1、慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進(jìn)展中國(guó)丙肝防治指南l 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療l PEG-IFN優(yōu)于普通優(yōu)于普通IFN l 利巴韋林禁忌者，單用利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFN或或 IFN 治療治療 藥物選擇藥物選擇PEG-IFNPEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療是目前與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案最有效的方案中國(guó)丙肝防治指南1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.IFN24 周周8%-12%PEG IFN48

2、 周周39%-42%IFN48 周周15%-22%IFN/RBV48 周周 41%-44%PEG IFN/RBV888原則原則 72% PEG IFNRBV 61%-66%29%41%0204060SVR (%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn= 101 118 250 271LD = 利巴韋林 800 mg/天; SD = 利巴韋林10001200 mg/天84%79%81%80%n= 96 144 99 15324-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR (%)80100LD = 利巴韋林 800 mg/天; SD = 利巴韋林1000120

3、0 mg/天86%(n = 390) 75%(n = 184)SVR“完全劑量完全劑量” (n = 245)65%(n = 253)所有患者所有患者14%(n = 63) 3%(n = 3) 所有患者所有患者*(n = 453) 陰性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值 = 97%* PCR 檢測(cè)檢測(cè) HCV RNA 陰性或下降大等于陰性或下降大等于2 log早期病毒學(xué)應(yīng)答早期病毒學(xué)應(yīng)答*（EVR）Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982YesNo聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 mg/天治療24周HCV基因 2/3型治療48周或RGT停藥或?qū)χ委熤匦略u(píng)估HCV RNA轉(zhuǎn)陰或下降2

4、log 下降2 log第12周定量HCV RNA檢測(cè)聚乙二醇干擾素+ 利巴韋林10001200 mg/天HCV 基因1型定量HCV RNA檢測(cè)HCV 基因型56%29%患者比例 (%)0102030405060708090100 n= 224 453 224 453 132 313SVR復(fù)發(fā)派羅欣 180g/周+利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣 180g/周51%19%所有患者治療48周69%59%EOTEOT：療程結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007 起始足量起始足量 爭(zhēng)取保量爭(zhēng)取保量 全程使用全程使用

5、 小幅度減量小幅度減量 Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31.NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.病毒因素：病毒因素：基因型基因型病毒載量病毒載量 治療因素：治療因素：藥物類型藥物類型患者依從性患者依從性不良反應(yīng)處理不良反應(yīng)處理* RVR = 快速病毒學(xué)應(yīng)答快速病毒學(xué)應(yīng)答 * EVR = 早期病毒學(xué)應(yīng)答早期病毒學(xué)應(yīng)答 時(shí)間 (周)病毒載量4812RVR = 快速病毒學(xué)應(yīng)答cEVR=完全早期病毒學(xué)應(yīng)答pEVR=部分早期

6、病毒學(xué)應(yīng)答HCV RNA陰性 (2 log10無(wú)應(yīng)答24Shiffman et al, AASLD 20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者患者cEVR患者患者緩慢病毒緩慢病毒應(yīng)答患者應(yīng)答患者無(wú)無(wú)EVR應(yīng)答患者應(yīng)答患者復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)SVRHCV-RNA轉(zhuǎn)陰越慢轉(zhuǎn)陰越慢,SVR率越低，復(fù)發(fā)率越高率越低，復(fù)發(fā)率越高個(gè)體差異直接影響治療效果個(gè)體差異直接影響治療效果HCVRNA病毒基因型病毒基因型治療應(yīng)答的病毒預(yù)測(cè)因素治療應(yīng)答的病毒預(yù)測(cè)因素基線基線治療節(jié)點(diǎn)治療節(jié)點(diǎn)快速病毒學(xué)應(yīng)答快速病毒學(xué)應(yīng)答RVR完全早期病毒學(xué)應(yīng)答完全

7、早期病毒學(xué)應(yīng)答cEVR部分早期病毒學(xué)應(yīng)答部分早期病毒學(xué)應(yīng)答pEVR其它：其它：第第2周周第第4周周第第24周周Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時(shí)HCV RNA()cEVR無(wú)RVR，12周時(shí)HCV RNA為()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR87901001212周內(nèi)周內(nèi)HCV RNAHCV RNA轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰(RVR(RVR和和cEVR)cEVR)是是獲得獲得SVRSVR可靠的預(yù)測(cè)因子可靠的預(yù)測(cè)因子Marcellin P

8、et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時(shí)HCV RNA()cEVR無(wú)RVR，12周時(shí)HCV RNA為()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR87901001、選擇合適藥物、選擇合適藥物2、保證用藥劑量、保證用藥劑量3、維持足夠療程、維持足夠療程怎樣使更多的患者獲得怎樣使更多的患者獲得RVR/CEVRRVR/CEVR？RGTRGT個(gè)體化策略管理個(gè)體化策略管理: :基因基因1 1型型(128/569)22%pEVR無(wú)RVR，12周時(shí)HCV RNA下降2.0

9、 log，但仍為(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時(shí)HCV RNA()cEVR無(wú)RVR，12周時(shí)HCV RNA為()Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.復(fù)發(fā)率升高導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高導(dǎo)致SVRSVR率降低率降低應(yīng)對(duì)策略應(yīng)對(duì)策略延長(zhǎng)療程延長(zhǎng)療程 12 48 724 0Ferenci et al.基因1/4型利巴韋林1000/1200 mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR無(wú)應(yīng)答周Berg

