèi)胰島素分泌缺乏或胰島素作用缺失引起的。糖尿病狀態(tài)下容易引發(fā)急慢性臨床病癥,包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒、糖尿病心臟病變、糖尿病高血壓、糖尿病腦血管病變等,嚴重威脅著人類的健康。 糖尿病控制與并發(fā)癥試驗證實,控制糖尿病的代謝水平能夠顯著降低糖尿2病并發(fā)癥的發(fā)生和開展 。血糖指標

22、的檢測是獲得糖尿病代謝情況的一個重要方面。目前常用的靜脈抽血和指尖采血檢測血糖濃度的方式具有不連續(xù)性,只能獲得該次測量狀態(tài)下的血糖水平,無法掌握患者一段時間內(nèi)血糖值的詳細變動情況,對患者血糖水平的控制指導意義有限,而且每次檢測都會給患者帶來身體上的創(chuàng)傷,增加檢測頻率就會增加患者身心痛楚和抵觸情緒,無法實現(xiàn)連續(xù)血糖監(jiān)測。而動態(tài)連續(xù)血糖監(jiān)測那么能夠很好地實現(xiàn)全天候、多點密集監(jiān)測,可以獲得患者更多的血糖數(shù)據(jù),有利于分析血糖濃度變化趨勢,更好的指導患3者治療。依據(jù)皮下組織液中的葡萄糖濃度與血糖濃度具有高度相關(guān)性的理論 ,動態(tài)連續(xù)血糖監(jiān)測將皮下組織液或皮下血糖中的葡萄糖濃度轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的電信號,通過分析電

23、信號得到組織液中的葡萄糖濃度,從而間接得到血糖濃度,患者每次檢測都不會伴有痛苦,有利于血糖監(jiān)測的實時化和動態(tài)化。 基于動態(tài)連續(xù)血糖監(jiān)測的思想,本文設(shè)計了利用超濾技術(shù)體內(nèi)提取組織液,體外檢測的微型血糖檢測與控制系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有低本錢、應(yīng)用前景廣闊等特點,適合血糖濃度的持續(xù)檢測,具有潛在的市場價值。因此,研究設(shè)計該動態(tài)連續(xù)血糖檢測系統(tǒng)具有重要意義。- 1 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 1.2 血糖檢測研究現(xiàn)狀 目前國內(nèi)外存在的血糖檢測方法大體分為有創(chuàng)檢測、無創(chuàng)檢測、連續(xù)檢測。 1.2.1 有創(chuàng)檢測 一般的,通過從糖尿病人體內(nèi)抽取靜脈血液或者刺破其手指的方式提取血液樣品進行血糖檢測的方法稱為有創(chuàng)

24、檢測。檢測的原理有鄰甲苯胺(O-toluidine boric, 簡稱 TB)法、葡萄糖氧化酶(glucose oxidase, 簡稱 GOD)法和己糖激酶(HK)法。GOD 法是目前應(yīng)用昀廣泛的一種血糖檢測方法,其特異性較高。原理是在葡萄糖氧化酶的作用下聯(lián)合水和氧把葡萄糖氧化為葡萄糖酸,并產(chǎn)生過氧化氫,過氧化氫在一定條件下分解為水和氧,并發(fā)生 Trinder 反響,產(chǎn)生的4紅色醌類化合物的量與葡萄糖濃度成正比 。 1.2.2 無創(chuàng)檢測 血糖無創(chuàng)檢測方法包括光學法、微波法、阻抗法等。檢測部位包含頭部、5手臂、手指等,檢測對象包括血液、組織液、唾液、淚液、尿液等 。無創(chuàng)血糖檢測的光學法對提取到的

25、光學信息進行分析從而得到糖尿病人血糖濃度。光學法主要包括各種形式的光譜分析、光學相干成相法(Optical coherence 6tomography, 簡稱 OCT)以及光偏振譜分析等等 。我國研究無創(chuàng)血糖測量的時7間較短,以大學科研為主 。基于光譜分析的無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)目前具有較低8的靈敏度和準確度以及較低的葡萄糖特異性,因此主要處于實驗室研究階段 。 微波法利用葡萄糖對微波的通行產(chǎn)生一定的阻抗,使其振幅減小并產(chǎn)生相移的原理測量葡萄糖濃度。微波法的檢測速度快,但損耗較大,且對葡萄糖的9特異性差,使微波法的應(yīng)用程度受到一定限制 。 阻抗法利用血液的導電率與所含葡萄糖濃度具有相關(guān)性的原理測量葡

