1、72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考縱觀PLATO研究-亞組分析與臨床啟示72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考王玉珠等. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2012; 28 (6):477-480.如何看待亞組分析的結(jié)果？全體受試人群結(jié)果全體受試人群結(jié)果亞組分析結(jié)果亞組分析結(jié)果亞組分析的意義亞組分析的意義陽(yáng)性陽(yáng)性(+)陽(yáng)性陽(yáng)性(+)或陰性或陰性(-)考察試驗(yàn)內(nèi)部一致性或探索發(fā)現(xiàn)最佳效益風(fēng)險(xiǎn)考察試驗(yàn)內(nèi)部一致性或探索發(fā)現(xiàn)最佳效益風(fēng)險(xiǎn)比人群比人群陰性陰性(-)陽(yáng)性陽(yáng)性(+)為下一步研究提供檢驗(yàn)假設(shè)，從而有可能證實(shí)為下一步研究提供檢驗(yàn)假設(shè)，從而有可能證實(shí)藥物在亞組的特

2、定人群中的療效藥物在亞組的特定人群中的療效陰性陰性(-)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陰性，藥物不會(huì)被批準(zhǔn)上市實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陰性，藥物不會(huì)被批準(zhǔn)上市亞組分析類(lèi)型亞組分析類(lèi)型亞組分析的意義亞組分析的意義事先設(shè)計(jì)事先設(shè)計(jì) (預(yù)定義亞組預(yù)定義亞組)考察試驗(yàn)內(nèi)部一致性或探索發(fā)現(xiàn)最佳效益風(fēng)險(xiǎn)比人群考察試驗(yàn)內(nèi)部一致性或探索發(fā)現(xiàn)最佳效益風(fēng)險(xiǎn)比人群事先未設(shè)計(jì)，事后分析事先未設(shè)計(jì)，事后分析事后進(jìn)行的亞組分析由于可能破壞預(yù)定的隨機(jī)化而引入偏倚從而事后進(jìn)行的亞組分析由于可能破壞預(yù)定的隨機(jī)化而引入偏倚從而使所下結(jié)論使所下結(jié)論不夠穩(wěn)健甚至錯(cuò)誤不夠穩(wěn)健甚至錯(cuò)誤，其分析結(jié)果并不能作為確證性結(jié)，其分析結(jié)果并不能作為確證性結(jié)論，而只能作為探索性結(jié)果為

3、進(jìn)一步研發(fā)提供線索，并需要針對(duì)論，而只能作為探索性結(jié)果為進(jìn)一步研發(fā)提供線索，并需要針對(duì)性的確證性研究進(jìn)行確認(rèn)。性的確證性研究進(jìn)行確認(rèn)?；谌渴茉嚾巳旱玫降慕Y(jié)論可靠性要遠(yuǎn)大于只基于部分人群分析的結(jié)論可靠性基于全部受試人群得到的結(jié)論可靠性要遠(yuǎn)大于只基于部分人群分析的結(jié)論可靠性72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考根據(jù)亞組分析結(jié)果獲準(zhǔn)上市或下結(jié)論必須滿(mǎn)足哪些要求？l 事先明確定義和設(shè)計(jì)亞組事先明確定義和設(shè)計(jì)亞組 (預(yù)定義亞組預(yù)定義亞組)1l 對(duì)亞組的檢驗(yàn)效能有所考慮對(duì)亞組的檢驗(yàn)效能有所考慮1l 根據(jù)亞組分層進(jìn)行隨機(jī)化根據(jù)亞組分層進(jìn)行隨機(jī)化1l 對(duì)對(duì) 進(jìn)行恰當(dāng)?shù)恼{(diào)整進(jìn)行恰當(dāng)?shù)恼{(diào)

4、整1l 對(duì)該亞組確定恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃對(duì)該亞組確定恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃1評(píng)價(jià)某個(gè)亞組時(shí)，問(wèn)題不在于是否該亞組得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，而在于各亞組的療效是否有顯著的組間差異而在于各亞組的療效是否有顯著的組間差異交互檢驗(yàn)交互檢驗(yàn)21. 王玉珠等. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2012; 28 (6):477-480.2. CONSORT 2010說(shuō)明與詳述: 報(bào)告平行對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)指南的更新. 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào) 2010; 8 (8):701-741.72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO研究有效性-各亞組的主要終點(diǎn) (1)Wallentin L, et al. N Engl

5、 J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好0.51.02.00.2186241107475441508929689556885413408521673054884849388931371480038241631224929.810.19.410.37.012.04.713.18.611.712.310.812.37.010.412.910.614.60.8

