1、醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院周周 生生 余余031222腫瘤生物治療l腫瘤發(fā)病機(jī)制上免疫監(jiān)視、腫瘤逃腫瘤發(fā)病機(jī)制上免疫監(jiān)視、腫瘤逃逸學(xué)說逸學(xué)說l腫瘤病因病毒學(xué)說、分子病因癌腫瘤病因病毒學(xué)說、分子病因癌基因與抑癌基因、免疫抑制或低下基因與抑癌基因、免疫抑制或低下HIV等等等等l流行病學(xué)上特定地域、特定人群流行病學(xué)上特定地域、特定人群l臨床察看腫瘤自我衰退景象臨床察看腫瘤自我衰退景象l臨床治療獲得可喜成果臨床治療獲得可喜成果031222031222l腫瘤生物治療：采用一種物質(zhì)或方法生物反響腫瘤生物治療：采用一種物質(zhì)或方法生物反響調(diào)理劑，調(diào)理劑，BRMs，調(diào)整宿主對腫瘤的反響，使二，調(diào)整宿主對腫瘤的

2、反響，使二者之間的相互作用朝向于有利于治療腫瘤的方向者之間的相互作用朝向于有利于治療腫瘤的方向開展。開展。lBRMs：既包括一大類天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包：既包括一大類天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改動體內(nèi)宿主和腫瘤平衡形狀的方法與手段；括能改動體內(nèi)宿主和腫瘤平衡形狀的方法與手段；主要機(jī)制為調(diào)理強(qiáng)化抗腫瘤免疫、直接殺傷或誘主要機(jī)制為調(diào)理強(qiáng)化抗腫瘤免疫、直接殺傷或誘導(dǎo)腫瘤凋亡、促腫瘤分化、抗腫瘤血管生成。導(dǎo)腫瘤凋亡、促腫瘤分化、抗腫瘤血管生成。 l天然或基因重組細(xì)胞因子：天然或基因重組細(xì)胞因子：interleukin、IFN、TNF、CSFl抗腫瘤的各類體細(xì)胞：抗腫瘤的各類體細(xì)胞：LAK、TIL、

3、TAKl造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞l抗體抗體l基因治療基因治療l腫瘤疫苗腫瘤疫苗l抗血管生成劑抗血管生成劑031222l細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑l酶制劑或酶誘導(dǎo)劑酶制劑或酶誘導(dǎo)劑l某些菌類及其有效成分：某些菌類及其有效成分：BCG、CP、OK432等等l植物藥物包括中藥的有效成分：香菇多植物藥物包括中藥的有效成分：香菇多糖、云芝多糖、黃芪多糖等糖、云芝多糖、黃芪多糖等l有機(jī)酸或小分子合成劑：左旋咪唑有機(jī)酸或小分子合成劑：左旋咪唑031222l過繼免疫治療過繼免疫治療(adoptive (adoptive immunotherapy)immunotherapy)：LAK, TIL,CIK LAK,

4、 TIL,CIK l腫瘤疫苗腫瘤疫苗 l基于抗體的免疫治療基于抗體的免疫治療 l細(xì)胞因子治療細(xì)胞因子治療 l其他生物反響調(diào)理劑：其他生物反響調(diào)理劑： BCGBCG、OK432OK432、香、香菇多糖、中草藥菇多糖、中草藥 l配體導(dǎo)向治療：配體導(dǎo)向治療： IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R、EGF/EGFR EGF/EGFR 031222l1957年發(fā)現(xiàn)，第一個用于臨床的細(xì)胞因子年發(fā)現(xiàn)，第一個用于臨床的細(xì)胞因子l1981年開場臨床試用年開場臨床試用l1986年年FDA同意同意l糖蛋白分子量糖蛋白分子量15000-26000，165-166AAl分為分為IFN-a白細(xì)胞、白細(xì)胞、IFN-B纖

