1、藥物分析酯類和酰胺類藥物分析2 一、掌握芳胺類藥物的鑒別、特殊雜質(zhì)檢查和一、掌握芳胺類藥物的鑒別、特殊雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定的方法。含量測(cè)定的方法。二、掌握苯乙胺類藥物、磺胺類藥物的鑒別、二、掌握苯乙胺類藥物、磺胺類藥物的鑒別、含量測(cè)定方法和原理。含量測(cè)定方法和原理。 二、熟悉苯乙胺類藥物的雜質(zhì)檢查原理和氨基二、熟悉苯乙胺類藥物的雜質(zhì)檢查原理和氨基醚類藥物的含量測(cè)定方法及原理。醚類藥物的含量測(cè)定方法及原理。 三、了解胺類藥物的分類、代表藥物、基本結(jié)三、了解胺類藥物的分類、代表藥物、基本結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。構(gòu)和性質(zhì)。 3+含有氨基基團(tuán)的藥物統(tǒng)稱為胺類藥物，有：芳胺類、芳烴胺類、季銨鹽類和磺酰胺類(-SO2-

2、NHR)藥物等等。芳胺的特征是：氨基與芳環(huán)直接相連，在此衍生出許多種藥物。4對(duì)氨基苯甲酸類鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺苯佐卡因酰胺類鹽酸布比卡因?qū)σ阴０被欲}酸利多卡因5芳胺類藥物分為兩類芳胺類藥物分為兩類芳伯氨基未被取代芳伯氨基未被取代芳伯氨基被?；疾被货；?、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物COOR2NR1H6COOC2H5H2N苯佐卡因苯佐卡因H2NCOOCH2CH2NC2H52.HCl鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)

3、2H2NHCl鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺7: :重氮化偶合反應(yīng)；芳醛縮合成重氮化偶合反應(yīng)；芳醛縮合成Schiff堿；易堿；易 氧化變色等。鹽酸丁卡因無(wú)此特性。氧化變色等。鹽酸丁卡因無(wú)此特性。水解特性：水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸 丁卡因外水產(chǎn)物為對(duì)丁氨基苯甲酸外，上述均丁卡因外水產(chǎn)物為對(duì)丁氨基苯甲酸外，上述均 為對(duì)氨基苯甲酸。為對(duì)氨基苯甲酸。弱堿性：弱堿性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具 有弱堿性。有弱堿性。4. 其它特性：因結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其其它特性：因結(jié)構(gòu)

4、中有芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其 游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于 水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水。水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水。88（一）水解反應(yīng)（一）水解反應(yīng):酯鍵或酰胺鍵，容易水解且酯鍵或酰胺鍵，容易水解且 水解的快慢受光線、溫度或堿性條件水解的快慢受光線、溫度或堿性條件 的影響，故利用水解產(chǎn)物的性質(zhì)對(duì)化的影響，故利用水解產(chǎn)物的性質(zhì)對(duì)化 合物進(jìn)行鑒別。合物進(jìn)行鑒別。二、鑒別二、鑒別91. 1. 鹽酸普魯卡因的鑒別鹽酸普魯卡因的鑒別 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 + + NaOHNaOH普魯卡因普魯卡因油狀物油狀物對(duì)氨基

5、苯甲酸鈉對(duì)氨基苯甲酸鈉 + + 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變蘭色）（使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變蘭色）對(duì)氨基苯甲酸鈉對(duì)氨基苯甲酸鈉 + + HClHCl對(duì)氨基苯甲酸（白色）對(duì)氨基苯甲酸（白色）10NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNaOHNaOH+ HOCH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNH2COOHNH2COOHHClHClHCl.112. 2. 苯佐卡因的鑒別苯佐卡因的鑒別 苯佐卡因苯佐卡因 + + NaOHNaOH乙醇乙醇乙醇乙醇 + + I I2 2 + + NaOHNaOHCHICH

6、I3 3（碘仿臭氣，黃色碘仿臭氣，黃色 沉淀）沉淀）12（二）重氮化（二）重氮化-偶合反應(yīng)：分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基偶合反應(yīng)：分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基 或潛在芳伯胺基的藥物均可發(fā)生重氮化或潛在芳伯胺基的藥物均可發(fā)生重氮化-偶合偶合 反應(yīng)。反應(yīng)。(三）氯化物的鑒別反應(yīng)：利用氯化物的特性加稀硝酸三）氯化物的鑒別反應(yīng)：利用氯化物的特性加稀硝酸 和硝酸銀反應(yīng)，或加二氧化錳反應(yīng)。和硝酸銀反應(yīng)，或加二氧化錳反應(yīng)。（四）紅外吸收光譜鑒別：特征性強(qiáng)，專屬性好。（四）紅外吸收光譜鑒別：特征性強(qiáng)，專屬性好。13為什么要檢查？為什么要檢查？H2NH2NCOOH-CO2O =OO黃色怎樣檢查？怎樣檢查？采用采用TLCTL

