1、藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討（廣州市藥品檢驗(yàn)所）2011年3月19日（上海）gzzyyan藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討一 前言l藥品雜質(zhì)控制是藥品研究、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用中的重要問(wèn)題l新版GMP有約30條提到防止污染或交叉污染lICH有關(guān)指導(dǎo)原則: Q3A原料藥中的雜質(zhì);Q3B制劑中的雜質(zhì)l藥品審評(píng)中心的”化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討前言l各國(guó)藥典關(guān)于雜質(zhì)分析的通則附錄l如: 中國(guó)藥典指導(dǎo)性附錄“藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則”；l美國(guó)藥典通則IMPURITIES IN DRUG SUBSTANCES AND DRUG PRODUCTS 原料藥和藥物制劑中的雜質(zhì)l

2、藥典的凡例對(duì)雜質(zhì)有原則性的闡述，如中國(guó)藥典和美國(guó)藥典的凡例藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討凡例中關(guān)于雜質(zhì)的敘述l中國(guó)藥典2010年版凡例十七條規(guī)定：檢查項(xiàng)下包括反映藥品的安全性與有效性的試驗(yàn)方法和限度、均一性與純度等制備工藝等內(nèi)容；對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，系指該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯存過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)（如殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)等）；改變工藝時(shí)需另考慮增修訂有關(guān)項(xiàng)目。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討中國(guó)藥典指導(dǎo)性附錄關(guān)于雜質(zhì)的說(shuō)明l藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)系指在按照經(jīng)國(guó)家有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準(zhǔn)的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質(zhì)，或經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)

3、確證的在貯存過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括摻入或污染的外來(lái)物質(zhì)。 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討中國(guó)藥典指導(dǎo)性附錄關(guān)于雜質(zhì)的說(shuō)明l藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并因由此帶進(jìn)新的雜質(zhì)對(duì)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂，均應(yīng)依法向有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)批準(zhǔn)。藥品中不得摻入或污染藥品或其組分以外的外來(lái)物質(zhì)。對(duì)于假劣藥品，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)各具體情況，采用非藥典分析方法予以檢測(cè)。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討二 雜質(zhì)的類別lICH及有關(guān)指導(dǎo)原則以化學(xué)類別分類l無(wú)機(jī)雜質(zhì)（Inorganic impurities)l有機(jī)雜質(zhì) ( Organic impurities

4、)l殘留溶劑 (Residual solvent)lUSP 最新版正文格式改進(jìn)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)作為正文檢驗(yàn)項(xiàng)目的標(biāo)題藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l以丙氨酸為例，正文項(xiàng)目有l(wèi)定義DEFINITIONl鑒別IDENTIFICATIONl含量測(cè)定ASSAYl雜質(zhì)（檢查）IMPURITIES，包括無(wú)機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)l特定檢查SPECIFIC TESTS藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討雜質(zhì)類別l 有機(jī)雜質(zhì)為原料藥生產(chǎn)過(guò)程或貯存過(guò)程中帶來(lái)。有機(jī)雜質(zhì)有經(jīng)鑒定的和未經(jīng)鑒定的，揮發(fā)性或非揮發(fā)性的。有機(jī)雜質(zhì)包括下列幾種：l起始原料 l副產(chǎn)物 l中間體l降解產(chǎn)物 l試劑、配位體和催化劑l幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體藥品雜質(zhì)檢查研

5、究要求探討l無(wú)機(jī)雜質(zhì)為生產(chǎn)過(guò)程中帶來(lái)。一般為已知并經(jīng)鑒定的。無(wú)機(jī)雜質(zhì)包括下列幾種：l試劑、配位體和催化劑l重金屬或其他殘留金屬l無(wú)機(jī)鹽l其他物質(zhì)（如濾材，活性碳） 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l 殘留溶劑為原料藥合成中制備溶液或混懸液作為介質(zhì)的有機(jī)物液體。一般，殘留溶劑的毒性已知，容易選擇檢查項(xiàng)目（見通則殘留溶劑檢查法）。l中國(guó)藥典2010凡例：“對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中引入的有機(jī)溶劑，應(yīng)在后續(xù)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)予以有效去除。除正文已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進(jìn)行該項(xiàng)檢查外，其他未在“殘留溶劑”項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在正文中列有此項(xiàng)檢查的各品種，如生產(chǎn)過(guò)程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按附錄 “殘