6、4(0.77,0.92)0.83(0.74,0.93)0.87(0.75,1.01)0.85(0.77,0.94)1.00(0.75,1.32)0.79(0.69,0.90)0.90(0.79,1.01)0.84(0.75,0.94)0.85(0.73,1.00)1.11(0.53,2.31)0.77(0.64,0.92)0.92(0.79,1.07)0.76(0.58,1.01)0.86(0.71,1.04)0.85(0.76,0.94)0.84(0.71,0.99)0.82(0.74,0.90)0.98(0.79,1.22)0.680.290.170.880.270.320.940.13T

7、i.Cl.所有患者所有患者12個(gè)月時(shí)的個(gè)月時(shí)的KM %HR (95% CI)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)特征特征P值值 (交互交互)初次肌鈣蛋白初次肌鈣蛋白I總體治療效應(yīng)總體治療效應(yīng) 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)擬行治療方法擬行治療方法TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分: UA/NSTEMI從指示事件到首次從指示事件到首次IP的時(shí)間的時(shí)間TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分: STEMI3-40-2藥物藥物侵入性侵入性12h12h陰性陰性陽(yáng)性陽(yáng)性是是否否新發(fā)新發(fā)ST段抬高段抬高/LBBB隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí)否否0-2是是MI病史病史3LBBB：左束支傳導(dǎo)阻滯：左束支傳導(dǎo)阻滯5-7否否是是PCI血運(yùn)重建史血運(yùn)重建史72.915,022

8、-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.所有患者所有患者12個(gè)月時(shí)的個(gè)月時(shí)的KM %HR (95% CI)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)中度的同工酶中度的同工酶3A 抑制劑抑制劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))NSTEMI最終診斷最終診斷降脂藥物降脂藥物 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))阻滯劑阻滯劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))使用肝素使用肝素 (指示事件至指示住院結(jié)束指示事件至指示住院結(jié)束)特征特征0.51.02.081029.410.60.90 (0.78, 1.03)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))14,0606

9、(0.78, 0.96)是是45649.011.60.79 (0.65, 0.95)否否14,8569.511.80.80 (0.73, 0.89)是是376811.011.21.02 (0.83, 1.24)否否11,9289.511.10.85 (0.75, 0.95)是是669610.412.60.84 (0.73, 0.98)否否190710.412.10.85 (0.65, 1.12)是是488 (0.34, 1.00)否否70268.510.10.84 (0.72, 0.98)其他其他795511.413.90.83 (0.73, 0.94)STEMI3112

10、6 (0.75, 1.22)不穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛否否否否否否質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))273610.813.80.76 (0.61, 0.95)是是15,8889.611.30.86 (0.78, 0.95)鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))是是164311.812.80.96 (0.72, 1.28)血管緊張素血管緊張素II 受體拮抗劑受體拮抗劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))16,9819.611.60.83 (0.76, 0.92)是是10,521 (0.72, 0.91)0.2P值值 (交互交互)0.410.930.980.0

11、40.400.270.370.33否否是是637511.012.90.86 (0.75, 1.00)12,2499.211.00.83 (0.74, 0.93)16,7179.711.60.84 (0.77, 0.93)0.69PLATO研究有效性-各亞組的主要終點(diǎn) (2)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO研究有效性-各亞組的主要終點(diǎn) (3)替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.H

12、R (95% CI)風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比 (95% CI)是是是是行行CABG血運(yùn)重建病史血運(yùn)重建病史性別性別體重組體重組65 歲歲特征特征0.51.02.017,2569.511.20.86 (0.78, 0.94)80 kg1315 (0.60, 0.99)60 kg52883 (0.71, 0.97)60 kg13,335 (0.76, 0.95) 女性女性287816.818.30.94 (0.78, 1.12)男性男性15,7448.610.40.82 (0.74, 0.91)75 歲歲797913.216.00.83 (0

13、.74, 0.94)75 歲歲10,645 (0.74, 0.97)65 歲歲115219.020.80.87 (0.66, 1.13)年齡組年齡組17,464 (0.76, 0.93)否否110619.521.70.88 (0.67, 1.15)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,5189.211.00.84 (0.77, 0.93)否否是是中中/南美洲南美洲80 kg北美洲北美洲12376 (0.65, 1.13)歐洲歐洲/中東中東/非洲非洲171411.414.80.80 (0.61, 1.04)亞洲亞洲/

14、澳大利亞澳大利亞4668 (0.76, 1.03)地區(qū)地區(qū)13,9628.410.20.83 (0.74, 0.92)否否95138.310.50.79 (0.69, 0.90)糖尿病史糖尿病史905511.412.80.90 (0.79, 1.01)0.2P值值 (交互交互)0.760.840.860.220.820.360.170.0518145 (0.93, 1.67)13,8598.811.00.80 (0.72, 0.90)0.49所有患者所有患者12個(gè)月個(gè)月時(shí)時(shí)的的KM %Wallentin L, et al. N Engl J Med.

