1、驗證與再驗證培訓課程課程建議課程建議抓住每一機遇、感受難得體會p提問 - 雙方受益p輕松 - 重在參與p不懂 - 請求解釋p思考 - 自身工作的應用p疑問 - 但保持坦率p總之 - 請大膽參與!親臨課堂、領(lǐng)略最大收獲！親臨課堂、領(lǐng)略最大收獲！1如何做好驗證如何做好驗證與再驗證與再驗證了解驗證了解驗證了解再驗證了解再驗證確定驗證組織與實施確定驗證組織與實施確定再驗證實施確定再驗證實施掌握驗證要點掌握驗證要點掌握再驗證要點掌握再驗證要點明確驗證標準明確驗證標準明確再驗證標準明確再驗證標準案例探討案例探討案例探討案例探討課程內(nèi)容課程內(nèi)容2第一節(jié)第一節(jié)了解驗證與再驗證了解驗證與再驗證驗證相關(guān)定義及疑問

2、驗證與再驗證的分類驗證與再驗證的內(nèi)容提綱提綱3定義中的一些疑問定義中的一些疑問“驗證” VS“再驗證”？ “驗證”VS“確認”？“工藝驗證”VS“工藝優(yōu)選”？“產(chǎn)品驗證”VS“工藝驗證”VS“性能確認”？“最差條件”VS“挑戰(zhàn)性試驗”4“驗證驗證”VS“再驗證再驗證”？驗證驗證Validation我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）在第十四章第八十五條將驗證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。包括再驗證再驗證再驗證Revalidation系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗

3、證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。是驗證工作的延續(xù)。驗證5“驗證驗證”VS“確認確認”？驗證驗證Validation我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）在第十四章第八十五條將驗證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。廣義的確認確認Qualification證實滿足規(guī)定要求或能力的過程。特定的。驗證6“工藝驗證工藝驗證”VS“工藝優(yōu)選工藝優(yōu)選”？工藝驗證工藝驗證Process Validation也稱為過程驗證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗證。以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標。是對工藝優(yōu)選條件的確認。工藝優(yōu)選工藝優(yōu)選工藝開發(fā)的一個

4、階段，是工藝驗證的基礎(chǔ)或前提。不應拖到工藝驗證階段由生產(chǎn)車間來解決。工藝開發(fā)工藝開發(fā)工藝工藝驗證驗證7“產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證”VS“工藝驗證工藝驗證”VS“性能確認性能確認”？產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證Qroduct Validation指在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。在試生產(chǎn)期間，為了在正式投入常規(guī)生產(chǎn)時能確有把握地控制生產(chǎn)工藝，往往需要抽取較多的樣品，包括半成品，并對試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進行必要的穩(wěn)定性考察試驗。一個產(chǎn)品在經(jīng)過3次逐次的、有效的、全批號的驗收后可認為驗證完畢。工藝驗證工藝驗證Process Validation也稱為過程驗證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗證。主要是對能使產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的

5、關(guān)鍵生產(chǎn)工藝條件進行驗證。性能確認性能確認為證明設(shè)備或系統(tǒng)達到設(shè)計性能的試驗，就生產(chǎn)工藝而言也可以指模擬生產(chǎn)試驗。即負載運行，一般也應進行3次。 8“最差條件最差條件”VS“挑戰(zhàn)性試驗挑戰(zhàn)性試驗”最差條件最差條件Worst Case系指導致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運行時可能發(fā)生。在工藝開發(fā)完成時就應已經(jīng)明確關(guān)鍵的工藝參數(shù)范圍。挑戰(zhàn)性試驗挑戰(zhàn)性試驗Challenge Test也稱為苛刻條件試驗，旨在確定某一工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一臺設(shè)備、設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達到預定的質(zhì)量要求的試驗。 9驗證的分類驗證的分類n 根據(jù)驗證實施時間不同首次驗證與再

6、驗證首次驗證與再驗證 首次驗證：首次驗證：第一次驗證。 再驗證：再驗證：再次的驗證。再驗證再驗證首次驗證首次驗證10驗證與再驗證的分類驗證與再驗證的分類n根據(jù)驗證實施方式不同前驗證、同步驗證、回顧性驗證一、前驗證一、前驗證 前驗證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。 無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌以及無菌過濾應當進行前驗證。因為藥品的無菌是一個相對的概念，即沒有絕對無菌的制劑，無菌也不是某個產(chǎn)品可以只靠最終成