5、維母細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、IFN-r淋巴樣細(xì)胞淋巴樣細(xì)胞l商品名：惠福仁商品名：惠福仁IFNa、羅擾素、羅擾素IFNa-2a)、干擾能干擾能IFNa-2b)031222l直接抗病毒作用直接抗病毒作用l加強(qiáng)加強(qiáng)MHC和和TAA的表達(dá)的表達(dá)l加強(qiáng)加強(qiáng)NK細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用l加強(qiáng)加強(qiáng)ADCC效應(yīng)效應(yīng)l直接的抗細(xì)胞增殖作用直接的抗細(xì)胞增殖作用l抗血管生成作用抗血管生成作用031222l糖蛋白，分子量糖蛋白，分子量15000，133AAl作用經(jīng)作用經(jīng)T、B、NK、巨嗜細(xì)胞外表受體、巨嗜細(xì)胞外表受體l主要由主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生l1985年年12月，由月，由NCI的的Stephen Rosenberg

6、初次報道初次報道HD-IL-2+LAK細(xì)胞治療惡黑和腎癌，細(xì)胞治療惡黑和腎癌，RR44%，驚動世界，驚動世界l先后被先后被FDA、加拿大及歐洲同意用于臨床、加拿大及歐洲同意用于臨床l與與IFN有協(xié)同作用有協(xié)同作用031222l生物學(xué)功能：誘導(dǎo)抗原刺激的生物學(xué)功能：誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增生，細(xì)胞增生，加強(qiáng)加強(qiáng)MHC限制性抗原特異性限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)大顆粒細(xì)胞、胞毒作用，誘導(dǎo)大顆粒細(xì)胞、Nk、MHC非限制性非限制性LAK活性，誘導(dǎo)活性，誘導(dǎo)IFN等細(xì)胞因子等細(xì)胞因子l多個臨床多個臨床II期研討證明期研討證明IL-2/LAK對惡黑及對惡黑及腎癌的療效為腎癌的療效為15-

7、20%l近年來強(qiáng)調(diào)與近年來強(qiáng)調(diào)與IFN和化療結(jié)合運用生物和化療結(jié)合運用生物化學(xué)治療，有效率化學(xué)治療，有效率45-60%031222031222腫腫 瘤瘤方方 案案 和和 劑劑 量量有 效 率 有 效 率 均值均值毛細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病3MU/d70-9080慢粒白血病慢粒白血病5MU/m2.d45-85(58)低度惡性淋巴瘤低度惡性淋巴瘤3-50Mum2.d或每周或每周3次次27-85(48)多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤5-12MU/m2.d或每周或每周3次次3-18(15)惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤5-20MU/m2.d或每周或每周3次次7-19(18)腎癌腎癌5-20MU/m2.d或每周或每周

8、3次次8-23(15)Kaposis肉瘤肉瘤3-50MU/m2.d或每周或每周3次次3-67(30)內(nèi)分泌性胰腺腫內(nèi)分泌性胰腺腫瘤瘤3-5MU/m2.d或每周或每周3次次33-77(50)類癌類癌12-24MU/m2.d或每周或每周3次次20-40(20) IFN-a的劑量和有效病種 031222化療結(jié)合干擾素治療惰性淋巴瘤化療結(jié)合干擾素治療惰性淋巴瘤 方案方案 例數(shù)例數(shù) 5年年DFS% 5年年OS% COPA 147 19 79 COPA+IFN 144 34 87 P值值 0.0013 NS Anderson JW， N Engl J Med 1993；329：1821化療結(jié)合干擾素治療濾

9、泡性化療結(jié)合干擾素治療濾泡性NHL 方案方案 例數(shù)例數(shù) 無進(jìn)展生存月無進(jìn)展生存月 總生總生存月存月CHVP 119 18.6 61.1CHVP+IFN 123 34.1 83.1 P值值 0.001 0.009 Solal-Celigny P，N Engl J Med。1993；329：1608 031222031222031222031222IFN：總結(jié)：總結(jié)14篇報道，共篇報道，共439例，例，CR5%，PR10%，RR15%IL-2：單用療效低，與：單用療效低，與LAK合用提高療效，合用提高療效，療效療效15-20%左右左右IL2+IFN：Jost等總結(jié)等總結(jié)9位作者，共例，位作者，共例