6、留溶劑測(cè)定法”檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的限度要求。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討中國(guó)藥典指導(dǎo)性附錄關(guān)于雜質(zhì)分類敘述l按化學(xué)類別和特性，雜質(zhì)可分為：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)。按其來(lái)源，雜質(zhì)可分為：有關(guān)物質(zhì)（包括化學(xué)反應(yīng)的前體、中間體、副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等）、其他雜質(zhì)和外來(lái)物質(zhì)等。按結(jié)構(gòu)關(guān)系，雜質(zhì)又可分為：其他甾體、其他生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討中國(guó)藥典指導(dǎo)性附錄關(guān)于雜質(zhì)分類敘述l按其毒性，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。普通雜質(zhì)即為在存在量下無(wú)顯著不良生物作用的雜質(zhì)，而毒性雜質(zhì)為具強(qiáng)烈不良生物作用的雜質(zhì)。由于雜質(zhì)的分類方法甚多，所以，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢查項(xiàng)

7、下雜質(zhì)的項(xiàng)目名稱，應(yīng)根據(jù)國(guó)家藥典會(huì)編寫的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)的要求進(jìn)行規(guī)范。 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討各類雜質(zhì)的定義l雜質(zhì)定義：任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)lUSP對(duì)各類雜質(zhì)的定義可供參考：l共存組分（Concomitant Components ） 共存組分為許多原料藥的特性，在藥典中不當(dāng)作雜質(zhì)。 本藥典對(duì)共存組分規(guī)定含量限度、或限度范圍、或組分確定的混合物。共存組分例如：幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體（或外消旋體），以及多組分抗生素。任何共存組分，只要其具有顯著的異常生物作用，則不作為共存組分，而作為毒性雜質(zhì)。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l降解產(chǎn)物（Degradation Product） 由化學(xué)

8、變化產(chǎn)生的雜質(zhì)，如從原料藥生產(chǎn)中帶來(lái)，或藥物制劑貯存中受光、溫度、酸度、水分的作用、或與輔料及直接包裝容器封塞材料反應(yīng)而產(chǎn)生。 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l外來(lái)物質(zhì)（異物）Foreign Substances (Extraneous Contaminants)為任何生產(chǎn)工藝外產(chǎn)生的雜質(zhì)，由污染或摻偽造成。對(duì)這些雜質(zhì)。藥典正文檢查和含量測(cè)定項(xiàng)目選定時(shí)，是無(wú)法預(yù)料的。藥典正文檢查和含量測(cè)定無(wú)法檢出外來(lái)物質(zhì)的存在，這就造成對(duì)藥典方法的爭(zhēng)議 l本藥典允許用非藥典方法檢查外來(lái)物質(zhì) 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l經(jīng)鑒定的雜質(zhì)和經(jīng)鑒定的降解產(chǎn)物（Identified Impurities and Identifi

9、ed Degradation Products） 是經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)確證的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。l 雜質(zhì)（Impurities） 原料藥中任何不屬于定義為原料藥化學(xué)實(shí)體的成分，以及制劑中任何不屬于處方組分的成分均為雜質(zhì)。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l無(wú)機(jī)雜質(zhì)（Inorganic Impurities） 無(wú)機(jī)雜質(zhì)可從生產(chǎn)工藝帶入（如殘留金屬、無(wú)機(jī)鹽、濾材等）。無(wú)機(jī)雜質(zhì)檢查方法有：通則重金屬檢查法、通則熾灼殘?jiān)鼨z查法。通則等離子光譜化學(xué)和離子色譜法中所述方法也有用。l中間體（Intermediate） 中間體為原料藥合成步驟中產(chǎn)生，中間體經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化制成原料藥。中間體一般在工藝過(guò)程中得到分離。藥品雜質(zhì)檢查研