15、 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO研究有效性-各亞組的主要終點(diǎn) (4)替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比 (95% CI)否否阿司匹林阿司匹林指示事件前的抗血小板治療指示事件前的抗血小板治療高加索人高加索人其他其他否否 特征特征0.51.02.0900111.412.50.93 (0.82, 1.05)男性男性 82 kg/女性女性 71 kg22114.421.40.63 (0.33, 1.21)男性男性8

16、2 kg/女性女性 71 kg109612.514.80.87 (0.62, 1.21)特定性別的中位體重特定性別的中位體重22913.019.60.63 (0.32, 1.23)東方人東方人17,0779.511.20.85 (0.77, 0.94)黑人黑人506210.011.10.90 (0.76, 1.07)種族種族13,5629.711.90.82 (0.74, 0.92)是是17,6979.711.60.84 (0.77, 0.93)GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院結(jié)束指示事件至指示住院結(jié)束)92711.613.80.87 (0.60, 1.27)是是12,1478.21

17、0.00.82 (0.73, 0.93)隨機(jī)當(dāng)日服用阿司匹林隨機(jī)當(dāng)日服用阿司匹林 502411.814.00.84 (0.71, 0.98)無(wú)無(wú)139715.817.80.95 (0.73, 1.24)氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林阿司匹林未知未知30 kg/m2腰圍分組腰圍分組51788.910.80.83 (0.69, 0.99)13,3546 (0.77, 0.95)30 kg/m2101912.613.40.95 (0.66, 1.35)BMI分組分組79789.712.10.79 (0.69, 0.91)100 cm96279.611.10.88 (0.77, 1.

18、00)100 cm9566 (0.67, 0.87)0.2P值值 (交互交互)0.430.860.410.660.040.440.73所有患者所有患者12個(gè)月時(shí)的個(gè)月時(shí)的KM % 在有效性的在有效性的33個(gè)個(gè)亞組分析亞組分析(25個(gè)預(yù)定義亞組，個(gè)預(yù)定義亞組，8個(gè)事后分析亞組個(gè)事后分析亞組)中，只有中，只有3個(gè)亞組個(gè)亞組 (性性別特異性體重別特異性體重/降脂藥降脂藥/北美北美)的交互檢驗(yàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，其他亞組間的交互檢驗(yàn)的交互檢驗(yàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，其他亞組間的交互檢驗(yàn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，因此，可以認(rèn)為均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，因此，可以認(rèn)為替格瑞洛較氯吡格雷在改善

19、主要終點(diǎn)事件方面替格瑞洛較氯吡格雷在改善主要終點(diǎn)事件方面的獲益具有高度的一致性！的獲益具有高度的一致性！Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tablesBMI=體重指數(shù)72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO 研究主要出血: 亞組分析 (1)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好Ti.Cl.所有患者所有患者12月時(shí)的月時(shí)的K-M %HR (95% CI)風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比 (95% CI)首次肌鈣蛋白首次肌鈣蛋白I隨機(jī)組時(shí)非隨機(jī)組時(shí)非ST段抬高左束支阻滯段

20、抬高左束支阻滯總體治療效果總體治療效果 計(jì)劃的治療方案計(jì)劃的治療方案TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分: UA/NSTEMI指示事件至首次研究藥物的時(shí)間指示事件至首次研究藥物的時(shí)間特征特征0.51.02.04,80917.416.4 1.07 (0.92, 1.23)575,44111.010.8 1.03 (0.87, 1.22)3478 (0.49, 1.59)025,18511.910.3 1.17 (0.98, 1.39)藥物治療13,23611.511.6 0.99 (0.89, 1.10)侵入性8,85413.312.21.11 (0.98, 1.25)12 小時(shí)9,

21、55610.010.3 0.97 (0.85, 1.10)12 小時(shí)2,9477.07.70.93 (0.70, 1.23)陰性15,00212.511.8 1.06 (0.96, 1.17)陽(yáng)性7,4719.09.20.98 (0.83, 1.14)是10,94913.412.6 1.07 (0.95, 1.19)否18,42111.611.2 1.04 (0.95, 1.13)主要出血心梗史心梗史PCI再血管化史再血管化史TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分: STEMI是2,45610.410.6 1.00 (0.77, 1.30)否15,96511.811.3 1.04 (0.95, 1.15)

22、是3,78412.412.1 1.03 (0.85, 1.24)否14,63711.411.0 1.04 (0.94, 1.15)33,11211.510.6 1.12 (0.90, 1.41)023,871 (0.70, 1.19)0.2P值值 (交互交互)0.300.310.310.900.77Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO 研究主要出血: 亞組分析 (2)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更

