1、第35章糖皮質(zhì)激素另加視頻腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖髄質(zhì)髄質(zhì)球狀帯球狀帯網(wǎng)狀帯網(wǎng)狀帯 球狀帯球狀帯 鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 網(wǎng)狀帶網(wǎng)狀帶 性激素性激素皮皮 質(zhì)質(zhì)腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent)球狀帶：鹽皮質(zhì)激素球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮醛固酮 (aldosterone); 影響水鹽代謝影響水鹽代謝 受腎素受腎素-血管緊張素血管緊張素(Renin

2、e-Angiotensin)調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)，束狀帶：糖皮質(zhì)激素束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids) 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 (cortisol); 影響糖代謝及其他影響糖代謝及其他 受受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié), 網(wǎng)狀帶：性激素網(wǎng)狀帶：性激素 (Sex Hormones)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids，GC)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇 (甾體，甾體，Steroids), 由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，分別由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，分別稱為稱為A、B、C、D環(huán)。環(huán)。 活

3、性基團(tuán)：活性基團(tuán)：C3酮基、酮基、C45雙鍵、雙鍵、C20羰基。羰基。 糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較： 可的松可的松 (cortisone)、氫化可的松、氫化可的松(hydrocortisone) C17有羥基，有羥基，C11有氧或羥基有氧或羥基 * C12雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，松，prednisone; 潑尼松龍，潑尼松龍，prednisolone)； * C9引入氟，引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱鹽代謝更弱 （地塞米松，（

4、地塞米松，dexamathasone);吸收吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白，與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)結(jié)合），結(jié)合），10%為游離型；為游離型； 肝、腎疾病時(shí)，游離型肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。增加。 Why? 代謝代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)環(huán)C4-5雙鍵）雙鍵）; 肝功不良時(shí)該肝功不良時(shí)該 代謝作用減代謝作用減慢。慢。 體內(nèi)過程體內(nèi)過程

5、 合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why? 可的松可的松 潑尼松潑尼松問題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？問題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？在肝臟轉(zhuǎn)化為在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松氫化可的松潑尼松龍潑尼松龍（C環(huán)環(huán)C11）生物效應(yīng)生物效應(yīng)排泄排泄：90%以上在以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)羥皮質(zhì)素、素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。垂體功能。 根據(jù)作用時(shí)間長短根據(jù)作用時(shí)間長短GC分為：分為： 短效短效36h： 地塞米松地塞米松 作作 用用 生理劑量影響正常代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)

6、生理劑量影響正常代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定定； 超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。制等藥理作用。1. 1. 糖代謝：肝糖元糖代謝：肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促進(jìn)糖元異生，使葡萄糖分解減慢促進(jìn)糖元異生，使葡萄糖分解減慢 減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用 加重、誘發(fā)糖尿病加重、誘發(fā)糖尿病2. 2. 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成 皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、 淋巴組織萎縮、傷口愈合慢淋巴組織萎縮、傷口愈合慢 3. 3. 脂肪代謝：促進(jìn)分解，抑制合成脂肪代謝

7、：促進(jìn)分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰島素分泌胰島素分泌 促進(jìn)脂肪堆積促進(jìn)脂肪堆積 四肢不敏感、面背部敏感）四肢不敏感、面背部敏感） 生理效應(yīng)生理效應(yīng) 4. 4. 水鹽代謝：弱；水鹽代謝：弱；(1)(1)保鈉排鉀保鈉排鉀高血壓、水腫高血壓、水腫 (2)(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松5. 循環(huán)系統(tǒng)：循環(huán)系統(tǒng)： * * 增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性 提高血管張力、維持血壓提高血管張力、維持血壓6. 應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng) * * 各種刺激各種刺激ACTH和和GC 各種生理效應(yīng)各種生理效應(yīng)藥理作用

8、藥理作用 超生理劑量時(shí)超生理劑量時(shí) 1.1.抗炎作用：抗炎作用： 抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥的血管反應(yīng)性及細(xì)胞反應(yīng)性的血管反應(yīng)性及細(xì)胞反應(yīng)性. .抗炎癥各個(gè)階段的反應(yīng)抗炎癥各個(gè)階段的反應(yīng)早期：紅腫熱痛早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕晚期：肉芽組織，疤痕注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，也使炎癥后期注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，傷口愈合障礙。組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，傷口愈合障礙?？寡鬃饔脵C(jī)制：抗炎作用機(jī)制： 抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。抑

9、制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放：）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放： 誘導(dǎo)脂皮素誘導(dǎo)脂皮素1的生成的生成抑制抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成生成 抗炎；抗炎； 誘導(dǎo)誘導(dǎo)ACE (angiotensin converting enzyme) 促進(jìn)緩激肽促進(jìn)緩激肽降解降解 血管擴(kuò)張與疼痛血管擴(kuò)張與疼痛 抗炎；抗炎；粘附分子及趨化因子的表達(dá)粘附分子及趨化因子的表達(dá) 白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附向炎癥部位的游走與滲出向炎癥部位的游走與滲出 （）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生：（）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生： 致炎因子：白細(xì)胞介素致炎因子：白細(xì)胞介素

10、 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；等；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑; 促進(jìn)抗炎因子的促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。表達(dá)。（）抑制（）抑制NOS的活性：的活性： NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。加速敏感動(dòng)物淋巴細(xì)胞的破壞和解體加速敏感動(dòng)物淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴球血中淋巴球；人淋巴細(xì)胞；人淋巴細(xì)胞移行至組織移行至組織血中淋巴球血中淋巴球；2. 免疫抑制作用

