1、MecP2、STXBP1、CDKL5與與EEEs、Rett2014-4-3 田茂強(qiáng)田茂強(qiáng)1、MecP2： (methyl-CpG binding protein 2)甲甲基化基化CpG結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白2 2、STXBP1:（sataxin binding protein 1 ）突觸）突觸融合蛋白結(jié)合蛋白融合蛋白結(jié)合蛋白13、CDKL5:（cyclin-dependent kinase like 5）細(xì)）細(xì)胞周期蛋白依賴胞周期蛋白依賴性性激酶樣激酶樣-5早早發(fā)性發(fā)性癲癇性腦?。òd癇性腦?。‥arly-onset epileptic encephalopathies EEEs）：）：EEEs是指在

2、新生兒是指在新生兒期或嬰兒期出現(xiàn)持續(xù)的癲性活動，從而導(dǎo)致認(rèn)知、期或嬰兒期出現(xiàn)持續(xù)的癲性活動，從而導(dǎo)致認(rèn)知、運動全面發(fā)育落后運動全面發(fā)育落后、自閉癥等災(zāi)難性的神經(jīng)系統(tǒng)后自閉癥等災(zāi)難性的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。近年研究顯示基因的突變與本病發(fā)生密切相遺癥。近年研究顯示基因的突變與本病發(fā)生密切相關(guān)。上述相關(guān)癲癇綜合征均病因不明確，關(guān)。上述相關(guān)癲癇綜合征均病因不明確，STXBP1、CDKL5等等被認(rèn)為與病因不明的上述癲癇綜合征有關(guān)被認(rèn)為與病因不明的上述癲癇綜合征有關(guān)。而而mecp2突變導(dǎo)致突變導(dǎo)致Rett綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，而沒有歸入性疾病，而沒有歸入EEEs。癲癇性腦病癲癇

3、性腦病EEEsEMEDravetWestOhtaharaMMPEI123MecP2CDKL5STXBP1Mecp2功能功能vDNA甲基化是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一個關(guān)鍵方式，甲基化是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一個關(guān)鍵方式，具具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活、調(diào)節(jié)染色體構(gòu)象、參與有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活、調(diào)節(jié)染色體構(gòu)象、參與RNA剪剪切等多種功能，在神經(jīng)發(fā)育過程中起著重要的作用。切等多種功能，在神經(jīng)發(fā)育過程中起著重要的作用。vMeCP2是神經(jīng)活動的一個重要調(diào)控分子，可以調(diào)是神經(jīng)活動的一個重要調(diào)控分子，可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。節(jié)基因表達(dá)。v可調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶，而學(xué)習(xí)和記憶涉及到神經(jīng)元可可調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶，而學(xué)習(xí)和記憶涉及到神經(jīng)元可塑性的改變，而普遍認(rèn)為

4、藥物成癮是一種神經(jīng)元可塑性的改變，而普遍認(rèn)為藥物成癮是一種神經(jīng)元可塑性的紊亂，據(jù)此人們推斷塑性的紊亂，據(jù)此人們推斷MeCP2參與調(diào)節(jié)成癮。參與調(diào)節(jié)成癮。Mecp2功能功能v孤獨癥是一種發(fā)育性疾病，有些表型與孤獨癥是一種發(fā)育性疾病，有些表型與Rett相似，相似，故也認(rèn)為故也認(rèn)為MecP2與孤獨癥有關(guān)。與孤獨癥有關(guān)。vMeCP2是人類神經(jīng)發(fā)育性疾病的一個重要候選基因是人類神經(jīng)發(fā)育性疾病的一個重要候選基因。Rett 綜合征綜合征MecP2藥物成癮藥物成癮相關(guān)疾病相關(guān)疾病孤獨癥孤獨癥Rett綜合征綜合征v是一種是一種x連鎖的神經(jīng)發(fā)育性遺傳病，主要累及女性，連鎖的神經(jīng)發(fā)育性遺傳病，主要累及女性，發(fā)病率為