7、品無菌檢查的結(jié)果來判斷的特性。對最終滅菌產(chǎn)品而言，成品的染菌率不得超過百萬分之一；對不能最終滅菌的產(chǎn)品而言，則不越過千分之一。驗證可以認為是這類產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，因此要求在工藝正式投入使用前完成驗證。11驗證與再驗證的分類驗證與再驗證的分類 新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應采用前驗證的方式，不管新品屬于哪一類劑型。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部向生產(chǎn)部門的轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。 對于一個新品及新工藝來說，還應當注意到采用這種驗證方式的一些先決條件。因為驗證的目標是考察工藝的重現(xiàn)性及可靠性，并不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。因此，驗證前必須有

8、比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。從現(xiàn)有資料的審查中應能確信： (一)配方的設(shè)計，篩選及優(yōu)選確已完成。 (二)中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清。 (三)已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細技術(shù)資料，包括有文字記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考查資料。 (四)至少完成了一個批號的試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒有出現(xiàn)過明顯的數(shù)據(jù)飄移現(xiàn)象。12驗證與再驗證的分類驗證與再驗證的分類 “生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確定文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預計要求的活動”。采用這種驗證方式的先決條件是： 一有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比

9、較充分； 一有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好； 一對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握。在這種情況下，工藝驗證的實際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，而在試生產(chǎn)性的工藝驗證過程中，可以同時獲得兩樣東西：一是合格的產(chǎn)品，二是驗證的結(jié)果即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。驗證的客觀結(jié)果往往能證實工藝條件的控制達到了預計的要求。這種驗證方式的應用在歷史上曾有過爭議，爭議的焦點是它缺乏可靠性。13驗證與再驗證的分類驗證與再驗證的分類 回顧性驗證應具備的必要條件包括： 有至少6批符合要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好； 檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗結(jié)果可用數(shù)值表示，可進行統(tǒng)計分析； 批記錄符

10、合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件(如最終混合，如果最終混合的時間都沒有記錄，那么相應批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析。又如，結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒有任何偏差的說明，這類結(jié)果也不能用作回顧性驗證)； 有關(guān)的工藝變量是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)。14驗證與再驗證的分類驗證與再驗證的分類同步驗證、回顧性驗證可用于非無菌工藝的驗證，而二者相結(jié)合的驗證方式尤為常見。在移植一個現(xiàn)成的非無菌產(chǎn)品時，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗，則可以以同步驗證作為起點，運行一段時間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段。經(jīng)過一個階段的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來，進行統(tǒng)計及趨勢分析。這些數(shù)據(jù)和資料包括： 批

11、成品檢驗的結(jié)果； 批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說明； 中間控制檢查的結(jié)果； 各種偏差調(diào)查報告，甚至包括產(chǎn)品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等。系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常常可以揭示工藝運行的最差條件，預示可能的故障前景?；仡櫺怨に囼炞C還可能導致補充性驗證方案的制訂及實施?；仡櫺怨に囼炞C通常不需要預先制訂驗證方案，但需要一個比較完整的生回顧性工藝驗證通常不需要預先制訂驗證方案，但需要一個比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計劃、以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)和質(zhì)量進行回產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計劃、以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)和質(zhì)量進行回顧性總結(jié)。最后，應由有關(guān)領(lǐng)導審查和批準這個總結(jié)。顧性總結(jié)。最后，應由有關(guān)領(lǐng)導審查和批準這個總結(jié)

12、。 15驗證與再驗證的分類驗證與再驗證的分類l根據(jù)驗證對象不同設(shè)備驗證、公用工程系統(tǒng)驗證、工藝驗證、檢驗方法驗證、清洗驗證、計算機驗證等公用工程系公用工程系統(tǒng)驗證統(tǒng)驗證檢驗方法檢驗方法驗證驗證工藝驗證工藝驗證清洗驗證清洗驗證驗證驗證計算機計算機驗證驗證設(shè)備驗證設(shè)備驗證16驗證與再驗證的內(nèi)容驗證與再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例以設(shè)備驗證為例首次驗證1、指對待訂購設(shè)備或設(shè)施技術(shù)指標適用性的審查及對供應廠商的選定（設(shè)計、選型論證過程的確認）。一般應包括以下內(nèi)容：設(shè)備性能，生產(chǎn)能力，如速度、裝量范圍等；符合GMP要求材質(zhì)等；便于清洗的結(jié)構(gòu)；設(shè)備零件、計量儀表的通用性和標準化程度；合格的供應商。 17驗證與

