1、非酒精性脂肪肝診療指南 脂肪肝發(fā)展史脂肪肝發(fā)展史2007年2006年Day報(bào)道15一50的NASH發(fā)生不同程度肝纖維化和肝硬化1998年美國胃腸病學(xué)美國胃腸病學(xué)1986年中華醫(yī)學(xué)會肝分會病中華醫(yī)學(xué)會肝分會病1980年亞太地區(qū)診治指南亞太地區(qū)診治指南1842年Bowman首先提出“脂肪肝”的概念Ludwig提出非酒精性脂肪性肝炎Schaffner提出非酒精性脂肪性肝病2002年定義 Model of Sale Formation80%-90%NAFLNASHCirrhosis HCC10%-20%2%-3%流行病學(xué)1發(fā)達(dá)國家普通成人NAFLD患病率達(dá)20-332肥胖者的NAFL、NAsH和肝硬化

2、發(fā)生率更高，分別為60一90、20一25和2一832型DM和高脂血癥患者NAFL的患病率分別為2855和27一92。NAFDL危險(xiǎn)因素 Case 071年齡、性別其他肥胖MS及其組分飲食與運(yùn)動危險(xiǎn)因素Estelmo Lews 自然轉(zhuǎn)歸 NAFLSTEP 1STEP 2STEP 3STEP 4NSHCIRRSISHCC自然轉(zhuǎn)歸-1 NAFLD患者肝病進(jìn)展速度主要取決于初次肝活組織檢查 NAFL進(jìn)展很慢，隨訪1 020年肝硬化發(fā)生率低(0630)，而NASH患者1 01 5年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)1 525 年齡50歲、肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖)、高血壓、2型糖尿病、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT)增高、天門

3、冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與ALT比值1以及血小板計(jì)數(shù)減少等指標(biāo)是NASH進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素。自然轉(zhuǎn)歸-2 年齡50歲、肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖)、高血壓、2型糖尿病、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT)增高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與ALT比值1以及血小板計(jì)數(shù)減少等指標(biāo)是NASH進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素。自然轉(zhuǎn)歸-3 在NAFLD漫長的病程中，NASH為NAFL發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段。 對于IR個(gè)體，NAFL是發(fā)生NASH和肝硬化的前提條件 脂肪變的肝臟對毒物質(zhì)、缺血缺氧耐受性下降，NAFL作為供肝用于移植易發(fā)生原發(fā)性移植肝無功能診斷策略-臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 明確NAFLD的臨床診斷需符合以下3項(xiàng)條

4、件： (1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g周(女性70g周)； (2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。?(3)肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性旰病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。 鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為： (1)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋； (2)有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續(xù)增高半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明 確NAFLD的診斷。病理學(xué)診斷 NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性

5、肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤以及竇周纖維化。與成人不同，兒童NASH匯管區(qū)病變(炎癥和纖維化)通常較小葉內(nèi)嚴(yán)重。 推薦NAFLD的病理學(xué)診斷和臨床療效評估參照美國國立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南，常規(guī)進(jìn)行NAFLD活動度積分(NAFLD activity score，NAS)和肝纖維化分期。 N A S積分(08分)： (1)肝細(xì)胞脂肪變：0分(6 6) (2)小葉內(nèi)炎癥(20倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶)：0分，無；1分(4個(gè)) (3)肝細(xì)胞氣球樣變：o分，無；1分，少見；2分，多見。 NAS為半定量評分系統(tǒng)而非診斷程序，NAS4分則可診斷NASH，介于兩

6、者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變33者為NAFL，脂肪變達(dá)不到此程度者僅稱為 肝細(xì)胞脂肪變。 肝纖維化分期(04期)： 0：無纖維化； 1 a：肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b：肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1 c：僅有門靜脈周圍纖維化； 2：腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門脈周圍纖維化； 3：橋接纖維化； 4：高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化影像學(xué)診斷 規(guī)定具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝： (1)肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟； (2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清； (3)肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。

7、CT診斷脂肪肝的依 據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝脾CT值之比90 cm(男性)，80 cm(女性)，和(或)BMI25 kgm 2。 (2)甘油三酯(TG)增高：血清TG17 mmolL，或已診斷為高TG血癥。 (3)高密度脂蛋白膽固醇(H D Lc)降低：H D Lc103 mm01L(男性)，129 mm01L(女性)。 (4)血壓增高：動脈血壓13085 mm 或已診斷為高血壓病。 (5)空腹血糖(FPG)增高：FPG56 mmolL或已診斷為2型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)-1 在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需除外酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致