26、萄糖濃度。導電率的變化會引起細胞膜的極化,從而在體外釋放出電磁,通過分析探測器接收到的電磁變化可以得到血糖濃度的變化,由于技術(shù)原因,阻抗法目9前的準確度還不夠好 。 1.2.3 連續(xù)檢測 連續(xù)血糖檢測是基于 GOD 法分析血糖濃度的,大多使用葡萄糖傳感器實現(xiàn)血糖濃度的檢測。檢測對象一般是皮下血糖或皮下組織液葡萄糖。可分為體內(nèi)檢測和體外檢測。體內(nèi)檢測是將微型葡萄糖氧化酶電極植入皮下組織液中,- 2 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 利用酶電極與組織液中葡萄糖接觸發(fā)生反響實現(xiàn)血糖間接連續(xù)檢測。植入的傳感器會引起人體免疫排斥反響,影響精度和使用壽命。此類產(chǎn)品有 1999 年在美國上市的美敦力公司的動

27、態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(Continuous Glucose Monitoring System, 簡稱 CGMS);美國雅培公司生產(chǎn)的連續(xù)血糖監(jiān)護自由式導航儀(FreeStyle Navigator)在 2021 年時得到了 FDA(Food and Drug Administration,10美國食品藥物管理局)認證允許進入商業(yè)市場 。體外檢測是通過一定的方法將組織液從皮下提取出來,利用體外的葡萄糖傳感器進行濃度檢測。相比于皮下植入傳感器的檢測方式具有開發(fā)難度較低,檢測精度較高和信號漂移較小的優(yōu)點,可以較容易的實現(xiàn)長時間連續(xù)血糖檢測。動態(tài)連續(xù)血糖檢測的好處是不會影響日常的生活起居,并且可與胰島素泵

28、相結(jié)合,可以利用其所得的血糖值11調(diào)節(jié)胰島素的輸入 ,是未來血糖檢測的一個開展方向。 組織液的微創(chuàng)抽取技術(shù)主要包括透皮技術(shù)、微透析法、超濾等。透皮技術(shù)通過物理能量的運用來獲取組織液,其昀大的障礙是皮膚的角質(zhì)12 13層 。該技術(shù)包括反向離子導入技術(shù)、超生促滲、微孔法等 。反向離子導入技術(shù)是基于低電流的應(yīng)用,驅(qū)動電荷及非電荷等以一個比它們被動滲透大得多的速率穿過皮膚。超生促滲是利用低頻超聲波能夠增強皮膚滲透性的特性實現(xiàn)組織液的提取。微孔法是采取熱消融術(shù)的手段,利用脈沖激光光束在角質(zhì)層上產(chǎn)生一個直徑小于 100 m 的微孔,通過此微孔收集組織液。 微透析(Microdialysis, 簡稱 MD)

29、是一種灌注技術(shù),使液體擴散過半透膜而收集分析物。盡管有很多關(guān)于 MD 的應(yīng)用問世,但大局部僅僅是原理上可行,14僅有少數(shù)有實際應(yīng)用性 。在測量通過微透析技術(shù)獲得的血糖時有很多因素會產(chǎn)生潛在的不確定性。比方,探針通道被血液蛋白質(zhì)或凝塊的堵塞都可以降低葡萄糖的回收。此外,在微透析緩沖液和要取樣的血液或組織中不同的靜水壓力或滲透壓將會引起凈流穿過探針膜,也就是水的超濾和反滲透。超濾產(chǎn)生的效應(yīng)與出入探針有關(guān),進入探針時將會增加分析物的回收而離開探針時將會降15低回收 。另外潛在的局部傷口反響,重復測量的需要,以及系統(tǒng)的高消耗和16大花費都限制了該技術(shù)的臨床應(yīng)用 。 超濾技術(shù)通過超濾探針實現(xiàn),超濾探針運

