1、醫(yī)院制劑研發(fā)思路醫(yī)院醫(yī)院(yyun)制劑研發(fā)思路及制劑研發(fā)思路及要點要點江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)(yo xu)部姚 毅第一頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路主要(zhyo)內(nèi)容n處方來源n研究思路n研究平臺(pngti)n申報注冊第二頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路處方(chfng)來源n調(diào)研立項（文查閱獻、拆方分析、確定(qudng)處方及藥材來源、病因病機分析、處方分析、組方的合理性）第三頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路調(diào)研(dio yn)立項由病種、辨證入手找處方nA、病種：想開發(fā)藥物的病種是否是常見病、多發(fā)病、疑難病。nB、發(fā)病率：該病國內(nèi)發(fā)病率、國外發(fā)病率及國內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)及人群。nC、辨證

2、證型：該病有多少個中醫(yī)辨證證型？哪些證型的發(fā)病率較高？nD、目前治療該病有哪些治療手段（有哪些化學(xué)藥品、中成藥、湯劑、手術(shù)或其它治療手段)？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費用情況。現(xiàn)有中成藥的功能主治（辨證證型）nE、選擇處方：從文獻中查找古方(gfng)、秘方、單方，或醫(yī)師的驗方，或篩選的科研方，用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進行拆方研究、分析，確定處方。處方中的藥味不易過多。nF、根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測該處方的優(yōu)缺點，是否立項。第四頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路調(diào)研立項(l xin)由處方入手找病證nA、選擇處方：根據(jù)秘方、驗方、單方。nB、病種：根據(jù)得到(d do)的處方、功

3、能主治及所治療病證，分析所治療病種是否是常見病、多發(fā)病、疑難病。n發(fā)病率：該病國內(nèi)發(fā)病率、國外發(fā)病率及國內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)nC、目前治療該病有哪些治療手段（化學(xué)藥品、中成成的功能主治（辨證證型）、湯劑、手術(shù)或其它治療手段）？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費用情況。nE、用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進行拆方研究、分析，確定處方、功能主治、治療的病種及證型。根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測該處方的優(yōu)缺點，是否立項。第五頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路調(diào)研調(diào)研(dio yn)立項立項藥材來源藥材來源l對限用和量少的藥材，不宜作新制劑開發(fā)對限用和量少的藥材，不宜作新制劑開發(fā)l對必須要用的新資源應(yīng)做全面

4、、深入地了解和對必須要用的新資源應(yīng)做全面、深入地了解和認識，而且如果沒有標(biāo)準(zhǔn)認識，而且如果沒有標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)(biozhn)，得加做藥材，得加做藥材標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)(biozhn)的研究的研究l毒性中藥要盡量回避，否則得加做各安全性試毒性中藥要盡量回避，否則得加做各安全性試驗驗l資源的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化是中藥制劑研究開發(fā)成資源的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化是中藥制劑研究開發(fā)成功的保證功的保證第六頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路研究(ynji)思路n確定劑型n工藝研究(ynji)n質(zhì)量控制研究n穩(wěn)定性研究n安全性研究n臨床研究第七頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路確定(qudng)劑型nA、根據(jù)臨床(

5、ln chun)需要確定新藥劑型nB、根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型第八頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路根據(jù)臨床需要確定新藥(xn yo)劑型n如危重病人用藥、急救病人用藥，不易采用口服固體制劑，應(yīng)采用速效制劑。由于現(xiàn)在醫(yī)院制劑已基本無注射劑型，因此應(yīng)多選液體制劑、舌下片等。n對胃刺激性大的藥物易采用腸溶性制劑。n持久發(fā)揮藥效的制劑：丸劑、片劑、膠囊、有條件的可選控緩釋制劑。n外用(wi yn)藥則在外用(wi yn)劑型中進行選擇第九頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路根據(jù)(gnj)有效成分的溶解性確定新藥劑型n處方藥味少，有效成分明確的，可根據(jù)有效成分溶解性采用相應(yīng)的劑型。如脂溶性有效成分，

6、采用口服(kuf)固體制劑；水溶性成分采用液體的水溶性制劑或固體制劑。第十頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路工藝(gngy)研究n粉碎：細粉（直接入藥）、顆粒（供提取用）。n提取:水提、醇提、其它有機溶劑提取.。n純化：過濾或離心、醇沉、水沉、超濾、萃取、層析.。n濃縮(nn su)：常壓濃縮(nn su)、減壓濃縮(nn su)、冷凍.。n干燥（部分劑型）：烘干法、噴霧法、冷凍法.。n制劑成型 。 第十一頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路工藝(gngy)研究n要點：工藝研究的每步均應(yīng)進行優(yōu)化篩選，不論采用正交試驗方法或其它試驗方法，試驗中的不變條件要盡量一致。n篩選指標(biāo)首先應(yīng)考慮(kol)處方中