23、好Ti.Cl.所有患者所有患者12月時(shí)的月時(shí)的K-M %HR (95% CI)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)是是是是CABG的再血管化史的再血管化史性別組性別組體重組體重組65 歲歲 特征特征0.51.02.017,08611.510.9 1.06 (0.96, 1.16)80 kg129612.615.2 0.82 (0.60, 1.12)60 kg523710.710.5 1.01 (0.85, 1.21)60 kg13,18411.911.4 1.05 (0.94, 1.16)女性女性284614.213.3 1.04 (0.84, 1.29)男性男性15,57411.110.8 1.0

24、4 (0.94, 1.15)75 歲歲789214.413.6 1.07 (0.95, 1.22)75 歲歲10,520 (0.87, 1.13)65 歲歲113614.614.9 0.99 (0.71, 1.37)年齡組年齡組17,28411.411.0 1.04 (0.95, 1.14)否否1094 (0.60, 1.49)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,32911.811.4 1.04 (0.95, 1.14)否否是是80 kg123015.613.2 1.22 (0.89, 1.66)169210.610.8 1.03 (0

25、.76, 1.40)462114.114.8 0.95 (0.81, 1.12)地區(qū)地區(qū)13,80010.810.0 1.08 (0.97, 1.20)否否942311.410.5 1.08 (0.95, 1.23)糖尿病史糖尿病史895911.711.9 0.99 (0.88, 1.13)0.2P值值 (交互交互)0.680.770.421.000.760.120.350.75175212.912.2 1.06 (0.80, 1.40)13,74711.111.0 1.01 (0.91, 1.13)0.21中中/南美洲南美洲北美洲北美洲歐洲歐洲/中東中東/非洲非洲亞洲亞洲/澳大利亞澳大利亞W

26、allentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO 研究主要出血: 亞組分析 (3)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好Ti.Cl.HR (95% CI)特征特征0.51.02.08,91012.012.01.01 (0.89, 1.14)21916.811.51.30 (0.61, 2.78)1,08110.311.01.03 (0.70, 1.51)22212.514.60.74 (0.35, 1.59)16

27、,89911.611.21.04 (0.95, 1.14)5,0289 (0.83, 1.19)13,3935 (0.95, 1.17)17,53511.511.01.05 (0.96, 1.15)88612.715.00.82 (0.56, 1.19)12,00910.710.51.02 (0.91, 1.14)4,97713.412.71.07 (0.91, 1.25)1,37912.712.61.03 (0.75, 1.40)5,12111.610.01.21 (1.02, 1.45)13,22911.611.60.99 (0.89, 1.09

28、)95215.514.71.05 (0.74, 1.49)7,92011.611.01.06 (0.92, 1.22)9,54911.211.01.02 (0.90, 1.16)9,477 (0.94, 1.22)0.2P值值 (交互交互) 0.940.200.570.780.520.930.05否否阿司匹林阿司匹林指示事件前的抗血小板治療指示事件前的抗血小板治療高加索人高加索人其他其他否否 東方人東方人黑人黑人種族種族是是GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院結(jié)束指示事件至指示住院結(jié)束.)是是隨機(jī)當(dāng)日服用阿司匹林隨機(jī)當(dāng)日服用阿司匹林 無(wú)無(wú)氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林

29、阿司匹林男性男性 82 kg/女性女性 71 kg男性男性82 kg/女性女性 71 kg特定性別的中位體重特定性別的中位體重未知未知30 kg/m2腰圍分組腰圍分組30 kg/m2BMI分組分組100 cm100 cm風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比 (95% CI) 所有患者所有患者12個(gè)月時(shí)的個(gè)月時(shí)的KM %Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO 研究主要出血: 亞組分析 (4)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更

30、好Ti.Cl.HR (95% CI)0.51.02.07,99111.412.0 0.96 (0.84, 1.10)13,93611.911.7 1.01 (0.91, 1.12)4,4853 (0.93, 1.37)14,73711.811.3 1.04 (0.94, 1.15)3,68410.710.6 1.03 (0.83, 1.26)11,81211.511.0 1.04 (0.93, 1.16)6,60911.811.5 1.04 (0.89, 1.20)1,88411.010.1 1.08 (0.81, 1.45)4472 (0.54, 1.