30、用負壓原理使流體產(chǎn)生流動以穿過親水膜。該膜不允許蛋白質(zhì)和其它細胞物質(zhì)通過,但卻允許細胞外液和小分17子或離子通過 。與常用的別離方法比照可知,超濾對使用溫度沒有特殊要求,常溫即可,使用前后無污染,節(jié)能環(huán)保,別離的效率較高,輔助裝置簡單。 綜上所述,目前無創(chuàng)檢測具有檢測技術(shù)不成熟、不完善,測量不夠準確,實際應(yīng)用性不夠好等缺陷;有創(chuàng)檢測那么會給糖尿病人帶來不便和痛楚,不適用- 3 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 于頻繁血糖檢測。因此,為了能夠?qū)崿F(xiàn)無痛、持續(xù)、頻繁的血糖檢測,本文采用了基于皮下組織液的體外連續(xù)血糖檢測方法,這會增加病人使用時的舒適感,從而提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。 1.3 微電流檢

31、測方法概述 在血糖檢測,尤其是基于電極法的微創(chuàng)血糖檢測中,檢測電極尺寸很小,其上固化的酶量有限,被測血液或組織液量也非常少,因此反響并不明顯,產(chǎn)生的電流自然就很小,往往會在 nA 級別,屬于微電流領(lǐng)域,對電流檢測電路的精度和分辨力有較高的要求。 nA 級別的微電流屬于生物電的領(lǐng)域,日常生活中比擬少見。常見的微電流級別是 A 級,比方電子手表中的電流約為 1.5-2 A,液晶顯示計算器工作時的電流約為 130 A。nA 級電流比 A 級電流小 3 個數(shù)量級。比 nA 級電流還小的是 pA 級和 fA 級電流,非常少見,也與本課題的研究對象不符,故不詳述。 微弱電流數(shù)值很小,一般不能直接測量。通常

32、將微弱電流轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌麉⒘勘确诫妷夯蝾l率等進行研究。 1.3.1 電流-電壓轉(zhuǎn)換法 將微弱電流轉(zhuǎn)變?yōu)殡妷杭?I/V 轉(zhuǎn)換法是昀根本和常用 的微電流檢測方法。I/V 轉(zhuǎn)換又可根據(jù)轉(zhuǎn)換后的電壓性質(zhì)分為兩類。一類是將微電流轉(zhuǎn)變?yōu)橹绷麟妷?8再測量的方法,是比擬經(jīng)典的方法,具體而言有取樣電阻法 ,運放反響法等。 由于取樣電阻法是在回路中直接接入電阻,將流經(jīng)電阻的電流轉(zhuǎn)變?yōu)橐欢ǖ碾妷簛磉M行后續(xù)測量,原理如圖 1-1 所示,測量電阻兩端的電壓,根據(jù)歐姆定律即可計算得到待測電流數(shù)值。取樣電阻阻值越大,能夠檢測的微電流數(shù)值越小,但當阻值取得太大時,電阻受本身的溫漂特性、制造誤差等的影響變強而使其精度變差,同時大

33、電阻往往具有較大體積,同樣寄生電容下引起的時間常數(shù)也會變大,這些因素的存在都限制了測量的精度和方便性。因此取樣電阻的昀大阻值受到限制,測量的微電流范圍 就會受到限制。當測量微小電流時,阻值較小的電阻上產(chǎn)生的電壓就很小,給測量帶來困難,因此只適用于測量較大的電流。圖1-1 取樣電阻法原理圖- 4 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 運放反響法利用了運放的“虛短和“虛斷特性,使待測電流完全流經(jīng)反響電阻,從而把電流轉(zhuǎn)變成較大的電壓供后續(xù)檢測。其原理圖如圖 1-2 所示。理想狀態(tài)下,集成運放的輸入電阻無窮大,輸入電流 I 只流經(jīng)反響電阻 R,又因為集成運放開環(huán)增益無窮大,因此運放正反兩相輸入端電位根本一

34、致,由于正相接地,電位為零,因此反相電位亦為零,故輸出電壓U -IR。為了能夠?qū)⑽㈦娏鳈z測下限拉低,反響電阻阻值要求很大。與取樣電阻法面臨的問題相似,大的反響電阻帶來的熱噪聲較大,電阻的熱噪聲與其阻值的平方根成正比。但同時,運放反響法輸出的電壓在數(shù)值上與反響電阻阻值成正比,因此兩者結(jié)合后發(fā)現(xiàn)其實反響電阻越大,檢測信噪比越高,檢測靈敏度越大。另外,阻值大的電阻體積較大,價格也較高。 RIU圖1-2 運放反響法原理圖 另一類是將微電流轉(zhuǎn)變?yōu)榻涣麟妷涸贉y量的方法,也稱為動電容靜電計,是利用電容值變化的振動電容調(diào)制器將微電流轉(zhuǎn)變成交流電壓信號,對該交流19信號進行一系列放大解調(diào)得到反映微電流大小的直流