13、再驗證的內(nèi)容驗證與再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例以設(shè)備驗證為例2、目的：證實所供應的設(shè)備規(guī)格應符合要求,設(shè)備所應備有的技術(shù)資料齊全。開箱驗收應合格，并確認安裝條件（或場所）及整個安裝過程符合設(shè)計要求。設(shè)備到貨包裝的完好性；設(shè)備名稱、生產(chǎn)廠家、型號、編號等設(shè)備信息與采購要求、裝箱單一致；竣工圖完整；設(shè)備規(guī)格、能力符合預定要求；設(shè)備供應廠家提供的設(shè)備技術(shù)參數(shù)與要求一致；隨機文件如圖紙、操作手冊、裝箱單等齊全；備品備件齊全。18驗證與再驗證的內(nèi)容驗證與再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例以設(shè)備驗證為例安裝過程符合供應廠家提供的規(guī)范要求和生產(chǎn)要求，并符合GMP要求；安裝環(huán)境符合要求，包括設(shè)備對環(huán)境的要求及設(shè)備安裝后

14、對環(huán)境的影響；配套的公用工程設(shè)施如潔凈級別、動力系統(tǒng)（水、電、氣、汽等）等符合設(shè)備要求。設(shè)備上計量儀器的精確度與準確度完成設(shè)備標準操作規(guī)程、設(shè)備清潔規(guī)程等文件；制定設(shè)備維護計劃、潤滑計劃；將設(shè)備納入全廠設(shè)備管理范圍進行管理。相關(guān)人員已經(jīng)過培訓。 19驗證與再驗證的內(nèi)容驗證與再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例以設(shè)備驗證為例3、根據(jù)使用SOP草案對設(shè)備的每一部分及整體進行足夠的空載試驗來確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準確運行并達到規(guī)定的技術(shù)指標。確認包括以下內(nèi)容： 確認設(shè)備運行的結(jié)果符合生產(chǎn)廠家提供的技術(shù)指標，如運行速度、安全、控制、報警等指標； 確認設(shè)備運行符合即將生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標準要求； 確認配套的設(shè)施能夠滿

15、足設(shè)備運行要求； 確認SOP的適用性； 儀表的可靠性； 設(shè)備運行的穩(wěn)定性。 20驗證與再驗證的內(nèi)容驗證與再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例以設(shè)備驗證為例4、即設(shè)備的負載性能。也可以指模擬生產(chǎn)試驗。當運行確認合格后，按照實際生產(chǎn)要求進行運行，通過實際運行的結(jié)果或生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量指標確認設(shè)備的適用性及穩(wěn)定性。關(guān)鍵設(shè)備的性能確認可以在工藝驗證同時進行，以確認其穩(wěn)定性與可靠性。 21驗證與再驗證的內(nèi)容驗證與再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例以設(shè)備驗證為例定期的設(shè)備再驗證定期的設(shè)備再驗證1、對設(shè)備的安裝環(huán)境、變更等進行必要的確認，以確認安裝仍符合規(guī)定要求。確認內(nèi)容一般包括以下內(nèi)容： 檢查設(shè)備從上次驗證至今有無變更，變更是

16、否經(jīng)審批，同時應檢查相關(guān)文件是否同時進行了變更。 檢查電氣線路接頭有無松動，接地可靠。 設(shè)備內(nèi)外表面腐蝕情況檢查。 計量器具、安全閥等是否在校驗效期內(nèi)。 新操作人員的培訓情況。22驗證與再驗證的內(nèi)容驗證與再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例以設(shè)備驗證為例2、確認設(shè)備經(jīng)過一段時期的運行后，各項功能運行仍能符合原來的驗證的要求。內(nèi)容與首次驗證類似。3、一般與工藝再驗證一起進行。內(nèi)容：設(shè)備的穩(wěn)定性與可靠性。23第二節(jié)第二節(jié)驗證組織與實施驗證組織與實施驗證組織驗證實施程序提綱提綱24驗證的組織驗證的組織驗證領(lǐng)導驗證領(lǐng)導小組小組驗證管理驗證管理機構(gòu)機構(gòu)驗證小組驗證小組1驗證小組驗證小組2驗證小組驗證小組3驗證小組