10、究要求探討l一般雜質(zhì)（Ordinary Impurities） 有的正文引用一般雜質(zhì)。詳見通則一般雜質(zhì)檢查法。l其他雜質(zhì)（Other impurities） 見凡例項(xiàng)下第5節(jié)正文內(nèi)容（Monograph Components）。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l多晶型物（ Polymorphs） 同一種原料藥的不同晶型物。多晶型物包括溶劑化或水合物也稱偽多晶體（pseudopolymorphs）和非晶體。雖然多晶型物定義上不屬于雜質(zhì)，但晶型、水合或溶劑化狀態(tài)或非晶體的解釋對(duì)原料藥的特性是很關(guān)鍵的。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l工藝污染物（Process Contaminants） 工藝污染物為經(jīng)鑒定的或未

11、經(jīng)鑒定的物質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)和水除外），包括試劑、催化劑、其他無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如重金屬、氯化物和硫酸鹽）；也包括外來(lái)物質(zhì)（異物）。這些污染物可能在生產(chǎn)或操作中引入。l試劑（Reagent） 除起始原料、中間體或溶劑外，原料藥生產(chǎn)所用的物質(zhì)。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l有關(guān)物質(zhì)（Related Substances） 有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)上與原料藥有關(guān)。有關(guān)物質(zhì)可能是（1）合成生產(chǎn)工藝生成的經(jīng)鑒定或未經(jīng)鑒定的雜質(zhì)，如起始原料、中間體、或副產(chǎn)物，并且在貯存中含量不會(huì)增加；或（2）原料藥或藥物制劑生產(chǎn)工藝引入，或貯存中產(chǎn)生的經(jīng)鑒定或未經(jīng)鑒定的降解產(chǎn)物。l 殘留溶劑（Residual Solvents） 殘留溶劑為原料藥合

12、成中制備溶液或混懸液作為介質(zhì)的有機(jī)物液體。（見通則殘留溶劑檢查法）。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l特定雜質(zhì)和特定降解產(chǎn)物（Specified Impurities and Specified Degradation Products）以前稱為信號(hào)雜質(zhì)（Signal Impurities），特定雜質(zhì)或特定降解產(chǎn)物是各該適用正文中單獨(dú)列出并規(guī)定限度的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。特定雜質(zhì)或特定降解產(chǎn)物可以是經(jīng)鑒定的或未經(jīng)鑒定的。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l起始原料（Starting Material） 為原料藥合成用的物料，用作中間體或原料藥結(jié)構(gòu)中的一個(gè)部分。起始原料一般有商品供應(yīng)，理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)明確。l立體異構(gòu)雜質(zhì)

13、（Stereomeric Impurity）與原料藥具有相同的二維化學(xué)結(jié)構(gòu)，但結(jié)構(gòu)中手性中心取代基的三維方向不同的化合物。如果該化合物所有手性中心的取代基均與原料藥相應(yīng)取代基方向相反，則這個(gè)雜質(zhì)是對(duì)映體（對(duì)映體雜質(zhì)）。這類雜質(zhì)的測(cè)定一般需要特殊的手性色譜研究。只有部分手性中心取代基位置相反時(shí)，則為非對(duì)映異構(gòu)或差向異構(gòu)雜質(zhì)。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l毒性雜質(zhì)（Toxic Impurities） 毒性雜質(zhì)具有顯著的不希望有的生物活性，即使其含量很低，需要用專門試驗(yàn)方法單獨(dú)進(jìn)行識(shí)別和定量。這些雜質(zhì)可能系藥典品種的合成、制備或降解中產(chǎn)生。根據(jù)驗(yàn)證資料單獨(dú)試驗(yàn)并規(guī)定限度，如果有雜質(zhì)對(duì)照品，則應(yīng)用雜質(zhì)對(duì)照

14、品進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)有責(zé)任提供有關(guān)資料說(shuō)明這些雜質(zhì)分類為毒性雜質(zhì)。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l未經(jīng)鑒定的雜質(zhì)和未經(jīng)鑒定的降解產(chǎn)物（Unidentified Impurities and Unidentified Degradation Products） 結(jié)構(gòu)沒(méi)有確證，僅用定性的分析特性 （如色譜保留時(shí)間）進(jìn)行識(shí)別的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。l非特定雜質(zhì)和非特定降解產(chǎn)物（Unspecified Impurities and Unspecified Degradation Products） 在各正文中限度規(guī)定為通用限度，不單獨(dú)列出，沒(méi)有其特定限度的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討中國(guó)藥典關(guān)