5、發(fā)病率為110 000115 000。v是位于染色體是位于染色體Xq28的的MECP2基因異常所致?；虍惓Ｋ隆女性常見的散發(fā)性智力低下的主要原因之一。女性常見的散發(fā)性智力低下的主要原因之一。v86%的的Rett患兒該基因陽性，另外患兒該基因陽性，另外14%患兒陰性?；純宏幮浴Ｌ崾究赡艽嬖诜蔷幋a區(qū)突變，或有第二致病基因。提示可能存在非編碼區(qū)突變，或有第二致病基因。Rett綜合征綜合征v而而CDKL5突變是導(dǎo)致突變是導(dǎo)致Rett的常見的第二致病基因，的常見的第二致病基因，特別是不典型特別是不典型Rett。v而而CKLD5突變多見于嬰兒痙攣癥，因此常常見到嬰突變多見于嬰兒痙攣癥，因此常常見到嬰

6、兒痙攣癥患兒會出現(xiàn)諸如兒痙攣癥患兒會出現(xiàn)諸如Rett的手的刻板樣動作、的手的刻板樣動作、或孤獨癥樣表現(xiàn)、頭圍增長緩慢等?；蚬陋毎Y樣表現(xiàn)、頭圍增長緩慢等。v因此不難理解因此不難理解Rett與嬰兒痙攣征的臨床表現(xiàn)重疊。與嬰兒痙攣征的臨床表現(xiàn)重疊。孤獨癥與藥癮孤獨癥與藥癮v孤獨癥又稱自閉癥，起病于嬰幼兒時期。孤獨癥又稱自閉癥，起病于嬰幼兒時期。v三大基本臨床特征：語言障礙、社交障礙和刻板狹三大基本臨床特征：語言障礙、社交障礙和刻板狹隘的興趣，廣泛性發(fā)育障礙隘的興趣，廣泛性發(fā)育障礙(pervasive developmental disorder，PDD)。v孤獨癥主要發(fā)生在男性中，男女比率為孤獨癥主

7、要發(fā)生在男性中，男女比率為4 1。v多因素參與發(fā)病，但遺傳因素被認(rèn)為在孤獨癥的發(fā)多因素參與發(fā)病，但遺傳因素被認(rèn)為在孤獨癥的發(fā)病中占據(jù)重要地位。病中占據(jù)重要地位。v同卵雙生子共患孤獨癥的概率為同卵雙生子共患孤獨癥的概率為60%80%。孤獨癥與藥癮孤獨癥與藥癮v異卵雙生子共患病概率為異卵雙生子共患病概率為0%5%，患者同胞患病概，患者同胞患病概率為率為3%5%。v藥物成癮藥物成癮(drug addiction) 是一種以強(qiáng)迫性反復(fù)用是一種以強(qiáng)迫性反復(fù)用藥為主要特征的慢性復(fù)發(fā)性腦病。藥為主要特征的慢性復(fù)發(fā)性腦病。v腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是首個公認(rèn)的受是首個公認(rèn)的受MeCP2

8、調(diào)控的下游靶分子。它是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族調(diào)控的下游靶分子。它是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一。成員之一。孤獨癥與藥癮孤獨癥與藥癮v在脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，可維持胚胎在脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，可維持胚胎神經(jīng)元的存活、分化、生長、聯(lián)系和可塑性。神經(jīng)元的存活、分化、生長、聯(lián)系和可塑性。v研究表明，研究表明，BDNF也參與了神經(jīng)元可塑性相關(guān)過程也參與了神經(jīng)元可塑性相關(guān)過程如記憶、學(xué)習(xí)及吸毒等。如記憶、學(xué)習(xí)及吸毒等。123MecP2CDKL5STXBP1CDKL5的功能的功能vCDKL5基因定位于染色體基因定位于染色體Xp22.13，編碼一個具有，編碼一個具有激酶活性的磷酸化蛋白。激酶活性的磷