31、92)6,984 (0.88, 1.23)7,88314.714.3 1.02 (0.90, 1.15)3,0879 (0.86, 1.37)2,71112.712.4 1.03 (0.82, 1.29)15,71011.411.0 1.04 (0.94, 1.15)1,63013.912.7 1.07 (0.81, 1.42)16,79111.411.1 1.03 (0.94, 1.14)10,43011.710.6 1.11 (0.98, 1.25)0.2P值值 (交互交互)0.980.760.980.920.320.120.810.956,3121

32、2.312.50.97 (0.84, 1.13)12,10911.210.5 1.08 (0.96, 1.21)16,53711.711.3 1.03 (0.94, 1.13)0.30風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比 (95% CI)總體患者總體患者12個(gè)月個(gè)月時(shí)時(shí)的的KM %中度的同工酶中度的同工酶3A 抑制劑抑制劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))NSTEMI最終診斷最終診斷降脂治療藥物降脂治療藥物 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))阻滯劑阻滯劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))使用肝素使用肝素 (指示事件至指示住院結(jié)束指示事件至指示住院結(jié)束)特征特征血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))是是否否是是否否是是否否是是否否其他其他STE

33、MI不穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛否否否否否否質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))是是鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))是是血管緊張素血管緊張素II 受體拮抗劑受體拮抗劑 (隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí))是是否否是在安全性的所有在安全性的所有33個(gè)亞組分析中，個(gè)亞組分析中，亞組在主要出血風(fēng)險(xiǎn)方面的交互檢驗(yàn)都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異亞組在主要出血風(fēng)險(xiǎn)方面的交互檢驗(yàn)都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLAT

34、O 總體人群結(jié)果72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考180mg 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*對(duì)擬行直接對(duì)擬行直接PCI的的STEMI患者進(jìn)行隨機(jī)化，但其可能并未接受患者進(jìn)行隨機(jī)化，但其可能并未接受PCI治療。治療。300 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷被批準(zhǔn)用于之前未接受氯吡格雷治療的患者，研究者可根據(jù)負(fù)荷劑量氯吡格雷被批準(zhǔn)用于之前未接受氯吡格雷治療的患者，研究者可根據(jù)需要進(jìn)一步加用需要進(jìn)一步加用300 mg 與既往與既往ACS患者中開(kāi)展的相關(guān)研究相比，患者中開(kāi)展的相關(guān)研究相比，PLATO 研究拓寬了主要出血的定義。主要研究拓寬了主要出血的定義。主要安全

35、性終點(diǎn)指的是首次發(fā)生的任何主要出血事件。安全性終點(diǎn)指的是首次發(fā)生的任何主要出血事件。90mg bid + 阿司匹林阿司匹林 維持劑量維持劑量300mg 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量75mg qd + 阿司匹林阿司匹林 維持劑量維持劑量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291) 24 小時(shí)小時(shí) 第第 1 個(gè)月個(gè)月 第第 3 個(gè)月個(gè)月第第 6 個(gè)月個(gè)月第第 9 個(gè)月個(gè)月第第 12 個(gè)月個(gè)月隨訪隨訪 2隨訪隨訪 3隨訪隨訪 4隨訪隨訪 5隨訪隨訪 6初始治療措施初始治療措施2 藥物治療藥物治療 (n=5,216 28.0%) 侵入性侵入性治療治療 (n=13,408 72.0%)隨機(jī)隨機(jī) 所有患者在癥狀發(fā)作所有患者在

36、癥狀發(fā)作 24 小時(shí)內(nèi)住院小時(shí)內(nèi)住院 在隨機(jī)時(shí)患者可以接受氯吡格雷治療在隨機(jī)時(shí)患者可以接受氯吡格雷治療隨訪隨訪 1PLATO研究：研究設(shè)計(jì)Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.James S, et al. Am Heart J 2009; 157:599605.N=18,624ACS患者患者 (UA, NSTEMI, or STEMI*)主要療效終點(diǎn)：主要療效終點(diǎn)：血管死亡、心肌血管死亡、心肌梗死梗死 (除外除外無(wú)癥無(wú)癥狀性狀性心肌梗死心肌梗死)或或卒中的復(fù)合終點(diǎn)卒中的復(fù)合終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)：主要安全性終點(diǎn)：PLATO定義定義

37、的的總總體體主要出血主要出血72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO研究: 主要療效終點(diǎn) (心血管死亡、心肌梗死及卒中的復(fù)合終點(diǎn))Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.兩組均應(yīng)用阿司匹林*1年時(shí)的NNT風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,333隨機(jī)化后隨機(jī)化后時(shí)間時(shí)間 (月月)8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累積累積發(fā)生率發(fā)生率

38、(%)11.7氯吡格雷氯吡格雷9.8替格瑞洛替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR: 0.88 (95% CI, 0.771.00)030天天4.85.4氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P0.001HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92)012 月月72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO研究: 主要安全性終點(diǎn)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.兩組均應(yīng)用阿司匹林PLATO-定義的總體主要出血定義的總體主要出血 (%)時(shí)間

39、時(shí)間 (天天)105015060120180240300360替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,235)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,186)11.2%11.6%P=0.43HR: 1.04 (95% CI, 0.951.13)72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO 研究中獲益的持續(xù)性72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO研究:主要療效終點(diǎn) (心血管死亡、心肌梗死及卒中之復(fù)合終點(diǎn))隨時(shí)間的變化010203086420累積發(fā)生率累積發(fā)生率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)4.85.4 HR=0.