35、電壓 。該方法所使用的振動電容體積大、工藝復雜,應(yīng)用場合受到限制。 1.3.2 電流-頻率轉(zhuǎn)換法 電流-頻率轉(zhuǎn)換即 I-F 轉(zhuǎn)換方法是將輸入電流信號轉(zhuǎn)變?yōu)槊}沖頻率輸出,對脈沖頻率進行計數(shù)處理即可間接獲得微電流大小。具體實現(xiàn)起來有兩種方法,一是先將微弱電流轉(zhuǎn)變?yōu)榕c其成正比的電壓,再將此電壓轉(zhuǎn)變?yōu)轭l率信號;另一種是先將電流轉(zhuǎn)變?yōu)殇忼X波電壓,再將其轉(zhuǎn)變?yōu)轭l率,這種方法的一種電路形式如圖 1-3 所示。其工作過程可以描述為:輸入電流 i進入積分器后,在積分電路作用下,電壓 u 緩慢上升,當其增加到幅度甄別器的觸發(fā)電壓后,甄別器A輸出負跳變電壓 u ,單穩(wěn)態(tài)電路在每一個負跳變電壓 u 下觸發(fā),產(chǎn)生正脈沖

36、電B B壓 u ,脈沖電流源檢測到脈沖電壓 u 后產(chǎn)生脈沖電流 i ,在 i 的作用下,積分D D E E- 5 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 器釋放儲存的電荷,于是 u 下降,幅度甄別器復原。在輸入電流 i的作用下,Au積分器又開始累積電荷,輸出電壓 緩慢上升,重復先前的過程,從而輸出不A間斷的脈沖電壓 u 。待測電流數(shù)值越大,電壓 u 上升速率越大,從而使脈沖電D A壓 u 頻率值越高,一般來講,電流 i與脈沖電壓 u 的頻率 f 成正比,因此 f 能D D20夠反映輸入電流 i的大小 。這種方法比前一種方法穩(wěn)定性和抗干擾能力都要好。此類方法可測的微電流范圍大,并可實現(xiàn)遠距離傳輸,精度

37、也較高,但電路組成較復雜。圖1-3 一種基于I-F轉(zhuǎn)換的弱電流測量原理圖 1.3.3 電容充電法 電容充電法顧名思義就是利用電容的充放電實現(xiàn)微電流檢測。其原理是根據(jù)公式 Q I ?t 和 Q C ?U ,將電流 I 和電容量 C ,充(放)電壓U 以及充(放)電的時間 t聯(lián)系起來,通過公式 I C ?U t計算得到微電流數(shù)值。由于電容充(放)電的電荷累計作用,可以使得電流的測量下限非常低,精度也較高。與運放結(jié)21合可構(gòu)成積分電路 ,如圖 1-4 所示。但測試所需條件較復雜,需要特殊電容以及較長的測試時間才能取得好的結(jié)果。圖1-4 一種電容充電法原理圖 1.3.4 其它方法 在噪聲嚴重干擾信號幅

38、值,導致信噪比非常小時,上述幾種方法不能很好地解決這種微弱信號的檢測問題。基于混沌理論、隨機共振、小波熵等的技術(shù)22-25手段能夠提高信噪比,有效提取微弱信號 ;在微弱信號檢測方面做得比擬- 6 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 26好的 Keithley 公司也有很多檢測方法 。 由于這些檢測方法不適用于本課題的研究對象,因此不在此處贅述。 1.4 主要研究內(nèi)容 本文對現(xiàn)有血糖檢測研究現(xiàn)狀以及微創(chuàng)血糖檢測中的微電流檢測方法進行分析,結(jié)合糖尿病人的科學診斷及閉環(huán)胰島素泵開發(fā)上對連續(xù)血糖檢測儀器的迫切需求,本課題確定設(shè)計基于 MEMS 血糖傳感器的微電流檢控系統(tǒng)。該檢控系統(tǒng)要求能夠控制組織液抽吸