10、，CR4例、例、PR25例，例，RR21%IL2+IFN+化療：療效提高，生存期延伸，化療：療效提高，生存期延伸，RR33-65%，MST12-17個月個月031222l對有效病種療效一定，怎樣擴(kuò)展順應(yīng)證？對有效病種療效一定，怎樣擴(kuò)展順應(yīng)證？l中小劑量毒性偏小，患者易耐受，療效中小劑量毒性偏小，患者易耐受，療效未降低，需繼續(xù)研討未降低，需繼續(xù)研討l對惡黑、腎癌術(shù)后穩(wěn)定療效還不一定對惡黑、腎癌術(shù)后穩(wěn)定療效還不一定病例少，隨機(jī)對照少？！病例少，隨機(jī)對照少？！l病例選擇個體化治療？病例選擇個體化治療？l強(qiáng)調(diào)生物化學(xué)治療結(jié)合療效提高，強(qiáng)調(diào)生物化學(xué)治療結(jié)合療效提高，甚至減少劑量，有優(yōu)勢甚至減少劑量，有優(yōu)

11、勢031222l造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子l作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞外表作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞外表受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化l終未細(xì)胞功能活化終未細(xì)胞功能活化lG-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減少、造血干細(xì)胞的發(fā)動和采集中性粒細(xì)胞的減少、造血干細(xì)胞的發(fā)動和采集l血小扳生長因子血小扳生長因子TPO、IL-1/3/6/11、SCF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療血小板用于腫瘤化療中預(yù)防和治療血小板的減少的減少lEPO用于治療

12、貧血用于治療貧血031222PEG-rhG-CSF 是由一個是由一個20KDa的聚乙二醇的聚乙二醇Polyethylene glycol，PEG分子選擇性地與分子選擇性地與rhG-CSF蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)N末端定點交聯(lián)而成。末端定點交聯(lián)而成。PEG為大分子，本身毒性很低，美國為大分子，本身毒性很低，美國FDA曾經(jīng)同意曾經(jīng)同意PEG用于人體用于人體部分、胃腸道和靜脈給藥，且已同意部分、胃腸道和靜脈給藥，且已同意PEG修飾的蛋白質(zhì)類藥物用修飾的蛋白質(zhì)類藥物用于臨床，如于臨床，如PEG-Asparaginase聚乙二醇化天門冬酰酶。通聚乙二醇化天門冬酰酶。通常常PEG化學(xué)修飾蛋白質(zhì)具如下作用：化學(xué)修飾蛋白

13、質(zhì)具如下作用：1延伸血漿半衰期降延伸血漿半衰期降低腎小球濾過率、降低細(xì)胞去除率和降低蛋白酶解作用；低腎小球濾過率、降低細(xì)胞去除率和降低蛋白酶解作用；2降低蛋白質(zhì)的免疫原性和抗原性；降低蛋白質(zhì)的免疫原性和抗原性；3添加蛋白質(zhì)的溶解性；添加蛋白質(zhì)的溶解性；4添加重組蛋白類藥物的制劑穩(wěn)定性。故添加重組蛋白類藥物的制劑穩(wěn)定性。故PEG-rhG-CSF與與rhG-CSF相比，具有如下優(yōu)點：相比，具有如下優(yōu)點：1血漿半衰期延伸；血漿半衰期延伸；2體體內(nèi)活性加強(qiáng)；內(nèi)活性加強(qiáng)；3生物利用度提高；生物利用度提高；4具有長效型制劑的運具有長效型制劑的運用潛力。用潛力。l以腫瘤療效以腫瘤療效 (RR、ST、TTP、

14、QOL)及毒及毒性和醫(yī)療費用為目的。性和醫(yī)療費用為目的。l惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研討。睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研討。lGM-CSF調(diào)理免疫功能、抗微生物、抗調(diào)理免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、腫瘤、抗炎、 促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研討。促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研討。031222 NK NK、LAKLAK、TIL TIL 之間的區(qū)別之間的區(qū)別 NK LAK NK LAK TILTIL來源來源 外周血，脾外周血，脾 外周血，脾外周血，脾 腫瘤區(qū)域腫瘤區(qū)域抗原致敏抗原致敏 + +產(chǎn)生條件產(chǎn)生條件 自然存在自然存在 IL-2 IL-2

