1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上人工頸椎間盤假體注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在為申請人進(jìn)行人工頸椎間盤假體的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。本指導(dǎo)原則系對人工頸椎間盤假體注冊申報(bào)資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法

2、規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品適用于人工頸椎間盤假體置換，包括上終板、髓核假體、下終板，由金屬及其合金、涂層材料、超高分子量聚乙烯或陶瓷等材料制成。本指導(dǎo)原則不適用于彈性人工髓核、個性化定制等的產(chǎn)品。二、注冊單元劃分原則人工頸椎間盤假體臨床預(yù)期用途較為單一，各組件互相配套用于臨床，且不同尺寸規(guī)格間配合關(guān)系較為確定，故單一組件不作為獨(dú)立單元進(jìn)行申報(bào)。作為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊單元申報(bào)，如：作為同一系

3、統(tǒng)組件配合使用的、材質(zhì)已確定且唯一的上終板、髓核假體、下終板，雖組件間材質(zhì)不同，可作為同一注冊單元申報(bào)。不同結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)型式的產(chǎn)品，如運(yùn)動保留型式、運(yùn)動限制型式、固定結(jié)構(gòu)型式、其關(guān)節(jié)面材料組配不同，均作為不同的注冊單元進(jìn)行申報(bào)；材質(zhì)不同的同類組件應(yīng)劃分為不同的注冊單元。三、注冊申報(bào)資料要求（一）綜述資料1.管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名根據(jù)醫(yī)療器械分類規(guī)則、醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則等相關(guān)文件，按照申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。2.產(chǎn)品的基本信息主要包括：（1）產(chǎn)品組成、編號以及每個組件的名稱、編號；提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。（2）產(chǎn)品各組

4、件及涂層的材料牌號及其符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號的描述應(yīng)與符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進(jìn)口產(chǎn)品材料牌號的描述及其符合的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與原產(chǎn)國上市證明文件/說明書一致，且不低于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。（3）產(chǎn)品的表面改性處理情況，例如表面涂層及其相關(guān)的制備工藝等；產(chǎn)品表面包括但不限于上下終板與椎體結(jié)合面以及產(chǎn)品內(nèi)部的運(yùn)動關(guān)節(jié)面，涂層包括但不限于生物活性涂層、耐磨改性涂層等，需要給出改性層或涂層的元素成分、組織結(jié)構(gòu)、理化性能、力學(xué)性能、結(jié)合強(qiáng)度等信息及其相關(guān)的制備工藝。（4）提供體現(xiàn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征及技術(shù)特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)圖，以及各組件的幾何結(jié)構(gòu)和每項(xiàng)設(shè)計(jì)特征的功能說明；產(chǎn)品典型結(jié)構(gòu)示意圖中明確重要尺寸的

5、起止點(diǎn)以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產(chǎn)品的幾何尺寸、公差及表面粗糙度，如產(chǎn)品高度、寬度、深度、終板接觸面的弧度、傾角等外形尺寸，以及產(chǎn)品旋轉(zhuǎn)中心高度、關(guān)節(jié)面直徑等識別產(chǎn)品規(guī)格特征、結(jié)構(gòu)和配伍的重要尺寸，結(jié)構(gòu)圖應(yīng)以產(chǎn)品CAD設(shè)計(jì)工程圖為藍(lán)本，從整體外觀、各維度剖面及側(cè)面、局部細(xì)節(jié)明確產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征。（5）提供產(chǎn)品的適用范圍、禁忌證，并提供相應(yīng)的文獻(xiàn)資料等科學(xué)依據(jù)以論證其范圍的合理性。（二）研究資料1.產(chǎn)品性能研究對于擬上市產(chǎn)品，申請人應(yīng)在預(yù)期用途、部件材料、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、尺寸范圍、靜/動態(tài)力學(xué)性能和磨損試驗(yàn)等方面與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對比，以證明其具有相同的安全有效性。（1）人工頸椎間盤假體及其組件

