1、從平穩(wěn)性與安全性選擇高品質(zhì)降壓藥物 -CCB的優(yōu)勢 腦卒中死亡率與血壓2561286432168421025612864321684210腦卒中死亡率(絕對危險度和95%CI)708090100110120140160180舒張壓收縮壓腦卒中死亡率(絕對危險度和95%CI)危險年齡危險年齡 （歲）（歲）80898089707970796069606950595059危險年齡危險年齡 （歲）（歲）80898089707970796069606950595059舒張壓水平舒張壓水平(mmHg)(mmHg)收縮壓水平收縮壓水平 ( (mmHg)mmHg)Lewington S, et al. Lan

2、cet 2002;360:190313.卒中患者需要降壓達標 對于伴有腦血管疾病的高血壓患者，在降壓達標的同時還應(yīng)兼顧-平穩(wěn)與安全平穩(wěn)性與安全性 降壓藥物需要長期甚至終身服用，因此其平穩(wěn)性和安全性對于患者來講至關(guān)重要，是體現(xiàn)降壓藥物品質(zhì)之高低的兩個重要指標。 平穩(wěn)性可以減少藥物的不良反應(yīng)和心血管病事件，安全性則是選擇藥物的基本要素。 降壓藥物能否平穩(wěn)降壓以及是否安全，取決于藥物的理化特性和制劑工藝，還必須有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。評價藥物平穩(wěn)性的指標通常有 藥物的谷峰比（TP比率） 藥物的平滑指數(shù)（SI） 晨峰控制能力T/P比率：FDA評價降壓藥物療效持久的金指標 FDA抗高血壓藥物指南建議：降壓藥物

3、經(jīng)安慰劑校正后的T/P比率不應(yīng)小于50%-66% T/P比率越接近1越理想 T/P比率高能夠減少血壓變異性并降低由血壓導(dǎo)致的致死率Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988.Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.T/P比率計算方法Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 9峰值谷/峰比率給藥下次給藥安慰劑血壓谷值藥物給藥后時間一些常用降壓藥物的TP比值J Hypertens Supp

4、l. 1994 Jul;12(5):S23-7.European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).硝苯地平控釋片1氨氯地平2非洛地平緩釋片3貝那普利302040608010012030-45%40%56%56%109.3%98.6%40%收縮壓收縮壓 舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓 舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓 舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓 舒張壓舒張壓

5、FDA對T/P比的最低要求Parat et al, J Hypertension 1998 BP (mmHg) H / SD = 3.7 H =8.6SD = 2.3h 均值均值服藥后時間（小時）平滑指數(shù)(smoothness index, SI) ：降壓藥物治療后24小時每小時血壓下降的均值（H）與其標準差（SD：每小時降壓幅度與H差值的均值）的比值。平滑指數(shù)（SI）是評價藥物療效平穩(wěn)的另一項重要指標SI 越高,藥物24 小時降壓效果越平穩(wěn)一些常用降壓藥物的SI硝苯地平控釋片1纈沙坦2氨氯地平3非洛地平43.743.771.221.151.120.920.80.701234收縮壓收縮壓 舒張

6、壓舒張壓收縮壓收縮壓 舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓 舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓 舒張壓舒張壓Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40).Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.Muller et al. N Engl J Med 1

7、985;313:13151322.Marler et al. Stroke 1989;20:473476.血壓晨峰:與卒中,心梗事件顯著相關(guān)血壓晨峰6:000:0012:0018:00時間020406080100120140160180腦血管事件/2小時05101520253035404550心梗發(fā)生例/小時卒中事件 (n=1,167)心梗事件 (n=2,999)i-TECHO試驗：硝苯地平控釋片控制清晨血壓療效優(yōu)于氨氯地平硝苯地平控釋片組氨氯地平組*P0.05 Vs. 氨氯地平*血壓（mmHg）60801001201401601338113180收縮壓舒張壓Munekazu Ryuzaki,

