1、 抗精神病藥物的聯(lián)合應用抗精神病藥物的聯(lián)合應用安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所王共強王共強抗精神病藥（Antipsychotic drugs）n又稱強安定藥或神經阻滯劑（Neuroleptic）。是一組用于治療精神分裂癥及其它精神病性精神障礙的藥物。n在通常的治療劑量并不影響患者的智力和意識，卻能有效地控制患者的精神運動興奮、幻覺、妄想、敵對情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。 Meta分析結果分析結果（SGA vs. FGA）StudySubjectsMain OutcomesLeucht (1999)21 studies 7245 subjects整體癥狀整體癥狀

2、奧氮平奧氮平, 利培酮利培酮 氟哌啶醇氟哌啶醇. 喹硫平喹硫平,舍吲哚舍吲哚 = 氟哌氟哌啶醇啶醇陰性癥狀陰性癥狀 奧氮平奧氮平, 利培酮利培酮 氟哌啶醇氟哌啶醇. 舍吲哚舍吲哚 = 氟哌啶醇氟哌啶醇. 喹硫平喹硫平 FGA. 喹硫平喹硫平 = FGA. SGA 氟哌啶醇氟哌啶醇 （12mg/d）；）； = 氟哌啶醇氟哌啶醇 （ FGA陰性癥狀陰性癥狀 氨磺必利氨磺必利 傾向于傾向于 FGADavis (2003) 124 studies18282 subjects整體癥狀整體癥狀 氨磺必利氨磺必利, 氯氮平氯氮平, 奧氮平奧氮平, 利培酮利培酮 FGA；阿立哌；阿立哌唑唑, 喹硫平喹硫平,舍

3、吲哚舍吲哚, 齊拉西酮齊拉西酮, 佐替平佐替平 = FGA；沒有證據(jù)表明氟；沒有證據(jù)表明氟哌啶醇的劑量對結果有影響哌啶醇的劑量對結果有影響Leucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, Geddes (2000) BMJ;321:13716, Leucht (2002) Am J Psychiatry; 159:180190. Davis (2003) Arch Gen Psychiatry; 60: 553-564Second-generation versus first-generation antipsychotic dru

4、gs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41第二代抗精神病藥物總體第二代抗精神病藥物總體療效比較療效比較n氨磺必利：氨磺必利：等效于等效于奧氮平奧氮平、利培酮利培酮、齊拉西酮齊拉西酮n阿立哌唑阿立哌唑：劣效于：劣效于奧氮平奧氮平（2 2個）個） ；等效于；等效于利培酮利培酮（2 2個）個）n氯氮平氯氮平：優(yōu)效于優(yōu)效于佐替平佐替平；等效于；等效于奧氮平奧氮平、喹硫平喹硫平、利培酮利培酮、齊拉西酮齊拉西酮n奧氮平奧氮平：優(yōu)效于優(yōu)效于阿立哌唑阿立哌唑，喹硫平喹硫平，利培酮利

5、培酮，齊拉西酮齊拉西酮；等效于；等效于氯氮平氯氮平，氨磺必利氨磺必利n喹硫平喹硫平：劣效于劣效于奧氮平奧氮平、利培酮利培酮；等效于；等效于氯氮平氯氮平、齊拉西酮齊拉西酮n利培酮利培酮：優(yōu)效于優(yōu)效于喹硫平喹硫平、齊拉西酮齊拉西酮；劣效于；劣效于奧氮平奧氮平；等效于氨磺必利、；等效于氨磺必利、阿阿立哌唑立哌唑、氯氮平氯氮平、舍吲哚舍吲哚n舍吲哚舍吲哚：等效于等效于利培酮利培酮n齊拉西酮齊拉西酮：劣效于劣效于奧氮平奧氮平、利培酮利培酮；等效于氨磺必利、；等效于氨磺必利、氯氮平氯氮平、喹硫平喹硫平n佐替平佐替平：劣效于劣效于氯氮平氯氮平Second-generation versus first-ge

6、neration antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41副作用比較副作用比較n與氟哌啶醇（甚至與氟哌啶醇（甚至 7.5mg/d7.5mg/d）相比，）相比，二代抗精神二代抗精神病藥物（病藥物（SGASGA）很少發(fā)生）很少發(fā)生EPSEPS副反應；與低效價一代副反應；與低效價一代抗精神病藥物（抗精神病藥物（ FGA FGA ）相比，僅有某些相比，僅有某些SGASGA藥物被藥物被證實很少導致證實很少導致EPSEPS副反應（氯氮平、奧氮