15、 IL-2IL-2、AgAg、抗、抗CD3CD3選擇性殺瘤才干選擇性殺瘤才干 + + + + +抗瘤譜抗瘤譜 窄窄 廣廣 窄窄MHCMHC限制限制 + +體內(nèi)增殖才干體內(nèi)增殖才干 差差 弱弱 強(qiáng)強(qiáng)聚集腫瘤部位聚集腫瘤部位 差差 差差 強(qiáng)強(qiáng)免疫記憶免疫記憶 + +LGL LGL 特征特征 + + + + CD3 CD3 /+ /+ + +031222l沒有證聽闡明其療效好于沒有證聽闡明其療效好于IL-2+IFN或免或免疫化學(xué)治療疫化學(xué)治療l治療費用高，操作煩瑣，可致嚴(yán)重后果治療費用高，操作煩瑣，可致嚴(yán)重后果l各家報道結(jié)果不一，可反復(fù)性不高各家報道結(jié)果不一，可反復(fù)性不高lTILs的特異性高，但體外

16、培育要求高，的特異性高，但體外培育要求高，也面臨上述問題也面臨上述問題l免疫原性強(qiáng)的腫瘤，其療效并不佳，有免疫原性強(qiáng)的腫瘤，其療效并不佳，有待進(jìn)一步研討待進(jìn)一步研討031222l運用減毒的全細(xì)胞、細(xì)胞壁、特異性抗運用減毒的全細(xì)胞、細(xì)胞壁、特異性抗原或非致病性的活微生物來刺激患者的原或非致病性的活微生物來刺激患者的免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)l為自動免疫，其目的：抑制腫瘤產(chǎn)物呵為自動免疫，其目的：抑制腫瘤產(chǎn)物呵斥的免疫抑制形狀，刺激特異性免疫來斥的免疫抑制形狀，刺激特異性免疫來攻擊腫瘤細(xì)胞，加強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原攻擊腫瘤細(xì)胞，加強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原TAA)的免疫原性的免疫原性 腫瘤生物治療031222l激活效應(yīng)細(xì)胞抗激

17、活效應(yīng)細(xì)胞抗CD3AbCD3AbCIKCIK，TILTIL，抗，抗4-1BB4-1BBT T lidiotype-idiotype-抗抗體抗抗體 瘤苗瘤苗 特異性免疫特異性免疫l抗腫瘤相關(guān)抗原抗體，體內(nèi)運用直接產(chǎn)抗腫瘤相關(guān)抗原抗體，體內(nèi)運用直接產(chǎn)生抗瘤作用生抗瘤作用ADCCADCC、補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒、補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒CDC)CDC)、凋亡、凋亡 l抗體導(dǎo)向治療銜接細(xì)胞毒藥物、毒素抗體導(dǎo)向治療銜接細(xì)胞毒藥物、毒素或放射性核苷酸或放射性核苷酸 031222031222Ligand Receptor Interaction AngiogenicFactorsTumor CellsVenule or Ca

18、pillaryInvasion and MigrationProliferation Four strategies (to design anti- Four strategies (to design anti-angiogenesis agents)angiogenesis agents) 1)Block the ability of the 1)Block the ability of the endothelial cells to break down the endothelial cells to break down the surrounding matrix. surro

19、unding matrix. (2)Inhibit normal endothelial cells (2)Inhibit normal endothelial cells directly.directly. (3)Block factors that stimulate (3)Block factors that stimulate angiogenesis. angiogenesis. (4)Block the action of integrin, a (4)Block the action of integrin, a molecule on the endothelial cell

20、 molecule on the endothelial cell surface.surface.031222Angiogenic FunctionMolecular TargetProliferationKDR HGFVEGF HGFRFGFR-1 VEGIAngiogeninInvasionHeparanaseAdhesion V 3 Integrin V 5 IntegrinTube FormationVE-CadherinAnastomosisEphrinB2EphrinRMaturationFlt1Tie2Angiopoietin031222lAngiostatinAngiosta

21、tin血管抑素：血管抑素：19941994年年O OReilyReily研討轉(zhuǎn)移癌抑制機(jī)制時從研討轉(zhuǎn)移癌抑制機(jī)制時從LewisLewis肺癌鼠血清和尿中提取肺癌鼠血清和尿中提取38Kda38Kda蛋白，親肝素和賴氨酸，抑制血蛋白，親肝素和賴氨酸，抑制血管內(nèi)皮生長協(xié)和新的血管構(gòu)成。是纖溶酶原的酶解產(chǎn)物。管內(nèi)皮生長協(xié)和新的血管構(gòu)成。是纖溶酶原的酶解產(chǎn)物。lEndostandinEndostandin內(nèi)皮抑素：內(nèi)皮抑素：20192019年從血管內(nèi)皮細(xì)胞培育上清中發(fā)現(xiàn)，年從血管內(nèi)皮細(xì)胞培育上清中發(fā)現(xiàn)，20kDa20kDa，膠原，膠原XVIIIXVIII的酶解產(chǎn)物，原核表達(dá)無天然折疊，可溶性差，的酶解產(chǎn)