15、于雜質(zhì)名稱的敘述l有機(jī)雜質(zhì)的項(xiàng)目名稱可參考下列原則選用。l（1） 檢查對(duì)象明確為某一物質(zhì)時(shí)，就以該雜質(zhì)的化學(xué)名作為項(xiàng)目名稱，如氯貝丁酯中的“對(duì)氯酚”，等。如果該雜質(zhì)的化學(xué)名太長(zhǎng)，又無(wú)通用的簡(jiǎn)稱，可參考螺內(nèi)酯項(xiàng)下的“巰基化合物”、腎上腺素中的“酮體”等，選用相宜的項(xiàng)目名稱。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明中應(yīng)寫明已明確雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討中國(guó)藥典關(guān)于雜質(zhì)名稱的敘述l2） 檢查對(duì)象不能明確為某一單一物質(zhì)而又僅知為某一類物質(zhì)時(shí)，則其項(xiàng)目名稱可采用“其他甾體”、“其他生物堿”、“其他氨基酸”、“還原糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“殘留溶劑”或“有關(guān)物質(zhì)”等。l（3） 未知雜質(zhì)，

16、僅根據(jù)檢測(cè)方法選用項(xiàng)目名稱，如“雜質(zhì)吸光度”“易氧化物”、“易炭化物”、“不揮發(fā)物”、“揮發(fā)性雜質(zhì)”等。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l如2010年版中國(guó)藥典二部中l(wèi)草烏甲素，檢查“其他生物堿”，HPLC自身比對(duì)，限度2.0%；還檢查“殘留溶劑”甲醇、三氯甲烷與苯（p 510) l有關(guān)物質(zhì)檢查中已知雜質(zhì)明太長(zhǎng)的用簡(jiǎn)寫，如奧美拉唑中的“奧美拉唑磺?；衔铩?，再寫上化學(xué)名“5-甲氧基-2-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-磺?；?1H苯并咪唑）藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l又如：l苯丙氨酸檢查“其他氨基酸”，TLC，用酪氨酸作系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，限度0.5%l醋酸甲地孕酮檢查“雜質(zhì)吸光度”等藥品雜

17、質(zhì)檢查研究要求探討l美國(guó)藥典將名字長(zhǎng)的雜質(zhì)叫XX有關(guān)物質(zhì)X，即某藥物有關(guān)物質(zhì)A（或其他字母）lGanciclovir ganciclovir related compound A 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討USP Atorvastatin Calcium 有5個(gè)有關(guān)物質(zhì)分別叫阿托伐他汀鈣有關(guān)物質(zhì)A，B，C，D，E，并在正文中列出化學(xué)名藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討Impurity Table 1 NameRelative Retention TimeAcceptance Criteria, NMT (%)Atorvastatin related compound Aa0.80.3Atorvastati

18、n related compound Bb0.90.3Atorvastatin1.0n/aAtorvastatin related compound Cc1.20.3Atorvastatin related compound Dd, e2.10.1Any other individual impurity0.1a Desfluoro impurity. b 3S,5R isomer. c Difluoro impurity. d Epoxide impurity. e Atorvastatin related compound D may undergo a transformation eq

19、uilibrium with its cyclic hemiketal form. The cyclic hemiketal of atorvastatin related compound D elutes about 12 min before atorvastatin related compound D. Use the sum of the areas of the two peaks as a peak response for atorvastatin related compound D in the Standard solution and the Sample solut

20、ion. 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討USP Atorvastatin Related Compound A RS Desfluoro impurity, or (3R,5R)-7-3-(phenylcarbamoyl)-2-isopropyl-4,5-diphenyl-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid, calcium salt. C66H70CaN4O101119.38 USP Atorvastatin Related Compound B RS 3S,5R Isomer, or (3S,5R)-7-3-(phenylcarbamoyl)-5

21、-(4-fluorophenyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid, calcium salt. C66H68CaF2N4O101155.34 USP Atorvastatin Related Compound C RS Difluoro impurity, or (3R,5R)-7-3-(phenylcarbamoyl)-4,5-bis(4-fluorophenyl)-2-isopropyl-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid, calcium s