6、靜態(tài)和動態(tài)力學(xué)性能試驗(yàn)資料為了證明產(chǎn)品可以長期安全有效地應(yīng)用于預(yù)期患者，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的情況選擇相應(yīng)的試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，在申報(bào)的產(chǎn)品中針對每種測試選擇最差情況的產(chǎn)品實(shí)施相應(yīng)力學(xué)性能試驗(yàn)，最差情況的選擇應(yīng)說明理由，必要時(shí)采用有限元分析方法并給出分析報(bào)告。頸椎間盤假體及其組件靜態(tài)和動態(tài)力學(xué)測試項(xiàng)目包括但不限于：靜態(tài)軸向壓縮測試；靜態(tài)剪切壓縮測試；靜態(tài)全器械推出；靜態(tài)嵌件推出；靜態(tài)沉陷測試；軸向壓縮蠕變試驗(yàn)；碰撞試驗(yàn)；半脫位試驗(yàn)；終板彎曲試驗(yàn)；扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)；動態(tài)軸向壓縮測試；動態(tài)剪切壓縮測試；申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇相關(guān)試驗(yàn)，如不適用應(yīng)說明不適用的理由。（2）人工頸椎間盤假體磨損試驗(yàn)申請人應(yīng)對產(chǎn)品關(guān)節(jié)

7、面的匹配合理性予以論證，如摩擦面選擇依據(jù)、關(guān)節(jié)面尺寸對磨損量的影響等，并選取預(yù)期配合使用關(guān)節(jié)面的最差情形提供磨損試驗(yàn)，提供其結(jié)果可接受的依據(jù)。磨損試驗(yàn)應(yīng)依據(jù)ISO 18192-1-2011（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）或ASTMF2423-2011標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。申請人應(yīng)依據(jù)ISO 17853-2011或ASTM F1877-2016或ASTM F561-2013標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品的磨損顆粒分析評估，如顆粒形狀、粒徑分布等；如磨損顆粒未經(jīng)全面評價(jià)，還應(yīng)進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)：注射磨損試驗(yàn)所得不同粒徑的磨損顆粒至家兔硬脊膜外腔試驗(yàn)，應(yīng)評價(jià)磨損碎屑的局部反應(yīng)和全身反應(yīng)，如生物相容性、神經(jīng)反應(yīng)、組織反應(yīng)和毒性。

8、組織學(xué)觀察應(yīng)關(guān)注動物脊髓、硬腦膜和局部淋巴結(jié)，同時(shí)建議對其他的組織和器官進(jìn)行評價(jià)，如心臟、肺、肝、脾、腎和胰腺等器官的變化，觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)包含植入后3個月和6個月，但根據(jù)材料或器械的不同，必要時(shí)可能需要更長的時(shí)間進(jìn)行觀察。（3）產(chǎn)品涂層力學(xué)測試研究資料磷酸鈣涂層應(yīng)符合ASTM F1609-2014標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。羥基磷灰石涂層應(yīng)符合GB 23101.2-2008的規(guī)定。對于熱噴涂于上、下終板表面的涂層，應(yīng)規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙率截距的要求，可參考ASTM F1854-2015標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，提供測試方法和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并按照ASTM F1044-2011、F1147-2011、F1160-2014分別

9、進(jìn)行剪切試驗(yàn)、拉伸試驗(yàn)、剪切和彎曲疲勞試驗(yàn)。一般情況下，剪切強(qiáng)度應(yīng)不低于20MPa，拉伸強(qiáng)度應(yīng)不低于22MPa，疲勞試驗(yàn)應(yīng)經(jīng)歷107正應(yīng)力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。還應(yīng)按照ASTM F1978-2012進(jìn)行耐磨性能試驗(yàn)，涂層的磨損滿足100個周期后，質(zhì)量損耗總值小于65mg。如果涂層不是永久性的，應(yīng)通過動物實(shí)驗(yàn)及適當(dāng)?shù)慕M織學(xué)分析，說明其在體內(nèi)的降解產(chǎn)物，并詳述其降解機(jī)制、化學(xué)反應(yīng)的類型、涂層或降解產(chǎn)物是否會引起周圍組織的損傷。（4）針對高交聯(lián)超高分子量聚乙烯部件，應(yīng)按YY/T 0811-2010要求列出材料各參數(shù)接受限及其確定的依據(jù)。（5）市場未出現(xiàn)的新設(shè)計(jì)型式的產(chǎn)品，應(yīng)選擇相應(yīng)動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯εR床

10、使用中預(yù)期的解剖結(jié)構(gòu)、生理學(xué)、生物力學(xué)和體內(nèi)載荷進(jìn)行評估，建議針對產(chǎn)品選取山羊、綿羊、犬、靈長類動物中的一種進(jìn)行頸椎間盤假體置換試驗(yàn)。（6）陶瓷關(guān)節(jié)面的性能要求：應(yīng)提供不同材質(zhì)部件間結(jié)合強(qiáng)度，關(guān)節(jié)面的表面粗糙度確定依據(jù)。（7）MRI兼容性測試申請人應(yīng)對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI兼容性的相關(guān)驗(yàn)證，需根據(jù)ASTM F2052-2015、ASTM F2213-2011、ASTM F2182-2011a、ASTM F2119-2013對產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行評估。應(yīng)根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)

11、果，相關(guān)信息在說明書中予以明示。2.產(chǎn)品滅菌確認(rèn)對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。3.產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗(yàn)證資料滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗(yàn)證資料。不同包裝的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。滅菌驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)；老化試驗(yàn)后需要對包裝完整性和包裝強(qiáng)

12、度的評價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?；若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證資料，則應(yīng)提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。4.生物相容性評價(jià)產(chǎn)品的生物學(xué)安全性評價(jià)應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)中的系統(tǒng)方法框圖進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，補(bǔ)充進(jìn)行必要的生物相容性測試。（三）生產(chǎn)制造信息1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖；2.明確特殊過程和關(guān)鍵工藝（如關(guān)節(jié)面拋光、上下終板噴涂等），提供特殊過程的確認(rèn)

13、資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料；3.明確表面處理工藝（如等離子噴涂等）；4.明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、粘結(jié)劑、拋光劑等）質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；5.明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。（四）臨床評價(jià)資料人工頸椎間盤假體系統(tǒng)應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價(jià)，并按照醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則要求的項(xiàng)目和格式出具評價(jià)報(bào)告。對于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進(jìn)行。提交的臨床評價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)協(xié)議、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。開展臨床試驗(yàn)研究時(shí)，在臨床試驗(yàn)方案制

14、定中建議考慮以下因素，包括但不限于：1.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型考慮產(chǎn)品為永久性替代植入物，屬于較高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，應(yīng)進(jìn)行符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的多中心臨床試驗(yàn)。對于設(shè)計(jì)型式和選材在國內(nèi)市場已出現(xiàn)的產(chǎn)品，申請人可采用非隨機(jī)平行對照研究，在療效評價(jià)時(shí)，有可能由于基線不均衡而導(dǎo)致無法客觀的評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果，申請人應(yīng)提供充分的理由解釋結(jié)果的客觀性和真實(shí)性；其他類型的產(chǎn)品，應(yīng)采用具有良好對照的前瞻性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。2.入選、排除標(biāo)準(zhǔn)人工頸椎間盤假體受試者應(yīng)從脊髓型頸椎病、神經(jīng)根型頸椎病、頸椎間盤突出癥等需要進(jìn)行前路減壓的患者中選出。申請人及臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征及其預(yù)期的適應(yīng)證/禁忌

15、證制定其臨床試驗(yàn)的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對象應(yīng)被排除。如下為C3-C7中單節(jié)段置換的舉例：人工頸椎間盤假體臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡1860歲，性別不限；（2）患者骨骼已成熟；（3）C3-C7單一節(jié)段癥狀性頸椎病伴有頸部和（或）上肢疼痛和（或）神經(jīng)功能缺失；（4）非手術(shù)治療6周無效；（5）具有經(jīng)CT、MRI或X線平片已經(jīng)證實(shí)的神經(jīng)根病、脊髓病、脊髓神經(jīng)根病的臨床診斷；（6）伴有神經(jīng)根癥狀的患者：頸椎功能障礙指數(shù)NDI評分15/50（30%）；伴有脊髓癥狀的患者，JOA評分小于17分；（7）術(shù)前受試者愿意并且能夠簽署知情同意書；術(shù)后能夠并愿意