7、C法中的法中的雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查。雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查。14（一）亞硝酸鈉滴定法（一）亞硝酸鈉滴定法 Ar-NHAr-NH2 2; Ar-NHCOR; Ar-NO; Ar-NHCOR; Ar-NO2 2均可采用此法均可采用此法 中的苯佐卡因；鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺中的苯佐卡因；鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺及其制劑直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。及其制劑直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。四、含量測(cè)定四、含量測(cè)定15NHCOR + H2ONH2 + RCOOHH+NO2 + 6HNH2 + 2H2O161. 原理原理：Ar-NHCOR + H2OH +Ar-NH2 +

8、 NaNO2 + 2HClAr-N2+Cl- + NaCl + 2H2O17+測(cè)定主要條件：測(cè)定主要條件：(1) 加加KBr增加反應(yīng)速度增加反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：重氮化的反應(yīng)歷程為：NaNO2 + HClHNO2 + NaClHNO2 + HClNOCl + H2OKHCl18NN+Cl-快N N OH快NNOH慢NO+Cl-NH219HBr + KClHNO2 + HClNOBr + H2OKKBr KHBr 比比KHCl大大300倍倍生成生成NOBr量大得多量大得多加快反應(yīng)速度加快反應(yīng)速度20 (2) 加過(guò)量加過(guò)量HCl加速反應(yīng)：加速反應(yīng)： 重氮化速度加快；重氮化速度加快； 重氮鹽在

9、酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定； 防止生成氨基偶氮化合物。防止生成氨基偶氮化合物。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩爾比為一般摩爾比為Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。 21(3) 室溫條件下滴定室溫條件下滴定:太高太高,可使可使Ar-N2+Cl- + H2OAr-OH + N2 + HCl(4) 滴定管尖端插入液面下滴定滴定管尖端插入液面下滴定每升高每升高10 ，重氮鹽分解的速度也會(huì)加快，重氮鹽分解的速度也會(huì)加快2倍；所以滴定一般倍；所以滴定一般在低溫下進(jìn)行。室溫：在低溫下進(jìn)行。室溫：1030 ，其中，其中15 以下結(jié)

10、果較準(zhǔn)確。以下結(jié)果較準(zhǔn)確。為了避免滴定過(guò)程中亞硝酸揮發(fā)和分解。為了避免滴定過(guò)程中亞硝酸揮發(fā)和分解。22 3. 指示終點(diǎn)的方法指示終點(diǎn)的方法 (1) 永停滴定法永停滴定法 溶液溶液 檢流計(jì)檢流計(jì) 終點(diǎn)前：無(wú)終點(diǎn)前：無(wú)HNO2 無(wú)電流無(wú)電流 終點(diǎn)時(shí)：有微量終點(diǎn)時(shí)：有微量 有電流（使指針偏離零有電流（使指針偏離零 HNO2 永停在某一位置）永停在某一位置） (2) 外指示劑法外指示劑法 用用KI-淀粉指示劑淀粉指示劑 指示終點(diǎn)的原理：指示終點(diǎn)的原理： 2NaNO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2OGVVR1R2+V23（二）（二）HPLCHPLC

11、： 分離效率高、靈敏度高和選擇性高的測(cè)定方法。24 第二節(jié)、酰胺類藥物分析第二節(jié)、酰胺類藥物分析一、基本結(jié)構(gòu)與典型藥物一、基本結(jié)構(gòu)與典型藥物NH C R2OR1R3R425HONHCOCH3對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）（撲熱息痛）SOONHCOCH3CH3CONH醋氨苯砜醋氨苯砜NHCONC4H9CH3CH3HCl鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因26 1. 1.水解后顯芳伯氨基特性：分子結(jié)構(gòu)中含有芳酰氨基，酸水解水解后顯芳伯氨基特性：分子結(jié)構(gòu)中含有芳酰氨基，酸水解 后顯芳伯氨基的特性反應(yīng)。注意空間位阻的影響。后顯芳伯氨基的

12、特性反應(yīng)。注意空間位阻的影響。 2. 2.水解產(chǎn)物易酯化：對(duì)乙?；雍痛装北巾?，酸水解生成醋水解產(chǎn)物易酯化：對(duì)乙?；雍痛装北巾?，酸水解生成醋 酸，在硫酸中與乙醇反應(yīng)，發(fā)出醋酸乙酯香味。酸，在硫酸中與乙醇反應(yīng)，發(fā)出醋酸乙酯香味。 （二）主要化學(xué)性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)273.3.酚羥基特性：對(duì)乙酰基酚有游離酚羥基；醋氨苯砜酸水解有酚酚羥基特性：對(duì)乙酰基酚有游離酚羥基；醋氨苯砜酸水解有酚 羥基，可與羥基，可與FeClFeCl3 3發(fā)生顯色反應(yīng)，可相互區(qū)別。發(fā)生顯色反應(yīng)，可相互區(qū)別。4.4.弱堿性：利多卡因和布比卡因烴胺側(cè)鏈有叔胺氮，顯堿性，可弱堿性：利多卡因和布比卡因烴胺側(cè)鏈有叔胺氮，顯堿性，可