40、88 (95% CI, 0.771.00) P=0.045時(shí)間時(shí)間 (天天)030天天3190150210270330864205.36.6HR=0.80 (95% CI, 0.700.91)P0.001累積發(fā)生率累積發(fā)生率 (%)31360天天替格瑞洛替格瑞洛 (n=8,673)氯吡格雷氯吡格雷 (n=8,688)時(shí)間時(shí)間 (天天)*Wallentin L. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2009, Barcelona, Spain. August 29-September 2:179. http:/spo.

41、/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179.*除外前30天內(nèi)發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考時(shí)間間隔時(shí)間間隔替格瑞洛替格瑞洛 n/N (K-M%)氯吡格雷氯吡格雷 n/N (K-M%)HR (95%CI)P值值130天天443/9333 (4.8)502/9291 (5.4)0.88 (0.771.00)0.04531360天天413/8763 (5.3)510/8688 (6.6)0.80 (0.700.91)0.001160天天524/9333 (5.7)622/9291 (6.7

42、)0.84 (0.750.94)0.002761360天天332/8628 (4.4)390/8521 (5.3)0.84 (0.730.97)0.0204190天天590/9333 (6.4)683/9291 (7.4)0.86 (0.770.96)0.006391360天天266/8543 (3.7)329/8437 (4.6)0.80 (0.680.94)0.00631120天天643/9333 (7.0)746/9291 (8.1)0.86 (0.770.75)0.0037121360天天213/8460 (3.0)266/8362 (3.9)0.79 (0.660.95)0.0107

43、1180天天729/9333 (7.9)848/9291 (9.2)0.85 (0.770.94)0.0016181360天天127/8219 (2.1)164/8124 (2.7)0.76 (0.610.96)0.0232表表2. 各研究時(shí)間點(diǎn)的治療效果各研究時(shí)間點(diǎn)的治療效果 (即心血管死亡、心肌梗死及卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率即心血管死亡、心肌梗死及卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率)具有良好的一致性具有良好的一致性替格瑞洛能在12個(gè)月期間為患者提供持續(xù)獲益Data on fileEMEA submission：Section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy數(shù)據(jù)以事件數(shù)n/總

44、患者數(shù)N (K-M%)72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考替格瑞洛能在12個(gè)月期間為患者提供持續(xù)獲益隨機(jī)化后時(shí)間隨機(jī)化后時(shí)間 (天天)HRARR (%)30天天0.880.660天天0.841.090天天0.861.0120天天0.861.1180天天0.851.3360天天0.841.9864200102030K-M估計(jì)率估計(jì)率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (443/9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (502/9,291)時(shí)間時(shí)間 (天天)5.43%4.77%前前30天天HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446Data on fileFDA Adv

45、isory Committee presentation, July 2010 72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考累積 HR值提示替格瑞洛在12個(gè)月期間能為患者帶來(lái)持續(xù)獲益1.00285684112140168196224252280308336364HR&95%CI時(shí)間時(shí)間 (天天)置信上限置信上限HR置信下限置信下限PLATO研究中主要療效終點(diǎn)的累積風(fēng)險(xiǎn)比研究中主要療效終點(diǎn)的累積風(fēng)險(xiǎn)比 (HR)FDA Advisory Committee Briefing Document, 23 June 2010 根據(jù)公式R0 (t

46、)/R1 (t)計(jì)算累積風(fēng)險(xiǎn)比，其中t指的是時(shí)間點(diǎn)， R0 (t)指的是時(shí)間點(diǎn)t時(shí)替格瑞洛組發(fā)生事件的患者數(shù)除以總隨訪時(shí)間；R1 (t)指的是時(shí)間點(diǎn)t時(shí)氯吡格雷組發(fā)生事件的患者數(shù)除以總隨訪時(shí)間。以 (1/E0t+1/Et)作為HR方差之log值的近似值，計(jì)算時(shí)間點(diǎn)t的95%可信區(qū)間，E0 (t)指的是時(shí)間點(diǎn)t時(shí)替格瑞洛組發(fā)生事件的患者數(shù)， E1 (t)指的是時(shí)間點(diǎn)t時(shí)氯吡格雷組發(fā)生事件的患者數(shù)。CI：可信區(qū)間；CL：置信限；HR：風(fēng)險(xiǎn)比72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO 研究亞組分析結(jié)果72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO研