16、配合堅(jiān)持完整隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多于一個節(jié)段需要治療；（2）椎間盤退變嚴(yán)重造成椎間盤高度丟失50%、該節(jié)段屈伸活動范圍明顯減小，活動度低于2°；或已有骨橋形成；（3）后縱韌帶骨化癥，巨大后骨贅，鉤椎關(guān)節(jié)嚴(yán)重退變；發(fā)育性椎管狹窄、退變性椎管狹窄；（4）骨質(zhì)疏松癥（骨密度檢查T-2.5）；（5）置換節(jié)段嚴(yán)重節(jié)段性不穩(wěn)定，尤其是過屈過伸側(cè)位X線片顯示椎體間前后滑移的總和3毫米；（6）屈曲位或仰伸位角度11°；（7）創(chuàng)傷、急性骨折、腫瘤、感染等；（8）艾滋病、肝炎等系統(tǒng)性疾?。唬?）胰島素依賴型糖尿?。唬?0）強(qiáng)直性脊柱炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、彌散性骨肥厚癥；（11）病變節(jié)段曾接受手術(shù)

17、治療；（12）服用已知可能影響骨或軟組織愈合的藥物（例如：類固醇、破骨細(xì)胞抑制劑等）；（13）存在小關(guān)節(jié)病變而導(dǎo)致頸痛；（14）病理性肥胖，BMI40；（15）骨代謝性疾病，如痛風(fēng)、帕金森病，骨發(fā)育不良或軟骨發(fā)育不良；（16）患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求；（17）酗酒者或吸毒者；（18）預(yù)計(jì)無依從性，或難以完成隨訪；（19）已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史；（20）妊娠或3年內(nèi)可能妊娠，哺乳期婦女；（21）體質(zhì)虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術(shù)者；（22）神經(jīng)肌肉性疾??；（23）病因不明的頸肩痛，如單純頸痛的患者；（24）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響

18、研究的科學(xué)性完整性；（25）受試者正在參加其他臨床試驗(yàn)。以上為單一節(jié)段頸椎間盤置換的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，對于適用于兩個節(jié)段的產(chǎn)品，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及適應(yīng)證自行制定，并說明理由。3.受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）受試者撤回知情同意書；（2）嚴(yán)重違反試驗(yàn)方案；（3）研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者；（4）在臨床試驗(yàn)期間妊娠的婦女；（5）受試者死亡；（6）受試者失訪；（7）申請人要求終止試驗(yàn)。退出受試者的處理：（1）記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查，拍攝頸椎相關(guān)影像學(xué)資料，記錄合并用藥和不良事件、相關(guān)評分、肌力感覺、活動度等指標(biāo)；（2）將終止驗(yàn)證的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄

19、在病例報(bào)告表上；（3）對因不良事件而終止試驗(yàn)的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；（4）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。4.臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與窗口期臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個月以上。應(yīng)在手術(shù)前、術(shù)后即刻、6周、3個月、6個月、12個月的人工頸椎間盤假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)都應(yīng)該收集。如術(shù)后即刻的X射線平片，每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、X線平片、頸椎功能評分、以及指導(dǎo)患者功能康復(fù)等內(nèi)容。應(yīng)詳細(xì)介紹患者術(shù)后注意事項(xiàng)（如6周內(nèi)避免頸椎過度屈伸側(cè)彎等）及康復(fù)計(jì)劃。5.臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）主要評價(jià)指標(biāo)：術(shù)后12個月的治療

20、成功率，治療成功的標(biāo)準(zhǔn)如下：無器械移位；無器械故障引起的二次手術(shù)；神經(jīng)功能得以保持或提高；置換節(jié)段頸椎活動度2°，且無骨橋形成；置換節(jié)段的FSU高度與術(shù)前相比丟失不超過5%；無嚴(yán)重不良事件。（2）次要評價(jià)指標(biāo)臨床療效評估：推薦使用JOA評分評價(jià)患者脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況，采用頸椎功能殘障指數(shù)量表NDI和視覺模擬VAS評分評價(jià)患者手術(shù)前后生活質(zhì)量的變化，應(yīng)分別記錄術(shù)前和末次隨訪時(shí)的JOA評分、NDI評分和VAS評分，并計(jì)算JOA改善率。影像學(xué)指標(biāo)在術(shù)前和術(shù)后一年隨訪時(shí)進(jìn)行放射學(xué)評估，包括頸椎正側(cè)位X光片和過屈過伸位X光片；測量手術(shù)節(jié)段和相鄰節(jié)段椎間活動度ROM和椎間隙高度、脊柱功能單元（