22、alt. C66H66F4N4O101191.34 USP Atorvastatin Related Compound D RS Epoxide impurity, or 3-(4-fluorobenzoyl)-2-isobutyryl-3-phenyl-oxirane-2-carboxylic acid phenylamide. C26H22FNO4431.46 USP Atorvastatin Related Compound E RS 3S,5S Enantiomer, or (3S,5S)-7-3-(phenylcarbamoyl)-5-(4-fluorophenyl)-2-isopr

23、opyl-4-phenyl-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid, calcium salt. C66H68CaF2N4O101155.34 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討對(duì)映異構(gòu)體單列對(duì)映體純度檢查項(xiàng)lEnantiomeric Purity lMobile phase: Hexane, dehydrated alcohol, and trifluoroacetic acid (940:60:1) lSystem suitability stock solution: 5 mg/mL of USP Atorvastatin Calcium RS and

24、 37.5 g/mL of USP Atorvastatin Related Compound E RS in methanol. NOTEAtorvastatin related compound E is the 3S,5S enantiomer of atorvastatin. lSystem suitability solution: Transfer 2.0 mL of the System suitability stock solution to a 10-mL volumetric flask, add 2.0 mL of dehydrated alcohol, and dil

25、ute with hexane to volume. lSample solution: Transfer 10 mg of Atorvastatin Calcium to a 10-mL volumetric flask, dissolve in 2.0 mL of methanol, add 2.0 mL of dehydrated alcohol, and dilute with hexane to volume. 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討lChromatographic system l(See Chromatography 621, System Suitability.)lMode

26、: LC lDetector: UV 244 nm lColumn: 4.6-mm 25-cm; packing L51 lFlow rate: 1.0 mL/min lInjection size: 20 L lSystem suitability lSamples: System suitability solution lNOTEThe elution order of the peaks is atorvastatin related compound E followed by atorvastatin. lResolution: NLT 2.0 between the peaks

27、for atorvastatin related compound E and atorvastatin 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討lAnalysis lSamples: Sample solution lCalculate the percentage of atorvastatin related compound E in the portion of Atorvastatin Calcium taken: lResult = (rU/rT) 100lrU= peak response for atorvastatin related compound ElrT= sum of the r

28、esponses of the peaks for atorvastatin related compound E and atorvastatinlAcceptance criteria: NMT 0.3% of atorvastatin related compound E 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討三 雜質(zhì)研究l藥品雜質(zhì)研究建議參考ICH、藥品審評(píng)中心有關(guān)指導(dǎo)原則、藥典有關(guān)附錄l1 研究用方法選擇l可參考藥品審評(píng)中心“化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”、“化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”l重點(diǎn)在研究方法的驗(yàn)證（是否為有效），研究對(duì)象是否正確藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討lUSP通則l原料藥中的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物在其生

29、產(chǎn)過(guò)程或貯存過(guò)程中產(chǎn)生。藥物制劑中的降解產(chǎn)物來(lái)源于原料藥或原料藥與環(huán)境、輔料或直接包裝-封塞系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物。 l 藥品純度或雜質(zhì)測(cè)定是建立藥典標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)重要問(wèn)題。如藥品隨時(shí)間有降解問(wèn)題，能反映穩(wěn)定性的分析方法就是能反映純度的方法。制劑標(biāo)準(zhǔn)要求有效成分與輔料分離，也是一個(gè)定性問(wèn)題。 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討lUSP通則l原料藥雜質(zhì)或降解產(chǎn)物限度的設(shè)定依據(jù)化學(xué)和安全性問(wèn)題。因此，原料藥應(yīng)設(shè)定有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑的限度。設(shè)定雜質(zhì)限度的基本原則，是原料藥中雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的含量在其研發(fā)全過(guò)程中應(yīng)能得到控制，以保證其在藥物制劑中的安全性和質(zhì)量。用于測(cè)定雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，分析方法應(yīng)