39、裝置實現(xiàn)基于超濾技術(shù)的組織液提取,以及能夠?qū)?MEMS 血糖傳感器輸出的微弱電流信號檢測出來,并建立與葡萄糖濃度的聯(lián)系。針對該系統(tǒng)的功能要求,本文首先需要對 MEMS 血糖傳感器微電流機理進行研究,并設(shè)計微電流檢測電路,對檢測電路的各項性能指標進行測試與分析,然后應(yīng)用檢測系統(tǒng)對葡萄糖濃度進行檢測,并對數(shù)據(jù)進行處理,確定葡萄糖濃度標定曲線,昀后應(yīng)利用標定曲線對葡萄 糖濃度的檢測結(jié)果進行評價。具體要展開的研究內(nèi)容陳述如下: (1)研究 MEMS 血糖傳感器的反響機理,闡述傳感器結(jié)構(gòu),設(shè)計輔助傳感器產(chǎn)生微電流的恒電位電路和信號發(fā)生電路,保證傳感器與組織液接觸時能夠發(fā)生所需的電化學反響,產(chǎn)生電化學電流

40、。通過實驗研究傳感器的微電流范圍,在此根底上研究傳感器反響過程中的電化學噪聲,提出消減該噪聲的方法。 (2)根據(jù)課題的功能需求,設(shè)計檢控系統(tǒng)。檢控系統(tǒng)包括微電流檢測系統(tǒng)、人機交互及無線通信、電源系統(tǒng)三大局部。設(shè)計微電流檢測系統(tǒng)方案,對電路中用到的芯片進行慎重合理的選型,為驗證電路設(shè)計的合理性,進行基于Multisim 的仿真。對設(shè)計的微電流檢測電路上可能存在的噪聲進行分析,計算對電路的影響程度,并考慮從多方面完善電路抗干擾能力。 (3)研制微電流檢控系統(tǒng)電路,分析課題進展中研制的前兩版電路存在的缺陷,對研制成功的第三版檢控電路測試其靜態(tài)特性(準確度、重復性、靈敏度、分辨力、穩(wěn)定性、零漂)和動態(tài)

41、特性(跟隨特性、階躍及頻率響應(yīng))分別作詳細測試,分析某些指標對微電流檢測的影響,確定檢測指標是否到達要求。 (4)在對檢控系統(tǒng)測試完成的根底上,將其與 MEMS 血糖傳感器集成,做葡萄糖濃度測試實驗。首先對 MEMS 傳感器進行固化,配置標準濃度葡萄糖溶液,利用檢測系統(tǒng)做葡萄糖濃度響應(yīng)實驗和重復性實驗,對獲得的數(shù)據(jù)進行分析,確定濃度-電流標定曲線及方程,進行葡萄糖濃度檢測實驗,對檢測的結(jié)果進行評價。- 7 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 第 2 章 MEMS血糖傳感器微電流機理分析 本文目的是檢測組織液中的葡萄糖濃度,但葡萄糖濃度無法直接測量,通過將其轉(zhuǎn)換成與濃度成正比的電信號形式從而實現(xiàn)檢

42、測。本文采用的根本方法是檢測 MEMS 血糖傳感器與葡萄糖發(fā)生電化學反響生成的微弱電流實現(xiàn)間接測量。本章分析 MEMS 血糖傳感器與葡萄糖發(fā)生電化學反響生成電流的機理,為滿足電流產(chǎn)生條件進行必要的電路設(shè)計,確定需要檢測的電流范圍,研究信號源產(chǎn)生的噪聲,提出噪聲消減方案。 通過對三電極體系和葡萄糖濃度檢測原理的研究,找到傳感器正常工作產(chǎn)生電流所需具備的條件。為滿足電流產(chǎn)生條件進行恒電位電路設(shè)計和信號發(fā)生電路設(shè)計,利用辰華 CHI660 電化學工作站檢測 MEMS 血糖傳感器芯片與葡萄糖溶液反響產(chǎn)生的電流,獲取電流-時間曲線,得到傳感器產(chǎn)生的微電流范圍。分析在傳感器工作過程中產(chǎn)生的電化學噪聲和對后