17、驗證小組4驗證小組驗證小組5第一層第一層第二層第二層第第三三層層25建立驗證組織建立驗證組織第一層：驗證委員會或驗證領(lǐng)導小組。職責：u批準年度驗證計劃u領(lǐng)導、協(xié)調(diào)、支持驗證項目的實施u審核驗證方案、驗證報告u對驗證的有效性負責26建立驗證組織建立驗證組織第二層：驗證管理機構(gòu)國內(nèi)常設(shè)在QA。職責：n 負責日常驗證管理工作n 編制驗證計劃n 組織成立驗證小組n 組織起草驗證方案n 協(xié)調(diào)驗證活動n 管理驗證文件27建立驗證組織建立驗證組織第三層：驗證（實施）小組。職責：l 實施驗證活動l 收集、分析驗證記錄l 編制驗證報告目前國內(nèi)已出現(xiàn)設(shè)備廠家或咨詢公司提供驗證服務的情況。職責：l 提供技術(shù)方面的咨

18、詢服務l 提供驗證方案的草案或參考l 協(xié)助制藥企業(yè)實施驗證28驗證實施程序驗證實施程序提出驗證總計劃提出驗證總計劃批準驗證總計劃批準驗證總計劃成立驗證小組成立驗證小組29驗證實施程序驗證實施程序編制驗證方案編制驗證方案批準驗證方案批準驗證方案開展驗證活動開展驗證活動30驗證實施程序驗證實施程序收集驗證數(shù)據(jù)收集驗證數(shù)據(jù)編寫驗證報告編寫驗證報告批準驗證報告（簽發(fā)驗證證書）批準驗證報告（簽發(fā)驗證證書）31關(guān)于驗證總計劃關(guān)于驗證總計劃*5701企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并

19、組織實施。驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。 GMP235條什么是驗證總計劃？什么是驗證總計劃？又稱驗證規(guī)劃，它是項目工程整個驗證計劃的概述。驗證總計劃應包括什么內(nèi)容？驗證總計劃應包括什么內(nèi)容？企業(yè)應制訂驗證總汁劃(ValidationMasterPlan)，闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施汁劃。驗證總計劃應包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。此外，還應規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各階段工作人員的職責和要求。GMP235條實施指南。 GMP266（征求意見稿）中取消了驗證總計劃要求

20、？（征求意見稿）中取消了驗證總計劃要求？32疑問！疑問！33關(guān)于驗證總計劃關(guān)于驗證總計劃一般來說驗證總計劃包括：一般來說驗證總計劃包括：概述（情況介紹）驗證的范圍與驗證的對象驗證所遵循的法規(guī)標準或文件標準驗證的組織機構(gòu)驗證實施計劃等34關(guān)于驗證文件的管理關(guān)于驗證文件的管理6001驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。、評價和建議、批準人等。GMP235條條驗證文件應按文件進行管理，但與普通文件相比有一些特殊性：管理部門管理方式：如文件的發(fā)放、

21、文件修訂號、前版文件的處理、存檔時間等。35第三節(jié)第三節(jié)公用工程系統(tǒng)驗證要點設(shè)備驗證要點工藝驗證要點清潔驗證要點檢驗方法驗證要點計算機驗證要點提綱提綱36公用工程系統(tǒng)驗證要點公用工程系統(tǒng)驗證要點是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及工藝配套的公用工程。為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)藥品相適應的廠房設(shè)施。這包括規(guī)范化廠房及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、通風、照明、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。也就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境條件。與藥品生產(chǎn)過程有直接聯(lián)系的空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)以及直接接觸藥品的工業(yè)氣體。驗證內(nèi)容：預確認（