22、物，原核表達(dá)無天然折疊，可溶性差，體外無活性。體外無活性。l抗腫瘤作用：腫瘤生長嚴(yán)厲依賴血管構(gòu)成。腫瘤長至抗腫瘤作用：腫瘤生長嚴(yán)厲依賴血管構(gòu)成。腫瘤長至1-2mm31-2mm3無新血無新血管行成供應(yīng)營養(yǎng)，那么不能生長。經(jīng)過抑制血管構(gòu)成對各種實體瘤管行成供應(yīng)營養(yǎng)，那么不能生長。經(jīng)過抑制血管構(gòu)成對各種實體瘤均有效。血管內(nèi)皮細(xì)胞為新生血管前體，很少發(fā)生變異，治療效果均有效。血管內(nèi)皮細(xì)胞為新生血管前體，很少發(fā)生變異，治療效果穩(wěn)定不易產(chǎn)生耐藥性。對正常靜止的血管內(nèi)皮細(xì)胞無抑制造用。穩(wěn)定不易產(chǎn)生耐藥性。對正常靜止的血管內(nèi)皮細(xì)胞無抑制造用。 031222Endothelial CellVEGFVEGF-BP

23、lGFVEGF-CVEGF-DFlt-4(VEGFR-3)Flk-1/KDR(VEGFR-2)Flt-1(VEGFR-1)Endothelial CellFlk-1/KDR(VEGFR-2)Growth, Migration, Permeability, Anti-apoptosisVEGFKinase Activation CascadePPPLCVEGF-CVEGF-DAgentClassTargetAvastin (bevacizumab)Recombinant humanized monoclonal antibodyVEGF-AZD6474Small moleculeVEGFR-2S

24、U-6668Small moleculeVEGFR-1, VEGFR-2, FGFR-1, and PDGFR-PTK787Small moleculeVEGFR-1 and VEGFR-2IMC-2C6Fully human monoclonal antibodyVEGFR-2031222l第一個獲準(zhǔn)用于治療人類腫瘤的單抗第一個獲準(zhǔn)用于治療人類腫瘤的單抗l2019年年11月美國月美國FDA同意同意l人鼠嵌合的抗人鼠嵌合的抗CD20抗體：由人抗體：由人IgG1l kappa恒定區(qū)與鼠抗恒定區(qū)與鼠抗CD20抗體可變區(qū)結(jié)合抗體可變區(qū)結(jié)合lCD20表達(dá)于前表達(dá)于前B細(xì)胞到活化的細(xì)胞到活化的B細(xì)胞階段

25、，但細(xì)胞階段，但干細(xì)胞和漿細(xì)胞階段并無表達(dá)干細(xì)胞和漿細(xì)胞階段并無表達(dá)l90%的的B細(xì)胞細(xì)胞NHL均有均有CD20表達(dá)表達(dá)l廣泛運用于廣泛運用于B細(xì)胞細(xì)胞NHL，特別是低度惡性濾泡，特別是低度惡性濾泡性性NHL031222l抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用l補(bǔ)體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用補(bǔ)體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用lCD20細(xì)胞中間介質(zhì)溶解細(xì)胞中間介質(zhì)溶解l誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡l添加耐藥添加耐藥B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系對某些化療細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系對某些化療藥細(xì)胞毒作用的敏感性藥細(xì)胞毒作用的敏感性031222Mabthera在在FL的療效的療效 作者作者 病例數(shù)病例數(shù) RR(%) CR(%) 緩

26、解期緩解期(月月)Maloney，2019 32 56 9 10.2Mclaughlin，2019 118 60 6 13.0Davis，2019 22 55 ND 8.0Foran，2000 70 46 3 11.0Hainsworth，2000 25 52 5 NDColombat，2019 50 73 20 ND全部全部 500 5060 510 12.0031222MabtheraCHOP治療低度惡性治療低度惡性FLN=40 CR PR RR MRT MTTP 中位隨診中位隨診36月月ITT 2255% 1640% 3895% 未到未到 未到未到可評價病例可評價病例 38100% n=