21、FSU）的角度、頸椎整體曲度；上下終板與椎體間是否有透亮線存在；相鄰節(jié)段是否發(fā)生退變；是否存在異位骨化。假體生存率：根據(jù)取出或者包括取出假體的任何一部分的病例來計(jì)算假體的生存率。發(fā)生1例與上述產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，判定臨床試驗(yàn)失敗。不良事件發(fā)生率并發(fā)癥發(fā)生率須對并發(fā)癥發(fā)生的類型、數(shù)量、比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并論證其與植入人工頸椎間盤假體的相關(guān)性。并發(fā)癥類型：植入物松動或下沉、假體破裂、假體磨損、假體對合欠佳、持續(xù)吞咽困難、淺表感染、深度感染、呼吸和發(fā)音障礙、新發(fā)的一過性癥狀如放射痛、麻木和主觀感覺無力、腦脊液漏、喉上/喉返神經(jīng)損傷、異位骨化、假體移位/半脫位等。6.對照產(chǎn)品的選擇對照產(chǎn)品應(yīng)選

22、擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的產(chǎn)品。申請人應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。7.樣本量的估算申請人應(yīng)提供樣本量足以評價(jià)所申報(bào)產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，包括以下內(nèi)容：對照組與試驗(yàn)組主要評價(jià)指標(biāo)相同試驗(yàn)條件（同樣的適應(yīng)證人群、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間等）下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、顯著性水平（）、把握度（）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計(jì)算公式、所有的計(jì)算過程及使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件、引用的參考文獻(xiàn)等。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算樣本量。例如：假設(shè)某隨機(jī)對照非劣效臨床試驗(yàn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：同類產(chǎn)品的治療成功率為95%、臨床

23、認(rèn)可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、須每組完成有效病例74例，考慮脫落率20%時(shí)，每組需要89例。決定樣本量的關(guān)鍵因素有：研究類型、主要評價(jià)指標(biāo)、對照組與試驗(yàn)組主要評價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、非劣效界值、顯著性水平（）、把握度（）、預(yù)期失訪率等。若進(jìn)行隨機(jī)對照非劣效試驗(yàn)，則需明確對照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的非劣效界值。8.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級及影像學(xué)參數(shù)、血尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、CRP等；（3）合并癥：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵）、

24、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、手術(shù)史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學(xué)疾病等。9.統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)明示具體的統(tǒng)計(jì)分析方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法等應(yīng)在方

25、案中事先予以說明，并進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析，以評價(jià)缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。對于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價(jià)。不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)的依據(jù)。對驗(yàn)證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。申請人應(yīng)提供基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)組

26、長單位根據(jù)此報(bào)告撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。結(jié)論應(yīng)：成功率方面不劣于對照產(chǎn)品。（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料根據(jù)YY/T 0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，充分識別人工頸椎間盤假體的設(shè)計(jì)、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。提供一份產(chǎn)品決定上市前，對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告并在報(bào)告中說明和承諾：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有恰當(dāng)?shù)?/p>

27、方法獲得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料。至少應(yīng)包括：1.產(chǎn)品安全特征清單；2.產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系；3.風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯總表。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及相關(guān)資料的要求可參考附人工頸椎間盤假體系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求。（六）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則進(jìn)行編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保

28、證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。人工頸椎間盤假體技術(shù)要求中的性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定是技術(shù)要求的主要內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行有效的相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)列表見附。對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對逐型號規(guī)格進(jìn)行說明。技術(shù)要求中包括但不限于如下項(xiàng)目：產(chǎn)品涉及的材料化學(xué)成分、顯微組織、力學(xué)性能、表面質(zhì)量、產(chǎn)品尺寸和公差、

29、涂層相關(guān)性能、關(guān)節(jié)面粗糙度、關(guān)節(jié)面的耐磨性能、無菌、高分子材料部件累計(jì)輻射劑量。（七）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品的選擇：產(chǎn)品應(yīng)按不同材質(zhì)分別選取典型性產(chǎn)品進(jìn)行注冊檢測，在同一注冊單元內(nèi)，上終板、髓核假體、下終板等應(yīng)分別檢測。（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽1.產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定的要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求。2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)應(yīng)依據(jù)臨床評價(jià)的結(jié)果進(jìn)行確定。3.產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告所述一致。4.說

30、明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。四、參考文獻(xiàn)1.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）2.醫(yī)療器械注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）3.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）4.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）5.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2015年第14號）6.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2014年第43號）7.YY/T 0316-20