22、GMP266條中無）、安裝確認、運行確認、性能確認 37空氣凈化系統(tǒng)（空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）驗證要點）驗證要點1、預確認即：設(shè)計確認。是指對設(shè)計或選型方面的確認。預確認的內(nèi)容：n設(shè)計單位是否有設(shè)計資質(zhì)或經(jīng)驗，是否有正規(guī)、完整的設(shè)計、施工圖紙。n設(shè)計是否符合潔凈廠房設(shè)計規(guī)范，是否符合現(xiàn)行GMP要求。對圖紙的審查。n設(shè)備的選型及供應商選擇是否符合公司管理規(guī)定。對選型過程的審查。38空氣凈化系統(tǒng)（空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）驗證要點）驗證要點2、安裝確認確認設(shè)備和系統(tǒng)是按照設(shè)計安裝的，并符合設(shè)備和系統(tǒng)設(shè)計要求和標準。HVAC系統(tǒng)涉及空氣處理設(shè)備（空調(diào)器）、除濕機、送回風與排風管道、高效過濾器、壓差計、

23、溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)、安裝確認的關(guān)鍵內(nèi)容： HVAC系統(tǒng)測試儀器的校驗 。 是否按設(shè)計圖紙施工，否則應經(jīng)變更審批。 風管吊裝前的清潔工作確認及防塵措施確認檢查記錄。 風管系統(tǒng)安裝完畢后應進行燈檢，并做好燈檢記錄。 整個施工過程嚴格按通風與空調(diào)工程施工及驗收規(guī)范進行監(jiān)督和驗收。 壓差計、溫濕度計或檢測探頭安裝位置是否符合要求。GMP266規(guī)定應安裝壓差指示裝置，并記錄壓差。 39空氣凈化系統(tǒng)（空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）驗證要點）驗證要點2、運行確認是為了證明HVAC系統(tǒng)是否達到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗。 運行確認要點： 空調(diào)機組等系統(tǒng)設(shè)備的運行確認 潔凈區(qū)溫濕度的檢測 潔凈區(qū)各房間壓差

24、檢測 潔凈區(qū)各房間換氣次數(shù)檢測 潔凈區(qū)各房間照度檢測 懸浮粒子和微生物的預檢3、性能確認確認HVAC系統(tǒng)潔凈度符合相應潔凈級別的要求。一般由省或市藥品檢驗所對我們的潔凈區(qū)空氣潔凈度進行測試并出具測試報告。 40消毒滅菌效果的驗證要點消毒滅菌效果的驗證要點（）用生物指示劑進行細菌和挑戰(zhàn)性試驗生物指示劑菌種可選用枯草芽桿菌，在使用前要測定其初期菌數(shù)，應不少于個。在消毒滅菌前，將裝有生物指示劑表皿置于各被測房間內(nèi)的中央地面，滅菌前打開表皿，滅菌結(jié)束后，回收生物指示劑放入大豆酷消化液體培養(yǎng)基中，在下培養(yǎng)天，看細菌是否被殺滅，若沒有細菌生長，則為合格。（）表面污染試驗表面微生物污染試驗的方法主要有真空吸

25、引法，培養(yǎng)基接觸法及棉球擦抹法。真空吸引法使吸引噴咀接近需要檢查的表面，隨同空氣吸引住附著于物體表面的粒子，并用無菌的薄膜過濾器過濾，進行培養(yǎng)，從而測得細菌的一種方式，此方式在藥品生產(chǎn)中用得較少。41消毒滅菌效果的驗證要點消毒滅菌效果的驗證要點培養(yǎng)皿接觸法此法是將裝有瓊脂培養(yǎng)基的皿子貼于需檢查的表面，并培養(yǎng)附著于培養(yǎng)基的微生物粒子，然后計數(shù)。此方法要求將培養(yǎng)基倒入培養(yǎng)皿中并使之中間隆起，要做到這一點操作上比較困難。棉球擦抹法此法在制藥普遍使用。消毒結(jié)束后，可對潔凈室內(nèi)的機械表面、內(nèi)部及縫間、墻壁、窗臺、試驗臺等表面的一定面積，用事先經(jīng)過滅菌的生理鹽水、純化水或緩沖液（例如磷酸緩沖生理鹽水）潤濕