30、適用于雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的檢測(cè)和定量，這些均應(yīng)有文件依據(jù)。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討lUSP通則l藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括成品生產(chǎn)中以及在提出的貯存條件下可能出現(xiàn)的各種降解產(chǎn)物。應(yīng)使用穩(wěn)定性研究結(jié)果、降解途徑分析、制劑研發(fā)資料和實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)來(lái)確定降解方式。藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中降解產(chǎn)物檢查的選擇，應(yīng)依據(jù)按提出的上市產(chǎn)品生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的各批中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)檢查選擇的說(shuō)明應(yīng)包括供安全性與臨床研究的各批觀察到的降解方式的討論、穩(wěn)定性研究中降解方式的討論，以及按提出的上市產(chǎn)品生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的各批降解方式的討論。對(duì)于已知作用異常、產(chǎn)生毒性或有不希望的藥理作用的降解產(chǎn)物，分析方法的檢測(cè)限和定量限應(yīng)能滿足該降解產(chǎn)物

31、的控制限度。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討lUSP通則l 藥物制劑降解產(chǎn)物限度設(shè)定的科學(xué)評(píng)價(jià)，應(yīng)根據(jù)該制劑安全性和穩(wěn)定性研究所得數(shù)據(jù)、原料藥降解方式的數(shù)據(jù)、生產(chǎn)工藝、已知的輔料相互作用、安全性評(píng)價(jià)和在建議貯存條件下穩(wěn)定性研究資料、以及該制劑穩(wěn)定性附加數(shù)據(jù)的其他研究結(jié)果。不屬于降解產(chǎn)物的雜質(zhì)（如原料藥工藝雜質(zhì)）通常在制劑中不再控制，因?yàn)檫@類雜質(zhì)不會(huì)隨時(shí)間增長(zhǎng)。其他關(guān)于雜質(zhì)限度設(shè)定要求見國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和食品藥品管理局（FDA）指導(dǎo)原則，以及美國(guó)藥典正文修訂申報(bào)指導(dǎo)原則。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討lUSP通則l 用于測(cè)定雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的分析方法應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，并適于雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的檢測(cè)和定量測(cè)定，應(yīng)有成文的

32、說(shuō)明。藥物制劑含有的殘留溶劑量不得高于安全性資料的規(guī)定（見通則殘留溶劑檢查法）。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討lChP指導(dǎo)原則l質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的確定l新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)，應(yīng)按國(guó)家有關(guān)新藥申報(bào)要求進(jìn)行研究，也可參考ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）的文本Q3A（新原料藥中的雜質(zhì)）和Q3B（新制劑中的雜質(zhì)）進(jìn)行研究，并對(duì)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。新藥研制部門對(duì)在合成、純化和貯存中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應(yīng)采用有

33、效的分離分析方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于表觀含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在0.1%以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。對(duì)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進(jìn)行研究。 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度，結(jié)構(gòu)已知和未知的這類雜質(zhì)屬于特定雜質(zhì)(specified impurities)。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制。原料藥和制劑中的無(wú)機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項(xiàng)目，但對(duì)于毒性無(wú)機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定

34、其檢查項(xiàng)。 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品不同或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門審批。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中

35、設(shè)旋光度檢查項(xiàng)目。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l雜質(zhì)檢查分析方法和雜質(zhì)的限度l雜質(zhì)檢查分析方法應(yīng)專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開，其檢測(cè)限應(yīng)滿足限度檢查的要求，對(duì)于需作定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應(yīng)滿足相應(yīng)的要求。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l雜質(zhì)檢查分析方法的建立應(yīng)按本藥典的要求作方法驗(yàn)證。在研究時(shí)，應(yīng)采用幾種不同的分離分析方法或不同測(cè)試條件以便比對(duì)結(jié)果，選擇較佳的方法作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法。雜質(zhì)檢查分析方法的建立，應(yīng)考慮普遍適用性，所用的儀器和試材應(yīng)容易獲得。對(duì)于特殊試材，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中寫明。在雜質(zhì)分析的研究階段，可用可能存在的雜質(zhì)、強(qiáng)制降解產(chǎn)物，分別