31、16醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用8.無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函2009519號）9.無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函2011116號）五、起草單位國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心附：1.人工頸椎間盤假體產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求2.相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例人工頸椎間盤假體產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求一、總要求申請人應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。該風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)說明：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨

32、床應(yīng)用的信息。除此之外，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還應(yīng)扼要說明：在產(chǎn)品研制的初期階段，對風(fēng)險(xiǎn)管理活動的策劃，和所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；說明已識別了產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害，并對其危害產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評價(jià)；在降低風(fēng)險(xiǎn)措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施；通過產(chǎn)品性能、成分等測試、生產(chǎn)工藝檢驗(yàn)、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證；申請人應(yīng)對產(chǎn)品的安全性作出承諾。二、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及風(fēng)險(xiǎn)管理資料內(nèi)容（一）職責(zé)權(quán)限申請人應(yīng)明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動的成員，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)人員、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過程評審人員以及風(fēng)

33、險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識和經(jīng)驗(yàn)。（二）產(chǎn)品描述通過照片、結(jié)構(gòu)圖和文字等形式說明產(chǎn)品的各型號、各組件以及各關(guān)鍵部位；產(chǎn)品各組件的材料牌號；產(chǎn)品工藝流程。（三）產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)（見附2）（四）產(chǎn)品的安全特征判定申請人可參照YY/T 0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用附錄C提示的問題，對照產(chǎn)品的實(shí)際情況簡明扼要的描述產(chǎn)品安全特征。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征時(shí)，也應(yīng)做出說明。最終形成一份產(chǎn)品安全特征清單。（五）產(chǎn)品的可能危害判定申請人應(yīng)在產(chǎn)品安全特征清單的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地識別產(chǎn)品在

34、正常和故障兩種條件下的可預(yù)見的危害，并對危害的成因及后果進(jìn)行分析，即說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。下表為人工頸椎間盤假體常見危害舉例，申請人應(yīng)考慮不同型號、不同材料等危害，并補(bǔ)充在危害清單之中：可預(yù)見的危害危害舉例及形成因素生物相容性方面的危害人工頸椎間盤假體產(chǎn)品材料（包括如表面涂層處理后）生物不相容，如：毒性、致熱源等化學(xué)危害化學(xué)成分不符金屬腐蝕產(chǎn)品清洗后的酸堿性加工過程中使用的材料（清潔劑等）未能有效清除環(huán)氧乙烷滅菌后的環(huán)氧乙烷殘留生物學(xué)方面的危害產(chǎn)品未能有效滅菌產(chǎn)品包裝未能有效阻菌交叉感染機(jī)械能方面的危害疲勞性能磨損

35、配合尺寸不符，松動、位移、脫位產(chǎn)品表面缺陷產(chǎn)品使用錯誤的危害操作者應(yīng)經(jīng)過何種培訓(xùn)手術(shù)時(shí)，選擇了不適當(dāng)?shù)囊?guī)格型號的產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽方面的危害說明書不完整，不符合要求標(biāo)簽內(nèi)容缺失、錯誤可追溯標(biāo)記（六）對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)申請人應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴(yán)重程度予以明確定義；產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中如涉及了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則，該準(zhǔn)則應(yīng)作為申請人所確定的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則之一，除非有證據(jù)證實(shí)其特定風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則不必符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。申請人應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的結(jié)果可以記入風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控

36、制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯總表中。（七）降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施申請人應(yīng)對經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)后不可接受的、或考慮可進(jìn)一步采取措施降低的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。在制定降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施方案時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。應(yīng)確保降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。申請人應(yīng)對采取降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施后的剩余風(fēng)險(xiǎn)以及是否會引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)。以上降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)等信息可以記入風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯總表中。（八）結(jié)論申請人應(yīng)對綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受給出結(jié)論性意見，并對已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出

37、廠后流通與臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并作出承諾。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由申請人的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例,包含但不限于如下（本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本）：GB/T 10610-2009產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)輪廓法評定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法GB/T 16886 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)GB 18278 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌系列標(biāo)準(zhǔn)GB 18279醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制系列標(biāo)準(zhǔn)GB 18280醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求輻射滅菌系列標(biāo)準(zhǔn)GB/T 19701.1-2005 超高分子量聚乙烯第1部分：粉料GB/T 19701.2-2005 超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料GB 23101.2-2008 外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層YY 0117.1-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合