9、酸化蛋白。v屬于絲氨酸屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在N-端和端和C-端有一個保守的絲氨酸端有一個保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)域，可以蘇氨酸激酶區(qū)域，可以調(diào)節(jié)其激酶活性和核酸定位。調(diào)節(jié)其激酶活性和核酸定位。v突變區(qū)域和臨床表型的嚴(yán)重程度之間無相關(guān)性。突變區(qū)域和臨床表型的嚴(yán)重程度之間無相關(guān)性。Rett 綜合征綜合征CDKL5嬰兒痙攣癥嬰兒痙攣癥相關(guān)疾病相關(guān)疾病早期肌陣攣腦病早期肌陣攣腦病臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)vCDKL5突變多累及女孩，在典型的癲癇性腦病基突變多累及女孩，在典型的癲癇性腦病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)類似礎(chǔ)上，出現(xiàn)類似Rett 綜合征的表現(xiàn)，如過度換氣、綜合征的表現(xiàn)，如過

10、度換氣、頭圍增長減速。頭圍增長減速。v睡眠障礙、刻板動作、嚴(yán)重運動功能障礙、手的失睡眠障礙、刻板動作、嚴(yán)重運動功能障礙、手的失用、脊柱側(cè)后凸畸形。用、脊柱側(cè)后凸畸形。v臨床表現(xiàn)分三期：臨床表現(xiàn)分三期：030201反復(fù)驚厥反復(fù)驚厥肌張力低下肌張力低下間歇期間歇期EEG正常正常嬰兒痙攣嬰兒痙攣EEG高度失律高度失律難治性強(qiáng)直難治性強(qiáng)直肌陣攣癲肌陣攣癲 癇癇13MecP2CDKL5STXBP12STXBP1的功能的功能vSTXBP1基因定位于基因定位于9q34.1，編碼，編碼STXBP1蛋白，蛋白，這是一個進(jìn)化上非常保守的蛋白，在神經(jīng)元中表達(dá)。這是一個進(jìn)化上非常保守的蛋白，在神經(jīng)元中表達(dá)。v促進(jìn)囊泡

11、的沉淀與膜融合，參與突觸囊泡循環(huán)。促進(jìn)囊泡的沉淀與膜融合，參與突觸囊泡循環(huán)。vSTXBP1蛋白在突觸囊泡釋放中發(fā)揮重要作用。蛋白在突觸囊泡釋放中發(fā)揮重要作用。vSTXBP1突變可導(dǎo)致大田原綜合征及嬰兒痙攣病。突變可導(dǎo)致大田原綜合征及嬰兒痙攣病。大田原綜合征大田原綜合征STXBP1嬰兒痙攣癥嬰兒痙攣癥*相關(guān)疾病相關(guān)疾病Otsuka M，Oguni H，Liang JS，et al. STXBP1 mutations cause not only Ohtahara syndrome but also West syndrome-result of Japanese cohort study J.

12、Epilepsia，2010，51(12)：2449-2452大田原綜合征大田原綜合征v患兒在嬰兒早期發(fā)病，臨床表現(xiàn)以難治性強(qiáng)直痙攣患兒在嬰兒早期發(fā)病，臨床表現(xiàn)以難治性強(qiáng)直痙攣發(fā)作為主發(fā)作為主，發(fā)作間期發(fā)作間期EEG為爆發(fā)為爆發(fā)-抑制抑制。vMilh等等*對頭顱對頭顱MRI檢查無腦結(jié)構(gòu)異常的檢查無腦結(jié)構(gòu)異常的38例大田例大田原綜合征患兒進(jìn)行了原綜合征患兒進(jìn)行了STXBP1基因檢測，發(fā)現(xiàn)基因檢測，發(fā)現(xiàn)13%（5/38例）的患兒出現(xiàn)新發(fā)突變。例）的患兒出現(xiàn)新發(fā)突變。v同樣，同樣，Mignot 等的研究中也有等的研究中也有7%（2/29例）的不例）的不明原因明原因EEEs患兒檢測到患兒檢測到STXBP1新發(fā)突變。新發(fā)突變。*Milh M，Villeneuve N，Chouchane M，et al. Epileptic a