7、平、利培副反應（氯氮平、奧氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齊拉西酮外，酮）；除阿立哌唑和齊拉西酮外，SGASGA藥物較氟哌藥物較氟哌啶醇更多引起體重增加，但并不比低效價啶醇更多引起體重增加，但并不比低效價FGAFGA藥物藥物多多 ；SGASGA藥物各自的鎮(zhèn)靜作用亦不同（氯氮平、喹藥物各自的鎮(zhèn)靜作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平強于氟哌啶醇；阿立哌唑則弱于）。硫平、佐替平強于氟哌啶醇；阿立哌唑則弱于）。Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis La

8、ncet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41nSGAs在很多方面療效、副作用、藥理作用(如氨磺必利不是5-羥色胺受體阻斷劑)、費用等存在差別，其實并不構成一個同質性類別； FGAs亦然。n因此“第一代”、“第二代”的不恰當分類令人困惑，應該被舍棄 。Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41抗精神病藥應用

9、的原則n早期識別，緩慢加減劑量早期識別，緩慢加減劑量n盡可能單一用藥盡可能單一用藥n考慮年齡因素與軀體疾病考慮年齡因素與軀體疾病n系統(tǒng)用藥：足劑量、足療程系統(tǒng)用藥：足劑量、足療程 n個體化個體化 n抗精神病藥物單一使用比聯(lián)合用藥更有效抗精神病藥物單一使用比聯(lián)合用藥更有效。 該文章指出，該文章指出，“與繼續(xù)服用兩種抗精神病藥物相比，終止與繼續(xù)服用兩種抗精神病藥物相比，終止其中一種藥物后，達到停藥的可能性更大且更迅速其中一種藥物后，達到停藥的可能性更大且更迅速”，無，無疑為國內治療提供了一個可靠的依據(jù)。疑為國內治療提供了一個可靠的依據(jù)。nEffectiveness of switching fro

10、m antipsychotic polypharmacy to monotherapy.Am J Psychiatry 2011 Jul;168(7):702-8 PMID:21536693指南指南聯(lián)合用藥指征聯(lián)合用藥指征n明確寫明抗精神病藥以單一用藥為原則，如果已達治療劑量仍無效者，考慮換藥，仍以單一治療為主，這也是多數(shù)專家和同道的共同看法，是應該遵守的。指南指南聯(lián)合用藥指征聯(lián)合用藥指征n但對符合標準的難治性病例，或在難治性病例中，過去用藥僅有部分療效而不能滿意，既不能完全解決問題而又當珍惜，則可考慮加用另一種藥物聯(lián)合治療。一、一、2種抗精神病藥聯(lián)合種抗精神病藥聯(lián)合低效價與高效價低效價與高效

11、價n低效價低效價抗精神病藥是指治療量100mg/d的抗精神病藥（如氯丙嗪、氯氮平、硫必利、喹硫平等）n高效價高效價抗精神病藥是指治療量100mg/d的抗精神病藥（如氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮齊拉西酮、阿立哌唑等）。2種抗精神病藥聯(lián)合原則種抗精神病藥聯(lián)合原則n一般主張低效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合。n不主張高效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合。n不主張低效價與低效價抗精神病藥聯(lián)合。聯(lián)合應用的藥理機制聯(lián)合應用的藥理機制 n低效價藥物阻斷多巴胺D2受體較弱，故需要較高治療劑量，通常肝損害和骨髓抑制較重，“三抗”（抗1、抗膽堿、抗H1 受體）效應較強，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應較重。聯(lián)合應用的藥理機制聯(lián)合應用的藥理機

12、制n高效價抗精神病藥阻斷D2受體較強，故錐體外系反應和高催乳素血癥較重，“三抗”效應較弱，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應較輕，需要治療劑量較低，故肝損害（利培酮例外）和骨髓抑制效應不明顯。n故當?shù)托r與高效價藥物聯(lián)合時，抗精神病療效相加，不良反應分擔，患者容易耐受。 可以聯(lián)合的種類可以聯(lián)合的種類n可與氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻噸低效價抗精神病藥合用的高效價抗精神病藥有奮乃靜、氟哌啶醇、五氟利多、氟奮乃靜癸酸酯、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮等聯(lián)合注意事項聯(lián)合注意事項n氯丙嗪、氯氮平和利培酮都可能對肝功能有損害。n氯丙嗪、氯氮平和奧氮平致鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂的作用較強，合用時應加注意。 聯(lián)合注