26、的適當大小的滅菌紗布或滅菌脫脂綿充分擦拭，然后放入廣口瓶，加一定量浸出液振搖（或作超聲波洗滌），再對浸出液進行菌的培養(yǎng)。（）氣體熏蒸滅菌后室內(nèi)環(huán)境中殘留量的測試用甲醛氣體進行熏蒸滅菌后，需用全新空氣換氣若干小時，由于甲醛的環(huán)境標準只有ppm，要使環(huán)境中殘留的甲醛濃度盡可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（0.55ppm），并對眼睛無刺激（1.0ppm），然后根據(jù)測定室內(nèi)環(huán)境中甲醛留量的結(jié)果，正確設(shè)定換氣時間，以保證在達到作業(yè)環(huán)境中無菌的前提下，對人身心健康不致產(chǎn)生不良影響。42工藝用水系統(tǒng)的驗證要點工藝用水系統(tǒng)的驗證要點純化水系統(tǒng)的驗證純化水系統(tǒng)的驗證1、預確認要點純化方式是否經(jīng)濟可靠。自動化程度。

27、純化水設(shè)計純度能否達到我方要求，產(chǎn)量是否能滿足我方要求。消毒滅菌方式是否安全可靠。純化水系統(tǒng)設(shè)計是否符合GMP要求等。2、安裝確認要點管道分配系統(tǒng)的安裝確認 管道及閥門的材質(zhì)確認、管道的連接與試壓、貯罐及管道清洗、鈍化與消毒、呼吸過濾器的完整性實驗等。對照用水點圖確認使用點安裝情況，并確保系統(tǒng)能完全進行排空。43工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證3、運行確認要點： 電導率、二級回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)（按純化水項目檢測）、純水箱充水時間； 檢查自控裝置、手動控制裝置操作正常，動作準確。 在正式開始進行初期監(jiān)控前，應對純化水的幾個關(guān)鍵取樣點取樣，檢測化學項目和微生物項目，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決，

28、使三個周期的監(jiān)控正常進行。 4、性能確認（包括：初期監(jiān)控 、后期監(jiān)控 ） 初期驗證分為3個周期，每個周期為7天。 取樣點及取樣頻率要求： 原水，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； 純化水貯水罐，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； 總送水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； 總回水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； 各使用點，每個驗證周期取水一次，共三次。 檢測電導率、化學項目和微生物項目44工藝用水系統(tǒng)的驗證工藝用水系統(tǒng)的驗證 后期監(jiān)測：應制訂日常監(jiān)控程序，完成監(jiān)控的取樣、測試，此階段應持續(xù)一年時間，而且是緊接著初期驗證進行。 后期驗證實際上是按SOP運行，系統(tǒng)能在相當長的時間內(nèi)始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水。即能經(jīng)過一年

29、四季運行，找出原水水質(zhì)變化、水系統(tǒng)處理能力和水質(zhì)標準的相關(guān)性。并通過日常監(jiān)控，修訂清洗、消毒周期。 一年內(nèi)應匯總純水系統(tǒng)所有偏差進行分析，對系統(tǒng)可靠性評估。 4546設(shè)備驗證要點設(shè)備驗證要點設(shè)備驗證對象直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備(包括重要檢驗儀器) 驗證內(nèi)容：預確認（GMP266條中無）、安裝確認、運行確認、性能確認 設(shè)備驗證方案舉例.doc47工藝驗證要點工藝驗證要點目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品。為此，首先必須要制定切實可行的、保證產(chǎn)品質(zhì)量的工藝處方，合理的質(zhì)量標準和準確可靠的化驗方法，工藝處方一旦確定就要嚴格執(zhí)行。任何外來因素的變化必

30、須通過驗證試驗，必要時還要進行穩(wěn)定性試驗考察，通過各級審批程序方可變動。片劑和膠囊劑的質(zhì)量受到諸多因素的影響，主要因素如下：（1）原輔料晶型、粒度、工藝路線對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的影響；（2）設(shè)備型號、性能對質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的影響、（3）生產(chǎn)工藝條件的設(shè)定應強調(diào)有效性和重現(xiàn)性。制劑工藝驗證實例.doc48清潔驗證要點清潔驗證要點設(shè)備清潔驗證的目的：設(shè)備清潔驗證的目的：是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上殘留物（可見的和不可見的：包括前一產(chǎn)品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘留物）達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。設(shè)備清潔驗證中參照物質(zhì)的選定：設(shè)備清潔驗證中參照物質(zhì)的選定：應根據(jù)