10、 et al.僅有基因1型利巴韋林800 mgTeraVic-4所有基因型利巴韋林800 mg隨機(jī)分組1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 3903125pEVR=未達(dá)到EVR，在治療12周時(shí)，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL25164646SVR (%)16%44%010203040

11、5060708090100TeraVic-4利巴韋林800 mg/天33%46%Berg et al利巴韋林800 mg/天52%69%Ferenci et al利巴韋林1000/1200 mg/天48周72周1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390結(jié)結(jié) 果果* 包括少量基因4型患者(10%)48 周周32%18%

12、Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天天復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率 (%)010203040506070809010072 周周 n= 170 154 101 99 85 62 29%21%Berg et al. RBV 800 mg/天天48%26%TeraVic-4 RBV 800 mg/天天1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD

13、 2006; Abstract 3901. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file. (90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周時(shí)HCV RNA()12周時(shí)HCV RNA下降2.0 log，但仍為(+)cEVR無(wú)RVR，12周時(shí)HCV RNA為()SVR率(%)501020304050607012周下降800 000 IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周時(shí)HCV RNA (+)8

14、09488RVR, HVLRVR, LVL90100105/215141/150229/260(260/625) 42%(150/625)24%Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.6576244ITT；派羅欣+利巴韋林1000/1200mg/天SVR復(fù)發(fā)24周周48周周RVR = 治療第4周時(shí)，HCV RNA 50 IU/mLWillems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8020406080100患者 (%)n=34372927延長(zhǎng)療程至延長(zhǎng)療程至72周周RVR、cEVRHCV RNA ()H

15、CV基因型檢測(cè)基因型檢測(cè)HCV-基因基因1型型HCV-基因基因2/3型型聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素+利巴韋林利巴韋林800 mg/天治療天治療聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素+利巴韋林利巴韋林800 /10001200 mg/天治療天治療非非EVR下降下降2 logpEVR下降下降2 log，HCV RNA (+)治療治療48周周基線時(shí)RVR 檢測(cè)檢測(cè)(4周周)EVR 檢測(cè)檢測(cè)(12周周)使用強(qiáng)化方案或使用強(qiáng)化方案或新的化合物新的化合物RVRHCV RNA ()非非RVRHCV RNA (+)治療治療24周周延長(zhǎng)療程至延長(zhǎng)療程至48周周RVR 檢測(cè)檢測(cè)(4周周)G1/4G2/348周療程周療程2

16、4周療程周療程48周療程周療程48周療程周療程72周療程周療程48療程療程中止常中止常規(guī)治療規(guī)治療中止常中止常規(guī)治療規(guī)治療RVRcEVRpEVR非非EVR治療應(yīng)答的宿主預(yù)測(cè)因素治療應(yīng)答的宿主預(yù)測(cè)因素年齡年齡性別性別肝病嚴(yán)重程度肝病嚴(yán)重程度種族種族胰島素抵抗胰島素抵抗體重體重肝脂肪變性肝脂肪變性免疫狀態(tài)免疫狀態(tài)依從性依從性近年：藥物基因組研究近年：藥物基因組研究-宿主遺傳多態(tài)性宿主遺傳多態(tài)性藥物基因組研究藥物基因組研究組學(xué)技術(shù)組學(xué)技術(shù)應(yīng)答者應(yīng)答者不良反應(yīng)不良反應(yīng)無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者有依據(jù)的為患者選擇不同的治療方案有依據(jù)的為患者選擇不同的治療方案基因組檢測(cè)已得到應(yīng)用基因組檢測(cè)已得到應(yīng)用病毒病毒Tru-

17、Gene-HIV1,CervistaHPV16/18乳腺癌乳腺癌預(yù)后預(yù)后Mammoprint*,Oncotype-Dx格列衛(wèi)格列衛(wèi)BCR-Abl*赫賽汀赫賽汀HER-2/neu*免疫抑制治療免疫抑制治療Allomap華法林華法林CYP299*&VCORC1*伊替立康伊替立康UGT1A1*藥物代謝藥物代謝AmplichipCYP2D6/2C19*FDA批準(zhǔn)對(duì)比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗(yàn)對(duì)比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗(yàn)已完成并發(fā)表數(shù)據(jù)已完成并發(fā)表數(shù)據(jù)IL28B/CIL28B/C 等位基因與等位基因與SVRSVR有關(guān)有關(guān)GeD,etal.Nature.2009;461:399401.IL28B:I

18、L28B: 多個(gè)獨(dú)立報(bào)道和數(shù)據(jù)確認(rèn)多個(gè)獨(dú)立報(bào)道和數(shù)據(jù)確認(rèn)SuppiahV,etal.NatGenetics.2009;41:11001104.ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.TanakaY,etal.NatGenetics.2009;41:11051109.SNPrs12979860 C/TSNPrs12979860 C/T等位基因的全球流行情況等位基因的全球流行情況 或可解釋或可解釋SVRSVR的地區(qū)差異性的地區(qū)差異性ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.IL28BIL28B 預(yù)測(cè)應(yīng)答：與其它基線因素相比預(yù)測(cè)應(yīng)答：與其它基線因素相比OR95%可信區(qū)間可信區(qū)間P值值CC基因型基因型vs.非非CC基因型基因型5.24.16.70.001病毒載量病毒載量600,000IU/mL3.12.34.10.001高加索人高加索人vs.亞洲人種亞洲人種2.82.04