13、意事項聯(lián)合注意事項n氯氮平或奎硫平與高效價藥物可分別用到或接近用到治療量上限。n氯丙嗪的情況不同，它在中、高劑量時錐體外系反應較明顯，故與高效價藥物只能分別用到中等劑量。2種藥物常用的聯(lián)合選擇種藥物常用的聯(lián)合選擇奮乃靜聯(lián)合喹硫平奮乃靜聯(lián)合喹硫平n一位男性患者服奮乃靜12mg，每日2次，苯海索2mg，每日2次，幻聽明顯減少，但已出現(xiàn)不可耐受的錐體外系反應，奮乃靜減至810mg，每日2次，直至錐體外系反應剛剛消失，同時加用奎硫平，漸增至150200mg/d，既消除幻聽，又不引起錐體外系反應。氯氮平聯(lián)合阿立哌唑氯氮平聯(lián)合阿立哌唑n一位患者服氯氮平300mg/d，幻覺妄想緩解，但思睡，缺乏活力，不想出

14、門，這時可將氯氮平遞次減至250200mg/d，同時漸加阿立哌唑至510mg/d，以圖既不引起陽性癥狀復燃，又能減輕思睡，增加活力。利培酮聯(lián)合喹硫平n一位患者服利培酮4mg/d，引起閉經，可將利培酮漸減至23mg/d，奎硫平漸加至50100mg/d，閉經消失，癥狀未惡化。氯氮平聯(lián)合奧氮平n對興奮、攻擊的精神分裂癥患者來說，這種藥物聯(lián)合是強強聯(lián)合，n但這2種藥物的鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂和高血糖效應較重，短期聯(lián)合問題不大，長期聯(lián)合這些問題突出，故穩(wěn)定1個月以后酌情減藥，不宜長期使用。利培酮聯(lián)合舒必利n舒必利是多巴胺D2/D3受體選擇性阻斷劑，治療量較大，是因為它不易穿過血腦屏障，而它并沒有低效價藥

15、物的“三抗”效應，故還是高效價藥物的特征多，歸為高效價藥物處理。n利培酮和舒必利均無鎮(zhèn)靜性，均改善陰性癥狀和認知障礙，對有陰性癥狀和認知障礙的年輕患者，可選用這種藥物聯(lián)合。n但這2種藥物導致高催乳素血癥均最重，很容易引起女性閉經，故年輕女性應避免這種聯(lián)合。 阿立哌唑聯(lián)合利培酮n利培酮引起高催乳素血癥很重，而阿立哌唑不引起高催乳素血癥，甚至降低催乳素。n二者聯(lián)合既可強化改善陰性癥狀，又可降低高催乳素血癥風險。 氯氮平聯(lián)合奎硫平氯氮平聯(lián)合奎硫平n當患者服氯氮平療效好，但流涎或鎮(zhèn)靜不良反應較大時，可部分換成奎硫平，以奎硫平75mg換氯氮平50mg，這樣雖有擔心復燃的顧慮，但肯定能減輕流涎或鎮(zhèn)靜的不良

16、反應。 阿立哌唑聯(lián)合氟奮乃靜癸酸酯阿立哌唑聯(lián)合氟奮乃靜癸酸酯n盡管單用阿立哌唑的靜坐不能效應不像宣傳的那樣輕，但在用氟奮乃靜癸酸酯這種多巴胺D2受體阻斷劑的背景下，阿立哌唑發(fā)揮D2受體部分激動劑效應，可能減輕氟奮乃靜癸酸酯的錐體外系反應，故可以聯(lián)用。n以氟奮乃靜癸酸酯抗陽性癥狀，以阿立哌唑抗陰性癥狀和認知癥狀。同理，阿立哌唑聯(lián)合其他高效抗精神病藥也無多大顧慮。 不主張聯(lián)合的種類不主張聯(lián)合的種類n奮乃靜、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之間聯(lián)合，以及各自與氟奮乃靜癸酸酯、利培酮等聯(lián)合。 高效價與高效價抗精神病藥不主張聯(lián)合高效價與高效價抗精神病藥不主張聯(lián)合 n高效價藥物阻斷多巴胺D2受體強，2種高