31、生產(chǎn)設(shè)備所生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)選定，作為參照物。參照物的選定依據(jù)為應是最難清潔的物質(zhì)或活性最強的物質(zhì)。如果用了清潔劑或消毒劑，應考慮清潔劑和消毒劑的殘留。確定最難清潔的部位和取樣點：凡是死角、清潔劑不易接觸部位、支管、岔管處、管徑由小變大處、內(nèi)表面不光滑處等應為最難清潔部位。 考核項目：考核項目：物理外觀檢查，應無可見物。化學檢查：p值及根據(jù)本產(chǎn)品規(guī)定測定方法和檢出限度應在允許范圍之內(nèi)。49清潔驗證要點清潔驗證要點檢出限度考核依據(jù)：檢出限度考核依據(jù)：任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來超過其.的日劑量。這是結(jié)合三個十分之一因素得出的。第一是一般藥品在常用劑量的十分之一時就不顯示活性；第二是一個安全系數(shù)；第三

32、是清洗工作要徹底，使其能被接受。綜合起來就是.。污染不能超過ppm，使用ppm是根據(jù)食品法規(guī)的習慣要求，對有毒物質(zhì)都以這種指標規(guī)定其許可范圍。特殊品種另訂（如砷鹽應在ppm以下）。不能有可見的殘留痕跡。驗證結(jié)果達到上述考核要求即可認為清洗符合要求。 50清潔驗證要點清潔驗證要點單一品種的專用設(shè)備原則上可以不進行清潔驗證。如果能用比色法應盡量采用。吸光度法51檢驗方法驗證要點檢驗方法驗證要點中國藥典 2005年版二部中藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則。 大多在新藥報批前的質(zhì)量標準開發(fā)階段使用。大多在新藥報批前的質(zhì)量標準開發(fā)階段使用。驗證內(nèi)容： 準確度 精密度 專屬性 檢測限 定量限 線性 范圍和

33、耐用性52檢驗方法驗證要點檢驗方法驗證要點微生物限度、無菌檢查方法驗證53計算機驗證要點計算機驗證要點n計算機系統(tǒng)驗證可借助工藝驗證的概念來定義和理解。工藝驗證中的“工藝”相當于計算機的“輸入”過程和“內(nèi)部處理”過程（軟件）：工藝中用到的設(shè)備相當于計算機的主機、外圍設(shè)備（硬件）以及其相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備或質(zhì)量控制設(shè)備；工藝驗證中的“產(chǎn)品”相當于計算機的“輸出”或?qū)α硪辉O(shè)備的控制等。n計算機系統(tǒng)的驗證，適用于制藥企業(yè)被確定為與GMP相關(guān)的計算機系統(tǒng)。所謂“GMP相關(guān)指的是”用于控制生產(chǎn)過程，或處理過程與產(chǎn)品制造、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證相關(guān)的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)。如：（1）實驗室用系統(tǒng)。（2）庫存管理系統(tǒng)。（3）生產(chǎn)

34、過程或控制系統(tǒng)。（4）統(tǒng)計分析系統(tǒng)。（5）報表系統(tǒng)等。54計算機驗證要點計算機驗證要點n在功能上，應符合GMP的某一屬性。（1）自動控制： 工藝控制； 質(zhì)量控制； 自動清洗； 在線滅菌等。（2）批次追蹤。（3）先進先出（4）隔離控制：限制使用未檢物料或不合格物料；批次放行。（5）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制：生產(chǎn)處方；批生產(chǎn)文件；產(chǎn)品及包裝形式信息；鑒別產(chǎn)品編碼、批號。（6）數(shù)額平衡等。55計算機驗證要點計算機驗證要點n 計算機系統(tǒng)驗證的主要工作是通過審計、審核和控制過程的正確性，使過程有完整的文件記載，所有的結(jié)果由專人審核和審批，保證系統(tǒng)在安裝和使用前得到控制。n 計算機系統(tǒng)驗證專業(yè)性較強，需經(jīng)過專業(yè)培訓人