8、 Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.各種劑型對平穩(wěn)性和安全性的影響各種劑型對平穩(wěn)性和安全性的影響 長半衰期的藥物長半衰期的藥物有一個潛在的問題，由于它在體內(nèi)消除緩慢，因此用于肝腎功能損害等患者時可能會發(fā)生藥物蓄積，進而不良反應(yīng)增多。 緩釋制劑緩釋制劑采用的是非恒速的一級釋放模式，血藥濃度在達峰之后即緩慢下降，且最后階段的血藥濃度往往不足以有效降壓。不良反應(yīng)較普通制劑略少。 控釋制劑控釋制劑能夠真正做到平穩(wěn)降壓，且長期使用體內(nèi)無蓄積，減少了不良反應(yīng)。 不同制劑多次給藥的藥-時曲線示意圖時間（小時）時

9、間（小時）247248血血藥藥濃濃度度0控釋制劑長半衰期藥物緩釋制劑給藥給藥給藥中毒濃度中毒濃度最低有效濃度最低有效濃度降壓藥物的安全性 在六大類降壓藥中哪類藥物的安全性最佳？ 藥物聯(lián)合是否可以降低不良反應(yīng)？ 同類藥物的安全性是否有差異？CCB的耐受性最好2007年年ESC指南指南CCB無強制禁忌癥無強制禁忌癥2007歐洲指南：CCB推薦適應(yīng)癥 鈣拮抗劑（二氫吡啶類） LVH 頸動脈/冠狀動脈粥樣硬化卒中 心絞痛 外周血管疾病 單純收縮期高血壓（老年人） 代謝綜合征 妊娠高血壓 黑人高血壓 注：黃色字體為與2003年ESC/ESH指南相比較，新指南增加的推薦適應(yīng)癥Giuseppe Mancia

10、, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.ACTION試驗：證實了CCB的安全性，推翻了對CCB的質(zhì)疑Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.危險人數(shù)硝苯地平控釋片組對照組拜新同治療冠心病的安全性安全性和有效性得以證實硝苯地平控釋片的安全性與安慰劑相當(dāng)INSIGHT試驗：與CCB相比，利尿劑顯著增加代謝相關(guān)不良反應(yīng)Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et

11、al. Lancet 2000; 356: 36672ASCOT-BPLA：不良反應(yīng)CCB明顯低于阻斷劑Lancet 2005; 366: 895906JIKEI-Heart：ARB與其它藥物的安全性相當(dāng)嗎？Lancet 2007; 369: 143139對照組：非對照組：非ARB降壓藥物降壓藥物ACEI與ARB的不良反應(yīng)結(jié)果雷米普利 (%)替米沙坦(%)聯(lián)合用藥(%)P值替米沙坦 vs 雷米普利P值聯(lián)合用藥 vs 雷米普利低血壓1.72.74.80.0010.001暈厥0.20.20.30.490.03咳嗽4.21.14.60.0010.19腹瀉0.10.20.50.200.001血管性水腫

12、0.30.10.20.010.30腎損傷 0.70.81.10.460.001ACEI組咳嗽、血管性水腫出現(xiàn)更多ARB組低血壓出現(xiàn)更多聯(lián)合用藥組：低血壓、暈厥、腹瀉、腎損傷出現(xiàn)更多Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559.FEVER研究：CCB+利尿劑 vs 安慰劑+利尿劑，不良反應(yīng)率基本相當(dāng)除面部潮紅與踝部水中外，CCB組其它不良反應(yīng)與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異。注：非洛地平組（非洛地平+小劑量利尿劑）； 安慰劑組（安慰劑+小劑量利尿劑）Journal of Hypertension 2005, Vol 23 No 12NICE-combi研究

13、：CCB+ARB vs ARB加量，不良反應(yīng)顯著減少Journal of Hypertension 2005, Vol 23 No 2NORDIL研究：CCB與利尿劑+阻斷劑的不良反應(yīng)率相當(dāng)*p0001. p=0006.The Lancet. Vol 356 . July 29, 2000不同不同CCB之間的安全性也是有差別的之間的安全性也是有差別的硝苯地平控釋片非洛地平6.6%13.6%0.9%5.5%0%4%8%12%16%水腫頭痛心悸/心動過速6.6%13.6%Roberta Romito, Maria Ida Pansini, Francesco Perticone, et al. J Clin Hypertens. 2003;5:249253.LEAD研究研究硝苯地平控釋片水腫發(fā)生率低于氨氯地平5152025300拜新同