17、效價藥物聯(lián)合療效相加，錐體外系反應和高催乳素血癥也相加，當2種藥物都用到足量時，患者不能耐受。 低效價與低效價抗精神病藥不主張聯(lián)合低效價與低效價抗精神病藥不主張聯(lián)合 n為什么不贊成聯(lián)合：低效價藥物的“三抗”效應強，故鎮(zhèn)靜和心血管效應強，治療量高，故肝損害和骨髓抑制重，當?shù)托r與低效價藥物聯(lián)合時，療效相加，不良反應也相加，患者不能耐受。 n如氯丙嗪、氯氮平、氯普噻噸和奎硫平等相互之間的聯(lián)合。 不贊成不是杜絕使用不贊成不是杜絕使用n如果氯丙嗪、氯普噻噸或奎硫平能部分代替氯氮平，降低氯氮平用量，不致復燃，又能減輕不良反應，那是贊成聯(lián)用的，2種藥物各不要超過治療量的半量。n所謂不贊成，是指不要將這2種

18、低效價藥物都用到或接近用到治療量上限，以免不良反應不能承受。 n3種抗精神病藥聯(lián)合種抗精神病藥聯(lián)合何時何時3種藥物聯(lián)合種藥物聯(lián)合 n當2種抗精神病藥聯(lián)合時，第2種藥物加上去無明顯改善，再換用另一種抗精神病藥聯(lián)合。如果部分有效，又不能增量，或已出現(xiàn)不良反應不得不減量，這時可聯(lián)合第3種抗精神病藥，以期進一步改善。 3種藥物聯(lián)合的顧慮種藥物聯(lián)合的顧慮n當聯(lián)合第3種抗精神病藥時，醫(yī)生心里會有些壓力，一是離單一用藥原則過遠，恐同行議論其用藥過雜，二是3種藥物聯(lián)合擔心引起嚴重不良反應，如惡性綜合征。但當患者確實難治時，這也是一種不得已的用法。 2種高效價藥物加種高效價藥物加1種低效價藥物種低效價藥物n主要

19、是擔心錐體外系反應加重，阿立哌唑或奧氮平加1 種高效價藥物加1 種低效價藥物，可能是良好選擇；因為阿立哌唑或奧氮平雖系高效價藥物，但錐體外系反應都較輕。 2種低效價藥物加種低效價藥物加1種高效價藥物種高效價藥物n2種低效價藥物聯(lián)合要考慮“三抗”、肝功能損害和骨髓抑制不良反應的相加，這時鎮(zhèn)靜效應已放在次要地位。n難治性患者多有沖動和攻擊，鎮(zhèn)靜對之有益。鎮(zhèn)靜導致思睡，急性期睡眠稍多不必處理。每天睡眠超過14h，才應減藥；每天睡眠12h，可以等一等；每天睡眠10h，就是理想狀態(tài)。待到恢復期才考慮將每天睡眠調整到810h。 n當3種藥物聯(lián)用時，已是難治性，多數(shù)已用氯氮平，奎硫平聯(lián)合氯氮平雖比氯丙嗪聯(lián)合

20、氯氮平安全，但對難治性患者治療力度往往有限，3/10患者反而會因此而加重激越和沖動癥狀。n氯氮平加奧氮平加氟奮乃靜癸酸酯對幻覺妄想和沖動攻擊是強強聯(lián)合。n有證據(jù)表明，所有抗精神病藥的效果以氯氮平最好，奧氮平次之，其他抗精神病藥效果不分伯仲。而氟奮乃靜癸酸酯作為長效藥物，可對付快代謝者。 關于氯氮平n一旦氯氮平，永遠氯氮平 （難換藥）。n氯氮平可以打江山，但是不適合保江山。n副作用大，病人對藥物依從性差。n建議短期、小劑量使用。陰性癥狀患者n陰性癥狀患者一般用不到3種藥物聯(lián)合。 n陰性癥狀為主的難治性患者，抗精神病藥聯(lián)合不會超過2種，多選非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥，如阿立哌唑聯(lián)合利培酮，無效，改阿立哌唑聯(lián)合舒必利，無效，則考慮用有去甲腎上腺素能的抗抑郁藥強化，不會使用第3種抗精神病藥聯(lián)合。 關注聯(lián)合用藥不良反應n當前我國使用抗精神病藥以單一用藥為主，聯(lián)合用藥方式發(fā)生不良反應的風險更高，應當掌握聯(lián)合用藥的適應證；聯(lián)合用藥方式受到多種因素的影響。n聯(lián)合用藥組震顫、靜坐不能、嗜睡、便秘、流涎、口干、體位性低血壓、體質量改變、肝功能變化等不良反應的發(fā)生比例顯著高于單一用藥組。我國十省市抗精神病藥聯(lián)合用藥情