35、員才能勝任這項工作。56第四節(jié)第四節(jié)再驗證的定義再驗證分類何時進行再驗證再驗證常用方法再驗證要點提綱提綱57再驗證定義與分類再驗證定義與分類再驗證再驗證Revalidation系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。是驗證工作的延續(xù)。分為：l 強制性再驗證l 改變性再驗證l 定期再驗證58何時進行再驗證？何時進行再驗證？a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強制性再驗證強制性再驗證，至少包括下述幾種情況：-無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（WHO的GMP指南的要求）；-計量器具強制檢定，包括：計量標準，用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護、環(huán)境

36、監(jiān)測、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等方面。-壓力容器的檢定，如鍋爐。59何時進行再驗證？何時進行再驗證？b) 發(fā)生變更時的“改變改變”性再驗證性再驗證。實際運行當中，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當重要的影響，因此需要進行再驗證。這些改變包括：-原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標準的改變；-工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變；-設(shè)備的改變；-生產(chǎn)品種的改變；-清潔方法的改變；-生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；-常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。60何時進行再驗證？何時進行再驗證？c) 每隔一段時間進行的“定期定期”再驗證再驗證。由于有些關(guān)鍵設(shè)備

37、和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。如：-無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備；-空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水系統(tǒng)；-噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。61再驗證常用方法再驗證常用方法n回顧性驗證最簡單、最常用的方法。n同步驗證回顧性驗證不適用時采用的方法。常用作回顧性驗證數(shù)據(jù)不足時進行的驗證。n前驗證無菌工藝驗證、滅菌設(shè)備或方法驗證采用。另外，重大變更時（對質(zhì)量影響可能性較大）也應采用前驗證。62采用數(shù)據(jù)來源統(tǒng)計批次趨勢情況總結(jié)結(jié)論與建議再驗證時間過程監(jiān)測數(shù)據(jù)成品檢驗數(shù)據(jù)偏差處理情況與標準的吻合性統(tǒng)計與趨勢分析偏差與調(diào)查不合格

38、與調(diào)查回顧性驗回顧性驗證總結(jié)證總結(jié)數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)收集數(shù)據(jù)收集再驗證要點再驗證要點回顧性驗證回顧性驗證批準批準產(chǎn)品工藝回顧性驗證.doc63再驗證要點再驗證要點變更后的再驗證變更后的再驗證根據(jù)對質(zhì)量影響程度，確定采用的再驗證方法、再驗證范圍。變更后工藝驗證舉例.doc變更后再驗證方案舉例.doc64再驗證要點再驗證要點周期性再驗證周期性再驗證2006年12月推出的新版GMP（第二次修訂稿）第一百五十七條：確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進行再驗證。 再驗證周期的合理性。定期的HVAC再驗證方案舉例.doc定期再驗證方案舉例2.doc65產(chǎn)品質(zhì)量回顧

39、簡介產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 應定期對所有注冊批準的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應考慮以往回顧審核的歷史數(shù)據(jù)，每年進行回顧審核并有文件記錄。 應當對回顧審核的結(jié)果進行評估，并有是否需要采取整改和預防性措施或進行再驗證再驗證的評估意見。 66產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介企業(yè)至少應對下列各方面進行回顧企業(yè)至少應對下列各方面進行回顧 產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；料；關(guān)鍵中間控制點及成品的結(jié)果；

40、關(guān)鍵中間控制點及成品的結(jié)果；所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；的整改措施和預防措施的有效性；生產(chǎn)工藝或檢驗方法的所有變更；生產(chǎn)工藝或檢驗方法的所有變更；藥品注冊所有變更的申報、批準或退審；藥品注冊所有變更的申報、批準或退審；穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當時的調(diào)查所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當時的調(diào)查；其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善；其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善；新獲得注冊批準的藥品和注冊批準有變更的藥品上市后的新獲得注冊批準的藥品和注冊批準有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況；質(zhì)量狀況；相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；的確認狀態(tài)；對技術(shù)協(xié)議的回顧審核，以確保內(nèi)容更新。對技術(shù)協(xié)議的回顧審核，以確保內(nèi)容更新。67第四節(jié)第四節(jié)驗證標準驗證標準驗證要達到何種程度？驗證可接受標準的制訂驗證常用工具提綱提綱68驗證要達到何種程度？驗證要達到何種程度？現(xiàn)實性：驗證不能超