7、的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分，只有在無法完成對君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進行含量測定研究的情況下，再考慮臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分，有時還要考慮提取總固體物的量作為測定指標(biāo)。n通過工藝優(yōu)化研究，飲片中的有效成分或指標(biāo)成分在制劑中的轉(zhuǎn)移率達到60%以上最好，一般轉(zhuǎn)移率不應(yīng)低于50%，轉(zhuǎn)移率低于40%的工藝研究不算成功。第十二頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路工藝(gngy)研究n樣品試制：確定工藝路線及工藝參數(shù)后，應(yīng)進行小試樣品及放大樣樣品的試制。 小試樣品試制量一般為處方量的4倍，主要用于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。 放大樣樣品試制量一般不低于處方量的10倍量

8、，主要用于穩(wěn)定性研究。 放大樣樣品試制的設(shè)備原理(yunl)應(yīng)與生產(chǎn)線設(shè)備原理(yunl)盡量一致。保證申報臨床的工藝與將來申報生產(chǎn)工藝及動態(tài)檢查的工藝一致。防止由于設(shè)備的變更導(dǎo)致工藝及參數(shù)的變更。 放大樣樣品的試制應(yīng)在有制劑生產(chǎn)許可的條件下進行。第十三頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路質(zhì)量控制(kngzh)研究n薄層研究：最好對所有飲片及其主要成分(chng fn)或指標(biāo)成分(chng fn)進行研究，但不一定把所有研究成功的結(jié)果都列入標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的起草說明中說明即可。n含量測定：首先應(yīng)考慮對處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進行含量測定研究，在無法完成對君藥、貴重藥、

9、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進行含量測定的情況下，再考慮對臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分進行含量測定。第十四頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路質(zhì)量控制(kngzh)研究n當(dāng)處方中藥味較少，只進行一個成分的含量測定，該成分低于萬分之二的，應(yīng)增加1個含量測定成分，必要時測定制劑浸出物的含量。n確定含量指標(biāo)的樣品批數(shù)一般不低于10批樣品，包括小試樣品、放大(fngd)樣樣品及生產(chǎn)線試制的樣品。n質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)書寫：參照中國藥典2010年版一部同劑型項下的品種書寫。第十五頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路穩(wěn)定性研究(ynji)n樣品應(yīng)具有代表性，一般(ybn)為1-3批放大樣樣品或生產(chǎn)線試制樣品。

10、n試驗時間：申報加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗時間至少完成6個月，才能上報。第十六頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路安全性試驗(shyn)nA、急性毒性試驗(shyn)。nB、長期毒性試驗。nC、特殊安全性試驗。第十七頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路研究(ynji)平臺政府政府(zhngf)(zhngf)行為組織的項目行為組織的項目n國家國家“十五十五”、“十一五十一五”、“十二五十二五”攻關(guān)攻關(guān)課題課題n國家國家“星火計劃星火計劃”課題課題第十八頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路研究(ynji)平臺基金資助課題基金資助課題n國家自然科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金項目(xingm)(xingm)n國家教育

11、部科學(xué)基金項目國家教育部科學(xué)基金項目n國家、省中醫(yī)藥管理局科研基金國家、省中醫(yī)藥管理局科研基金n青年科學(xué)基金青年科學(xué)基金n各地區(qū)、單位也逐漸建立科學(xué)研究基金會（江各地區(qū)、單位也逐漸建立科學(xué)研究基金會（江蘇省自然科學(xué)基金、社會發(fā)展項目等）蘇省自然科學(xué)基金、社會發(fā)展項目等）n企業(yè)基金項目企業(yè)基金項目第十九頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路研究(ynji)平臺n直接直接(zhji)委托大專院校、科研單位完成科研工委托大專院校、科研單位完成科研工作作n與大專院校、科研單位聯(lián)合開發(fā)產(chǎn)品與大專院校、科研單位聯(lián)合開發(fā)產(chǎn)品第二十頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路研究(ynji)平臺n實驗室建設(shè)(jinsh)n基本

12、條件的配備第二十一頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路申報(shnbo)注冊n根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有(mi yu)使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報資料項1317。但是，如果有下列情況之一者需報送資料項目14、15：（1）處方組成含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材；（2）處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌；（3）處方中的藥味用量超過藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的。第二十二頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)思路申報(shnbo)注冊n如何證明該研究項目在五年以上n1、課題中標(biāo)文件n2、發(fā)表的論文n3、病歷的收集與整理n4、臨床研究總結(jié)n5、醫(yī)師處方n6、專利申請受理n7、成果申報n8、診療(zhnlio)手冊n9、病歷檔案 第二十三頁，共二十四頁。醫(yī)院制劑研發(fā)