43、續(xù)研究進展的影響。針對噪聲特點,研究噪聲消減方法,降低噪聲對后續(xù)微電流檢測的影響。 2.1 基于三電極體系的葡萄糖濃度檢測原理分析 本課題采用的 MEMS 血糖傳感器是基于三電極體系的傳感器。三電極體系是電化學反響中常用的測量體系。三電極體系中,工作電極(Working Electrode, WE)也稱為研究電極,發(fā)生預期的電極過程。對電極(Counter Electrode, CE)又叫輔助電極,其上流經(jīng)電流使工作電極發(fā)生極化。對電極面積較大,降低了其上電流密度,保證本身在反響過程中不發(fā)生極化。參比電極(Reference Electrode, RE)應(yīng)提供穩(wěn)定的電極電勢,保證工作電極相對于

44、參比電極電位恒定,防止產(chǎn)生溶液壓降,使反響正常進行。 三電極體系構(gòu)成兩個回路,如圖 2-1 所示,一個回路由 WE 和 RE 組成,是測量回路,用來測量或控制 WE 相對于 RE 的電勢;另一個回路由 WE 和 CE組成,是極化回路,用于保證 WE 上發(fā)生預期的極化。該回路上產(chǎn)生的極化電流就是后續(xù)相關(guān)電路需要檢測的對象。 基于三電極體系結(jié)構(gòu)的 MEMS 血糖傳感器在工作之前需要將葡萄糖氧化酶固化在工作電極上,因此在原理上也可稱其為葡萄糖氧化酶傳感器。葡萄糖27氧化酶傳感器是目前國際上昀為 成熟的一類間接型生物傳感器 。傳感器在工作時利用葡萄糖氧化酶的催化作用,在常溫常壓和一定電壓鼓勵下將葡萄糖

45、氧化,通過三電極體系將反響過程中化學物質(zhì)的變化轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栞敵?利用后- 8 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 續(xù)檢測電路識別該電信號,從而間接獲得葡萄糖在溶液中的濃度。圖2-1 三電極體系圖 當組織液與工作電極上的葡萄糖氧化酶接觸時,在電壓作用下會發(fā)生如下所示的反響: GOD葡萄糖+O?葡萄糖酸內(nèi)酯+H O 2-1 222+-HO?2H +O +2e 2-2 22 2溶液與三電極之間的電子傳遞的過程如圖 2-2 所示。酶膜中,葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化下與溶液中的氧發(fā)生反響,產(chǎn)生葡萄糖酸內(nèi)酯和過氧化氫。工作電極上,在一定電壓鼓勵下,過氧化氫分解為氫離子、氧和電子,工作電極得到電子。對電極上發(fā)

46、生復原反響,失去電子。這樣電子在工作電極和對電極之間流動從而產(chǎn)生電流。 過氧化氫在電壓作用下發(fā)生的氧化反響產(chǎn)生的電流大小與其濃度呈線性關(guān)系,而產(chǎn)生的過氧化氫量與組織液中的葡萄糖濃度相對應(yīng),通過測定反響電極15間電流的大小就能進行葡萄糖濃度的定量分析 。圖2-2 葡萄糖氧化酶傳感器電子傳遞過程示意圖 根據(jù)上述分析知,在三電極體系上發(fā)生電化學反響產(chǎn)生電流的條件有三個: (1) 工作電極上固化反響需要的酶;- 9 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 (2) 三電極置于電解質(zhì)溶液中; (3) 參比電極上具有穩(wěn)定的電位(提供一定電壓鼓勵,使反響正常進行)。 三個條件缺一不可,共同促成電化學反響的進行。當三

47、個條件同時具備時,傳感器上就會發(fā)生預期的反響,產(chǎn)生能夠反映葡萄糖濃度的電流信號。 2.2 基于 MEMS 工藝的血糖傳感器組成 為了構(gòu)建三電極體系,減小反響所需的組織液量,實現(xiàn)在工作電極上固化葡萄糖氧化酶的目標,課題組設(shè)計了基于 MEMS 工藝的血糖傳感器芯片。該芯片采用體硅加工工藝加工,具有微孔及腔體結(jié)構(gòu),如圖 2-3 所示。芯片微腔上固定有三個電極,正面為鉑工作電極,反面分別為鉑對電極和參比電極。采用一定的固化方法將葡萄糖氧化酶固化在工作電極上。組織液從入口流入,浸滿傳感器腔體后與工作電極上的葡萄糖氧化酶發(fā)生反響,反響結(jié)束后剩余的組織液從出口流出。 傳感器 硅芯片組織液流入 組織液流出 圖