8、脂肪肝的特定肝??；除外藥物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營養(yǎng)、炎 癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關(guān)的綜合征(脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征)等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。排除標(biāo)準(zhǔn)-2 在將血清轉(zhuǎn)氨酶和(或)G G T增高歸結(jié)于 NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、?抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類型的肝??；除外肝臟惡性腫瘤、感染和膽道疾病，以及正在服用或近期內(nèi)曾經(jīng)服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)-3 對于無過量飲酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂

9、 肪肝通常屬于NAFLD范疇。 對于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常的HB sAg陽性患者，若其血清HBV DNA載量低于10 4拷貝m1且存在代謝危險(xiǎn)因素，則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致。排除標(biāo)準(zhǔn)-4 每周飲用乙醇介于少量(男性1 40 g周，女性 280 g周，女性140 g周)之間的患者，其血清酶學(xué)異常和脂肪肝的原因通常難以確定，處理這類患者時(shí)需考慮酒 精濫用和代謝因素并存的可能。同樣，對于代謝綜合征合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染和(或) 酒精濫用者，需警惕病毒性肝炎與脂肪性肝病以及ALD與NAFLD并存的可能。病情評估-1 對于存在代謝危險(xiǎn)因素(內(nèi)臟性肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓病、代謝綜合征，

10、以及近期體重增加或急劇下降)的患者，除需評估心、腦、腎等器官有無損傷 外，建議常規(guī)檢測肝功能和做上腹部超聲檢查。病情評估-2 對于無癥狀性肝腫大、血清肝臟酶譜異常和(或)影像學(xué)檢查提示彌漫性脂肪肝的患者，建議進(jìn)一步詢問病史并作相關(guān)檢查，明確有無其他損肝因素、是否存在NAFLD并尋找潛在的代謝因素。病情評估-3 對于臨床診斷的NAFLD患者，可供選擇的參考指標(biāo)包括： (1)根據(jù)FP G和胰島素計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評估IR 指數(shù)(HOMAIR)，根據(jù)OGTT判斷餐后血糖調(diào)節(jié)能力和胰島素敏感性； (2)全血黏度、超敏c一反應(yīng)蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等檢測代謝綜合征有關(guān)組分； (3)血清總膽紅素、白蛋白以及

11、凝血酶原時(shí)間反映肝臟功能貯備，胃鏡、甲胎蛋白病情評估-3 (4)頸部血管彩色多普勒超聲檢測動脈硬化； (5)肝臟超聲檢查結(jié)論不清，特別是不 能除外惡性腫瘤時(shí)，作cT和磁共振檢查 (6)明確有無鐵負(fù)荷過重、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退癥、垂體前葉功能減退癥等情況； (7)盡管肝活檢至今仍是區(qū)分NAFL與NASH以及判斷NAFLD分級和分期的惟一方法，但是NAFLD的臨床診斷通常無需肝活檢證實(shí)。病情評估-4 建議肝活檢組織學(xué)評估主要用于： (1)經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未能明確診斷的患者； (2)有進(jìn)展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學(xué)肝硬化證據(jù)者； (3)入選藥物臨床試

12、驗(yàn)和診斷試驗(yàn)的患者； (4)由于其他目的而行腹腔鏡檢查(如膽囊切除術(shù)、胃捆扎術(shù))的患者； (5)患者強(qiáng)烈要求了解肝病的性質(zhì)及其預(yù)后。肝活檢的費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)與活檢結(jié)果對估計(jì)預(yù)后和指導(dǎo)治療的價(jià)值相權(quán)衡，肝組織學(xué)評估要考慮標(biāo)本和讀片者誤差等因素。病情評估-5 建議只用于科學(xué)研究的檢測項(xiàng)目：葡萄糖鉗夾技術(shù)測定IR或通過空腹時(shí)肝臟葡萄糖輸出量與胰島素的乘積計(jì)算肝臟1R指數(shù)；磁共振波譜分析檢測肝臟TG含量；雙能X線掃描或腹部CT判斷體脂含量及其分布類型；雙源CT檢查心臟和冠狀動脈； 以及用于鑒別NAFL與NASH和評估肝纖維化的無創(chuàng)傷檢查措施，例如血清脂聯(lián)素、 瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時(shí)彈性超聲檢查等。治