11、免疫抑制作用 巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理 ，淋巴細(xì)胞的識(shí)別，淋巴細(xì)胞的識(shí)別 、 淋巴母細(xì)胞的增殖淋巴母細(xì)胞的增殖 ；治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。 3. 抗毒作用：抗毒作用： 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。 （1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放）穩(wěn)定溶酶體

12、膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放 （2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。4. 抗休克：抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：素有關(guān)： 加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量； 擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；善微循環(huán)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。）的形成。5.血液、造血系統(tǒng)：血液、造血系統(tǒng)： 刺激骨

13、髓造血機(jī)能刺激骨髓造血機(jī)能 * 增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞 (功能低下）功能低下） * 降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。6. 中樞神經(jīng)：中樞神經(jīng)： 興奮性提高，興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常。可誘發(fā)精神失常。 *精神病、癲癇患者慎用精神病、癲癇患者慎用 其他作用：其他作用： 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲， 促進(jìn)消化。促進(jìn)消化。 *大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。作用機(jī)制作用機(jī)制 與與GCs受體（受體（GCR）結(jié)合后發(fā)揮作用）結(jié)合后發(fā)揮作用 激素結(jié)合區(qū)

14、：與激素結(jié)合區(qū)：與GCs特異結(jié)合特異結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：與特異結(jié)合區(qū)：與特異DNA相互作用相互作用Tau 1區(qū)區(qū)/功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、 介導(dǎo)激素介導(dǎo)激素-受體進(jìn)入核內(nèi)受體進(jìn)入核內(nèi)NCGCGC-R 結(jié)合結(jié)合HSP90等蛋白脫離等蛋白脫離GCGC-R 復(fù)合物（復(fù)合物（活化的活化的GC-R）（1）GCR的活化：的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿中，處于非激廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結(jié)合成、親免疫蛋白等）結(jié)合成為復(fù)合體。為復(fù)合體。與特異性與特異性 DNA位點(diǎn)（位點(diǎn)（pro

15、moter)結(jié)合結(jié)合(glucocorticoid response element, GRE;negative glucocorticoid response element, nGRE)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少基因轉(zhuǎn)錄增加或減少mRNA水平改變水平改變生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)改變相關(guān)蛋白的水平改變相關(guān)蛋白的水平活化的活化的GC-R（2）活化的）活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)GCs發(fā)揮作用發(fā)揮作用轉(zhuǎn)錄中介因子轉(zhuǎn)錄中介因子(transcriptional intermediary factors, TIF)共調(diào)因子共調(diào)因子(co-r

16、egulators)或相互作用相互作用促進(jìn)靶基因表達(dá)促進(jìn)靶基因表達(dá)抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(dá)抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(dá)(activator protein-1, AP-1)減少減少IL-2、IL-4、IL5等表達(dá)等表達(dá)抑制核因子抑制核因子-k kB(NF-k kB)表達(dá)表達(dá)減少炎細(xì)胞因子、減少炎細(xì)胞因子、趨化因子、粘附因趨化因子、粘附因子等表達(dá)子等表達(dá)抗炎、抗免疫等效應(yīng)抗炎、抗免疫等效應(yīng)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1.替代療法替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addisons病）?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。、腦垂體前葉功能減

17、退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。2.嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染 原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者，目的為消除對(duì)機(jī)原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者，目的為消除對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險(xiǎn)期。，利于病人度過危險(xiǎn)期。必須指出：必須指出： GC無抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須伍無抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須伍 用足量的用足量的抗生素；抗生素； 病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散；病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散； 防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。防止某些炎癥的后

18、遺癥，避免粘連影響功能。 3.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)。自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)。 風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀 過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應(yīng)等，緩解癥狀過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應(yīng)等，緩解癥狀4.抗休克：抗休克： 輔助治療。輔助治療。 感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結(jié)感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補(bǔ)液。合病因，低血容量休克補(bǔ)液。 5.血液病：血液?。?急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少，急性淋巴細(xì)胞性白血病，

19、再障，粒細(xì)胞減少， 血小板減少癥等。血小板減少癥等。6.局部應(yīng)用：局部應(yīng)用： 皮膚，眼皮膚，眼, 呼吸道。呼吸道。不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.長期大量應(yīng)用引起：長期大量應(yīng)用引起： (1) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（柯興征，柯興征，cushing syndrome） (2) 誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重感染 (3) 誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔 (4) 高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化 (5) 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎致畸胎 (6) 精神失常精神失常 2. 停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) (1)醫(yī)源性腎上

20、腺皮質(zhì)功能不全醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 * 長期應(yīng)用長期應(yīng)用GCs 下丘腦下丘腦-垂體垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制ACTH 分泌分泌 腎上腺皮質(zhì)功能腎上腺皮質(zhì)功能； * 此時(shí)停藥此時(shí)停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足：外源性減少、內(nèi)源性不足醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全能不全 反跳現(xiàn)象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)反跳現(xiàn)象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重。對(duì)激素的依賴性及病情尚未控制。發(fā)或加重。對(duì)激素的依賴性及病情尚未控制。 * 注意：不要突然停藥，盡量降低每日維持量或采用注意：不要突然停藥，盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的隔日給藥，停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的GC。 (2)反跳現(xiàn)象及停