47、究：概要心肌梗死心肌梗死/ 心血管死亡心血管死亡/ 卒中卒中, K-M %替格瑞洛組替格瑞洛組氯吡格雷氯吡格雷組組HR for (95% CI)PP*PLATO研究研究 (n=18,624)9.811.70.84 (0.74-0.92)0.001侵入性治療組侵入性治療組 (n=13,408)9.010.70.84 (0.75-0.97)0.01藥物治療組藥物治療組 (n=5,216)12.014.30.85 (0.73-1.00)0.04STEMI組組 (n=8,430)9.311.00.85 (0.74-0.97)0.02CABG組組 (n=1,261)10.512.60.84 (0.60-

48、1.16)0.29PLATO-糖尿病亞組研究糖尿病亞組研究 非糖尿病組非糖尿病組 (n=13,951)8.410.20.83 (0.74-0.93)0.05PLATO遺傳學(xué)亞組研究遺傳學(xué)亞組研究 無(wú)無(wú) CYP2C19 功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=3554)8.810.00.86 (0.74-1.01)0.050.46 有有CYP2C19功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=1384)8.611.20.77 (0.60-0.99)0.050.21 糖尿病組糖尿病組 (n=4,662)5 (0.81-1.12)0.05PLATO遺傳學(xué)亞組研究遺傳學(xué)亞組研究 無(wú)無(wú)

49、 CYP2C19 功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=3554)10.310.60.96 (0.83-1.12)0.610.60主要安全性終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)* 交互P值Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057. James S, et al. BMJ 2011;342:d3527. Lindholm D, et al. ACC 2013 abstract 901-3 Steg et al. Circulation 2010; 122:213141. Husted S, et al. Circ Cardiovasc Qual Ou

50、tcomes. 2012;5:680-688. James et al. European Heart Journal 2010; 31: 30063016. Wallentin L, et al. Lancet 2010; 376:1320132872.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考侵入性治療與非侵入性治療亞組分析72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考侵入性治療及非侵入性治療亞組的主要終點(diǎn) James S, et al. BMJ 2011;342:d3527.心血管死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生率心血管死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生率 (%)非侵入性治療組非

51、侵入性治療組HR=0.85, 95% CI: (0.731.0)侵入性治療組侵入性治療組HR, 0.84, 95% CI: (0.750.94)時(shí)間時(shí)間 (天天)06012018024030036005101520侵入性治療組侵入性治療組替格瑞洛替格瑞洛 (n=6,732)氯吡格雷氯吡格雷 (n=6,676)非侵入性治療組非侵入性治療組替格瑞洛替格瑞洛 (n=2,601)氯吡格雷氯吡格雷 (n=2,615)72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO 研究中侵入性治療亞組與非侵入性治療亞組的主要復(fù)合終點(diǎn)l兩個(gè)亞組中替格瑞洛改善主要終點(diǎn)的獲益與兩個(gè)亞組中替格瑞洛改善主要

52、終點(diǎn)的獲益與PLATO試驗(yàn)的總體結(jié)果一致試驗(yàn)的總體結(jié)果一致時(shí)間時(shí)間 (天天)心血管死亡、心肌梗死及卒中心血管死亡、心肌梗死及卒中發(fā)生率發(fā)生率 (%)非侵入性治療組非侵入性治療組替格瑞洛替格瑞洛 (n=2,601)氯吡格雷氯吡格雷 (n=2,615)HR (95%CI)=0.85 (0.731.00)，P=0.045侵入性治療組侵入性治療組替格瑞洛替格瑞洛 (n=6,732)氯吡格雷氯吡格雷 (n=6,676)HR (95%CI)=0.84 (0.750.94) p=0.002502012.0%14.3%9.0%10.7%交互交互P值值=0.8915105060120180240300360Ja

53、mes S, et al. BMJ 2011; 342:d3527.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.Confidential for AstraZeneca Discussion Purposes Only72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考非ST段抬高性ACS72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考替格瑞洛替格瑞洛 (n= 5,581)氯吡格雷氯吡格雷 (n=5,499)HR (95% Cl)P值值心血管死亡心血管死亡/心肌梗死心肌梗死 (除外無(wú)癥狀性心肌梗死除外無(wú)癥狀性心肌梗