13、療對策-健康教育 健康宣傳教育，改變生活方式：通過健康宣教糾正不良生活方式和行為，推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少5001000kcal；改變飲食組分，建議 低糖低脂的平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入并增加膳食纖維含量；中等量有氧運(yùn)動，每周4次以上，累計(jì)鍛煉時(shí)問至少150 min。治療對策-控制體重 合并肥胖的NAFLD患者如果改變生活方式 61 2個(gè)月體重未能降低5以上，建議謹(jǐn)慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進(jìn)行二級干預(yù)(1I一1，2)。 除非存在肝功能衰竭、中重度食管一胃靜脈曲張，重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無效時(shí)可考慮上消化道減肥手術(shù)(一1)

14、。 NAFLD患者的肝臟酶譜異常和肝組織學(xué)損傷通常伴隨體重下降而顯著改善(一1)，但是最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體重反彈都有待進(jìn)一步探索治療對策-改善IR，糾正代謝紊亂 根據(jù)臨床需要，可采用相關(guān)藥物治療代謝危 險(xiǎn)因素及其合并癥(I)。除非存在明顯的肝損害(例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用皿管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑(二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮) 以及他汀類藥物，以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈硬化()。但這些藥物對NAFLD患者肝臟酶譜異常和肝組織學(xué)病變的改善作用，尚有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)(I，1I一1

15、，II一2，一3)。治療對策-減少附加打擊 NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空一回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細(xì)菌過度生長，避免接觸肝毒質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中兩藥物和保健品，嚴(yán)禁過量飲酒。治療對策-減少附加打擊 NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空一回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細(xì)菌過度生長，避免接觸肝毒質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中兩藥物和保健品，嚴(yán)禁過量飲酒。治療對策-減少附加打擊 NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空一回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細(xì)菌過度生長，避免接觸肝毒質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的

16、中兩藥物和保健品，嚴(yán)禁過量飲酒。治療對策-保肝抗炎藥物 (1)肝組織學(xué)確診的NASH患者； (2)臨床特征、實(shí)驗(yàn)室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和(或)進(jìn)展性肝纖維化者，例如合并血清轉(zhuǎn)氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者； (3)擬用其他藥物因有町能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者； (4)合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者。治療對策-保肝抗炎藥物 建議根據(jù)疾病活動度和病期以及藥物效能和價(jià)格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、s一腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等12種中西藥物(一1，一2，一3)

17、，療程通常需要612個(gè)月以上()。治療對策-積極處理肝硬化的并發(fā)癥 根據(jù)臨床需要采取相關(guān)措施，防治肝硬化門靜脈高壓和肝功能衰竭的并發(fā)癥(1lI)。 NASH并肝功能衰竭、失代償期肝硬化以及NAFLD并發(fā)肝細(xì)胞癌患者可考慮肝移植于術(shù)治療(一2)。 肝移植術(shù)前應(yīng)全面評估代謝危險(xiǎn)因素及其合并癥，術(shù)后仍需加強(qiáng)代謝綜合征組分的治療，以減少NAFLD復(fù)發(fā)和提高患者的生存率。 謝 謝！ 表l 推薦意見的證據(jù)分級 證據(jù)等級定義 I 1 2 3 m 非隨機(jī)對照試驗(yàn) 分組或病例對照分析研究 多時(shí)間系列，明顯非對照試驗(yàn) 專家、權(quán)威的意J見和經(jīng)驗(yàn)。流行病學(xué)描述自然轉(zhuǎn)歸 NAFLSTEP 1STEP 2STEP 3ST

18、EP 4NSHCIRRSISHCC影像學(xué)診斷 規(guī)定具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝： (1)肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟； (2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清； (3)肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。CT診斷脂肪肝的依 據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝脾CT值之比10。病情評估-5 建議只用于科學(xué)研究的檢測項(xiàng)目：葡萄糖鉗夾技術(shù)測定IR或通過空腹時(shí)肝臟葡萄糖輸出量與胰島素的乘積計(jì)算肝臟1R指數(shù)；磁共振波譜分析檢測肝臟TG含量；雙能X線掃描或腹部CT判斷體脂含量及其分布類型；雙源CT檢查心臟和冠狀動脈； 以及用于鑒別NAFL與NASH和評估肝纖維化的無創(chuàng)傷檢查措施，例如血清脂聯(lián)素、 瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時(shí)彈性超聲檢查等。治療對策-減少附加打擊 NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極