36、或加入主成分中，配制供試溶液進(jìn)行色譜分析，調(diào)整色譜條件，建立適用性要求，保證方法專屬、靈敏。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或在非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行分離純化制備或合成制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究。對(duì)確實(shí)無(wú)法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，研制部門應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明中應(yīng)寫明理由。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的檢定與定量l在用現(xiàn)代色譜技術(shù)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離分析的情況下，對(duì)特定雜質(zhì)中的已知雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)，應(yīng)使用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行定位，如無(wú)法獲得該對(duì)照品時(shí)，可用相對(duì)保留值進(jìn)行定位，特定雜質(zhì)中的未知雜質(zhì)可用相對(duì)保留值進(jìn)行定位。 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探

37、討l應(yīng)使用多波長(zhǎng)檢測(cè)器研究雜質(zhì)在不同波長(zhǎng)下的檢測(cè)情況，并求得在確定的一個(gè)波長(zhǎng)下，已知雜質(zhì)，特別是毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子。已知雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在0.91.1范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l超出0.91.1范圍時(shí)，宜用對(duì)照品對(duì)照法計(jì)算含量。也可用經(jīng)驗(yàn)證的相對(duì)響應(yīng)因子進(jìn)行校正后計(jì)算。特定雜質(zhì)中未知雜質(zhì)的定量可用主成分自身對(duì)照品法進(jìn)行計(jì)算。特指定雜質(zhì)（unspecified impurities）的限度一般為不得超過(guò)0.10%。雜質(zhì)定量計(jì)算方法應(yīng)明確規(guī)定在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。一般，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)有單個(gè)雜質(zhì)限量和總雜質(zhì)限量的規(guī)定。藥品雜質(zhì)檢查研究

38、要求探討l3 雜質(zhì)限度制定lChP 指導(dǎo)原則l雜質(zhì)限度的制訂應(yīng)考慮如下因素：雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學(xué)研究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學(xué)可能的研究結(jié)果；原料藥的來(lái)源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)高質(zhì)量藥品所需成本和消費(fèi)者對(duì)藥品價(jià)格的承受力。藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討四 中國(guó)藥典雜質(zhì)檢查現(xiàn)況l中國(guó)藥典2010年版引入特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì)l根據(jù)我國(guó)實(shí)際情況，逐步提高藥典標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查水平l2010年版中國(guó)藥典二部正文修訂中，有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)較2005年版有所提高。l1 增訂了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，l2 方法學(xué)上有所提高藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討Monograph

39、 revision of 2010 ChPl2010年版新增有關(guān)物質(zhì)檢查：l硝酸異山梨酯l2005年版正文沒(méi)有有關(guān)物質(zhì)檢查l2010版，HPLC, C18柱，210nm 檢測(cè)，用雜質(zhì)對(duì)照品（2-單硝酸異山梨酯，和單硝酸異山梨酯）限度均為0.5%lRelated substance test is added to the monograph of Isosorbide dinitrate, impurity reference substances are used (isosorbide 2-nitrate and isosorbide 5-nitrate) HPLC, using C18

40、column ,210nm detectionl l l B. isosorbide 2-nitrate, l l C. isosorbide mononitrate (isosorbide 5-nitrate). 藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討l前列地爾及其制劑注射用前列地爾l2010版有關(guān)物質(zhì)檢查較2005年版有所提高，均用HPLC,ODS柱，流動(dòng)相和檢測(cè)波長(zhǎng)改變（214nm,200nm),05版相對(duì)保留值定位，限度，總雜質(zhì):原料5.0%，制劑10.0%l2010版，用雜質(zhì)對(duì)照品（前列腺素A1,B1）定位和計(jì)算，限度1.5%,0.5%,其他雜質(zhì)最大不得過(guò)1.0%，總量2.0%, 制劑限度分別為：3.0,1.5,2.0和5.0%A1B1藥品雜質(zhì)檢查研究要求探討對(duì)映體雜質(zhì)Resolution of enantiomer impurityl左氧氟沙星 l檢查對(duì)映體雜質(zhì)：配位交換法，ODS柱，硫酸銅D-苯丙氨酸溶液-甲醇，293nm檢測(cè)，自身比對(duì)，限度1.0%lLevofloxacin lLigand exchange method, ODS column, cupric D-phenylalanine solution-methanol, 293nm detection, compared with levofloxacin to be tested