54、死)/卒中卒中10.0 (533)12.3 (630)0.83 (0.74-0.93)0.001心血管死亡心血管死亡3.7 (194)4.9 (247)0.77 (0.64-0.93)0.007全因死亡全因死亡4.3 (224)5.8 (290)0.76 (0.64-0.90)0.002心肌梗死心肌梗死 (除外無(wú)癥狀性心肌梗死除外無(wú)癥狀性心肌梗死)6.6 (345)7.7 (392)0.86 (0.74-0.99)0.042PLATO定義的主要出血定義的主要出血13.4 (660)12.6 (618)1.07 (0.95-1.19)0.26 CABG相關(guān)的主要出血相關(guān)的主要出血9.0 (449

55、)9.3 (463)0.96 (0.84-1.10)0.56 非非CABG相關(guān)的主要出血相關(guān)的主要出血4.8 (225)3.8 (176)1.28 (1.05-1.56)0.014 致命致命/危及生命的出血危及生命的出血6.6 (331)6.5 (315)1.05 (0.90-1.22)0.56PLATO研究非ST段抬高ACS患者中替格瑞洛與氯吡格雷的對(duì)比分析結(jié)果Lindholm D, et al. ACC 2013 abstract 901-3.72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考ST段抬高心肌梗死72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考AHA 報(bào)

56、告及最終發(fā)表的文章 AHA 2009Circulation 2010療效終點(diǎn)的估計(jì)事件發(fā)生率療效終點(diǎn)的估計(jì)事件發(fā)生率 (K-M估計(jì)估計(jì)率率)總治療效果總治療效果總患者數(shù)總患者數(shù)研究研究1年時(shí)的年時(shí)的KM%HRP8430 9.311.00.850.02替格瑞洛替格瑞洛 (n=3752)氯吡格雷氯吡格雷 (n=3792)HR (95%CI)P主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)心血管死亡心血管死亡/心肌心肌梗死梗死/卒中卒中 (%)9.410.80.87 (0.75-1.01)0.07Steg et al. Circulation 2010; 122:213141.72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)

57、人士參考AHA 報(bào)告及最終發(fā)表的文章l AHA 2009持續(xù)性持續(xù)性ST段抬高，擬行直接段抬高，擬行直接PCI新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯 (LBBB)，擬行直接，擬行直接PCI最終確診為最終確診為STEMIl Circulation 2010持續(xù)性持續(xù)性ST段抬高，擬行直接段抬高，擬行直接PCI新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯 (LBBB)，擬行直接，擬行直接PCISteg et al. Circulation 2010; 122:213141.72.915,022-2015/1/31僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考PLATO研究: ST段抬高ACS患者中的敏感性分析l 行敏感性分析探討了不

58、同定義行敏感性分析探討了不同定義ST段抬高段抬高ACS/SETMI人群中研究結(jié)果人群中研究結(jié)果的一致性的一致性除最初確診的除最初確診的7544例例ST段抬高段抬高ACS (即即ST段抬高或段抬高或LBBB)患者外，另患者外，另有有886例患者出院時(shí)被確診為例患者出院時(shí)被確診為STEMI第第12個(gè)月時(shí)的主要療效終點(diǎn)個(gè)月時(shí)的主要療效終點(diǎn) (%)特征特征交互交互P值值HR (95% CI)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好0.51.02.00.2替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷入院時(shí)合并入院時(shí)合并LBBB入院時(shí)持續(xù)性入院時(shí)持續(xù)性ST段抬高段抬高0.91僅出院時(shí)被確診為僅出院時(shí)被確診為S

59、TEMI14.514.58.910.48.412.5STE-ACS/STEMI定義定義0.89 (0.591.34)0.87 (0.741.02)0.67 (0.441.02)7206824886nSteg et al. Circulation 2010; 122:213141.主要有效性終點(diǎn)終點(diǎn)終點(diǎn)替格瑞洛替格瑞洛(n=4,201)(n=4,201)氯吡格雷氯吡格雷(n=4,229)(n=4,229)HR (95% CI)HR (95% CI)p p值值主要終點(diǎn)主要終點(diǎn),% ,% 心血管死亡心血管死亡/ /心梗心梗/ /卒中卒中9.311.00.85 (0.740.97)0.02次要終點(diǎn)次要

60、終點(diǎn),%,% 全因死亡全因死亡+ +心梗心梗+ +卒中卒中 心血管死亡心血管死亡/ /心梗心梗/ /卒中卒中/SRI/RI/TIA/SRI/RI/TIA/ 心梗心梗 心血管死亡心血管死亡卒中卒中9.71.611.51.00.84 (0.730.96)0.86 (0.760.96)0.77 (0.630.93) 0.84 (0.691.03)1.45 (0.982.17)0.010.010.010.090.07全因死亡全因死亡4.96.00.82 (0.680.99)0.049.410.80.87(0.75-1.01)0.079.811.30.87 (0.75-1.00)