27、38 8例療前血液、骨髓例療前血液、骨髓PCR檢測檢測bcl-2陽性者療后為陰性陽性者療后為陰性J.M.Vose，et al. Journal of clinical Oncology，vol 19，No 2 January 15，2019：P389397 031222MabtheraFCM與與FCM治療治療復(fù)發(fā)、難治復(fù)發(fā)、難治FL、MCL療效療效隨機(jī)入組隨機(jī)入組147例例80例可評價療效：例可評價療效：FL 43例，例，MCL 37例例全部有效率全部有效率CR+PR MabtheraFCM% FCM%全部病人全部病人 8936+53 5315+38FL 95 68MCL 77 27W.Hid

28、denmann，2019031222l第一個用于治療實體瘤的單抗第一個用于治療實體瘤的單抗l2019年年9月月FDA同意同意l機(jī)制：與機(jī)制：與HER2/neu受體銜接，呵斥受體受體銜接，呵斥受體內(nèi)吞降解；抑制內(nèi)吞降解；抑制EGF與受體結(jié)合，從而與受體結(jié)合，從而干擾磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，妨礙細(xì)胞增殖；干擾磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，妨礙細(xì)胞增殖；誘導(dǎo)誘導(dǎo)ADCCl主要用于主要用于HER2中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者癌患者Intent-to-treat 222 46 114 # CR 8 1 7 # PR 26 4 23ORR 15% 11% 26% Median Response 9.1

29、 6.6 18.8Duration(mo)Median Survival (mo) 13 14 24.4 H0649g H0551g H0650g (Pivotal) (Phase II) (Pivotal)l由由9 9號和號和2222號染色體易位構(gòu)成的號染色體易位構(gòu)成的 PhPh染色體是染色體是CMLCML的遺傳學(xué)特征的遺傳學(xué)特征 lt(9;22)t(9;22)易位后構(gòu)成易位后構(gòu)成BCR-ABLBCR-ABL交融基因，編碼分子量為交融基因，編碼分子量為210kd 210kd 的的BCR-ABLBCR-ABL交融蛋白，這導(dǎo)致了交融蛋白，這導(dǎo)致了ABLABL的酪氨酸激酶活性的去調(diào)理，引的酪氨酸激

30、酶活性的去調(diào)理，引起相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的激活和細(xì)胞生長的失控起相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的激活和細(xì)胞生長的失控 l90%90%以上的以上的CMLCML可檢測到可檢測到PhPh染色體，染色體，ABLABL的酪氨酸激酶活性的繼續(xù)的酪氨酸激酶活性的繼續(xù)增高是增高是CMLCML重要的發(fā)病機(jī)理重要的發(fā)病機(jī)理 l20%20%的成人急性淋巴母細(xì)胞性白血病和的成人急性淋巴母細(xì)胞性白血病和5%5%的兒童急性淋巴母細(xì)胞的兒童急性淋巴母細(xì)胞性白血病也可檢測到性白血病也可檢測到BCR-ABLBCR-ABL交融基因交融基因 lGlivecGlivec能競爭性地抑制能競爭性地抑制ATPATP與與BCR-ABL BCR-ABL 的酪氨

31、酸激酶活性構(gòu)造域的酪氨酸激酶活性構(gòu)造域的結(jié)合，從而抑制的結(jié)合，從而抑制ABLABL的酪氨酸激酶活性和阻止相關(guān)信號傳導(dǎo)系的酪氨酸激酶活性和阻止相關(guān)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活。除統(tǒng)的激活。除BCR-ABLBCR-ABL外，外，GlivecGlivec還能有效地阻斷干細(xì)胞因子受還能有效地阻斷干細(xì)胞因子受體，體，c-kitc-kit和血小板衍生的生長因子和血小板衍生的生長因子PDGFPDGF的酪氨酸激酶活性，的酪氨酸激酶活性，但對其它類型的酪氨酸激酶的活性無抑制造用但對其它類型的酪氨酸激酶的活性無抑制造用 l胃腸道基質(zhì)細(xì)胞腫瘤胃腸道基質(zhì)細(xì)胞腫瘤Gastrointestinal stromal Gastrointestinal stromal tumour, GISTtumour