48、2-3 傳感器結(jié)構(gòu)示意圖為了讓傳感器芯片能夠置于葡萄糖溶液中,設(shè)計了傳感器檢測微通道,將傳感器芯片集成在微通道上,提高了組織液的利用率。傳感器檢測微通道包括五層,分別為硅芯片層、聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane,PDMS)通道層、玻璃上層、SU-8 閥膜層和玻璃下層,如圖 2-4 所示。SU-8 閥膜層上有兩個懸臂梁式單向閥膜,分別處于組織液抽吸口和殘液排出口處。當需要抽取組織液時,抽吸口處單向閥膜在壓力作用下翻開,排液口處單向閥膜在壓力作用下關(guān)閉,組織液從抽吸口處沿著微通道到達傳感器錐形腔體,使傳感器的三電極浸于組織液中,這樣組織液中的葡萄糖就能與腔體處工作電極上的酶

49、接觸,在一定外加電壓刺激下發(fā)生電化學反響,產(chǎn)生微弱電流。當需要排出廢液時,給通道施加正壓力,此時抽吸口關(guān)閉,排液口翻開,通道內(nèi)的組織液被排出,降低對后續(xù)檢測的影響。- 10 -哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文1-壓力提供口 2-組織液抽吸口 3-排液口 圖2-4 傳感器檢測微通道 2.3 傳感器微電流產(chǎn)生電路設(shè)計 需要設(shè)計相應(yīng)的電路才能使傳感器產(chǎn)生待測微電流,需要設(shè)計的電路包括恒電位電路和信號發(fā)生電路。 2.3.1 恒電位電路設(shè)計 前面的 2.3 節(jié)解決了基于三電極體系的 MEMS 血糖傳感器發(fā)生電化學反響所需具備的前兩個條件,即供固化葡萄糖氧化酶的三電極和使三電極浸在組織液中的檢測微通道結(jié)構(gòu)。

50、第三個條件即“參比電極上具有穩(wěn)定的電位那么需要設(shè)計相應(yīng)的電路才能滿足,將該電路稱之為恒電位電路。 所需設(shè)計的恒電位電路的功能是提供應(yīng)參比電極恒定的電位,使工作電極相對于參比電極電位恒定或有規(guī)律的變化,從而控制電化學反響時的極化電位和極化程度。具體而言,恒電位電路要具備兩個功能,一是能夠提供基準電位,二是能夠?qū)崿F(xiàn)當電路參數(shù)出現(xiàn)變化時(如電源紋波等),自動調(diào)節(jié)工作電極相對28于參比電極的電位,保持工作電極電位恒定的功能 。 采用集成運算放大器設(shè)計的恒電位電路如圖 2-5 所示,該電路可以保證工作電極 WE 相對于參比電極 RE 的電位與輸入信號相同。具體原理可以闡述為:集成運放 U 的正端接地,由

51、集成運放的“虛地特性知,負端電位為零。又由1集成運放“虛斷知,信號電壓 U 加在電阻 R 上的電壓產(chǎn)生的電流全部流經(jīng)i 1電阻 R ,設(shè)定電阻 R 與 R 阻值相同,那么電阻 R 上的電壓即為-U。U 為電壓2 1 2 2 i 2跟隨器,參比電極 RE 的電位與電阻 R 上的電壓相同,即也為-U。U 的正端接2 i 3- 11 -7 47 47 4哈爾濱工業(yè)大學工學碩士學位論文 地,因此,工作電極 WE 電位為零,故而工作電極 WE 相對于參比電極 RE 的電位為 U,與給定信號電壓 U 相同,因此,改變控制電壓 U 即可改變工作電i i i極相對于參比電極(W-R)的電位。只要保持 U 不變,W-R 電位即可保持不變。i當工作電極電位因某種原因(比方電極過程的變化等)而降低時(或升高時),由于工作電極接地,工作電極電位降低那么參比電極電位相對于“地 (即工作電極電位)就升高了(或降低了),參比電極電位通過電壓跟隨器反響到電阻 R2上,與信號電壓不再保持大小相等方向相反,導致集成運放 U 的反相輸入端產(chǎn)1生一定的電位值,與運放 U 的正相輸入端的地電位產(chǎn)生偏差,偏差值經(jīng)過運放1U 之后,作用在輔助電極上,使流過工作電極的陰極極化電流減小(或增大),1從而使工作電極電位升高(或降低),回到原來恒定的電位,實現(xiàn)自動調(diào)節(jié)完成恒電位的功能。 U282635R21R3