13、與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)，可相互區(qū)別。與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)，可相互區(qū)別。5.5.與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可 與與CuCu2+2+,Co,Co2+2+生成有色配位化合物沉淀。生成有色配位化合物沉淀。28（一）重氮化（一）重氮化- -偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。物，均可發(fā)生此反應(yīng)。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽重氮鹽OH- - -萘酚萘酚橙黃橙黃猩紅色猩紅色29 直接反應(yīng)：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、直接反應(yīng)：苯佐卡因、

14、鹽酸普魯卡因、 鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺間接反應(yīng)：對(duì)乙酰氨基酚、醋氨苯砜間接反應(yīng)：對(duì)乙酰氨基酚、醋氨苯砜利多卡因和布比卡因由于空間位阻很難發(fā)生此反應(yīng)。利多卡因和布比卡因由于空間位阻很難發(fā)生此反應(yīng)。丁卡因雖無(wú)芳伯氨基，但可與丁卡因雖無(wú)芳伯氨基，但可與NaNONaNO2 2反應(yīng)生成反應(yīng)生成N N亞硝基亞硝基化合物的乳白色沉淀。化合物的乳白色沉淀。 30NH2COOCH2CH2N(C2H5)2OHNHCOCH3H2OAr-NH2NaNO2+HClAr-N2+Cl-OHOH-OHAr-N=N猩紅或紅色31NHC4H9COOCH2CH2(C2H5)2+ HNO2C4H9N-NOCOOCH2CH2(C

15、2H5)2+ H2O 乳白色32對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚 + + FeClFeCl3 3藍(lán)紫色化合物藍(lán)紫色化合物NHCOCH3O-NHCOCH3OH3+ FeCl33Fe + 3HCl33 1. 與銅和鈷離子反應(yīng)：與銅和鈷離子反應(yīng)： 利多卡因與硫酸銅生成藍(lán)紫色配位化合物；利多卡因與硫酸銅生成藍(lán)紫色配位化合物； 與氯化鈷生成亮綠色沉淀。與氯化鈷生成亮綠色沉淀。（三）與金屬離子反應(yīng)三）與金屬離子反應(yīng)34CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)22+ Cu2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCu藍(lán)紫色+Co2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2C

16、H3CH3(C2H5)2NCH2CONCo亮綠色352. 2. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng)羥肟酸鐵鹽反應(yīng) 基于普魯卡因胺分子中的芳酰胺基于普魯卡因胺分子中的芳酰胺 結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。CONHCH2CH2N(C2H5)2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23H2O2FeCl3紫紅，暗棕色，棕黑色NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23FeH2O2FeCl3紫紅，暗棕色，棕黑色363. 3. 與汞離子反應(yīng)與汞離子反應(yīng)鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 + + H H2 2NONO

17、3 3 + Hg(NO + Hg(NO3 3) )2 2黃色黃色對(duì)氨基苯甲酸酯對(duì)氨基苯甲酸酯 H H2 2NONO3 3 + Hg(NO + Hg(NO3 3) )2 2紅色或橙黃色紅色或橙黃色3737（四）（四）. 沉淀反應(yīng)沉淀反應(yīng)脂烴胺側(cè)鏈，可與某些生物堿沉淀脂烴胺側(cè)鏈，可與某些生物堿沉淀劑在酸性溶液中生成復(fù)鹽沉淀。劑在酸性溶液中生成復(fù)鹽沉淀。381. 三硝基苯酚衍生物的制備：利多卡因和布比卡因三硝基苯酚衍生物的制備：利多卡因和布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3H3CNO2NO2O2NOH.熔點(diǎn)為228232CH3NHCOCH3NC4H9NO2NO2O2NOH. 熔點(diǎn)為19439

18、 2. 硫氰酸鹽衍生物的制備：鹽酸丁卡因硫氰酸鹽衍生物的制備：鹽酸丁卡因 COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNHC4H9COOCH2CH2N(C2H5)2 HSCN.NH4SCNNHC4H9熔點(diǎn)為13140 1. 在在max 處測(cè)定供試液的百分吸收系數(shù)。處測(cè)定供試液的百分吸收系數(shù)。 例如：對(duì)乙?；釉诶纾簩?duì)乙?；釉?.4%NaOH中于中于max =240nm;E1%1cm = 715 在在HCl(0.1nol/L)-甲醇于甲醇于max =249nm; E1%1cm = 8802. 在規(guī)定的濃度測(cè)定在規(guī)定的濃度測(cè)定max 例如：醋氨苯砜例如：醋氨苯砜5g/ml; max =256nm; 284nm 再例如：鹽酸普魯卡因胺再例如：鹽