1、多重耐藥菌醫(yī)院感染的管理（1）首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院李素英一、前言多重耐藥菌（Multidrugresistantbacteria,MDRB）在全世界廣泛流傳，細菌耐藥受到世界性關(guān)注。多重耐藥菌的產(chǎn)生與流行已構(gòu)成社會性危害，也是醫(yī)院感染經(jīng)驗性治療失敗的主要因素，了解醫(yī)院感染菌譜及其MDRB的流行及變化趨勢，對指導(dǎo)合理使用抗菌藥物具有重要意義。2011年4月7日的世界衛(wèi)生日主題定為，抵御抗藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用。全球每天有140萬人發(fā)生耐藥。由于全球貿(mào)易和旅行的發(fā)展，使耐藥性生物可在數(shù)小時內(nèi)傳播到全世界。面對嚴峻的形勢，為加強耐藥菌的管理，有效預(yù)防和控制多重耐藥菌在醫(yī)院內(nèi)的傳

2、播，保障患者安全，近年來，衛(wèi)生部采取了一系列措施推進抗菌藥物臨床合理應(yīng)用。2011年1月又頒布了多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南，這些規(guī)范性文件的頒布，對抗菌藥物臨床不合理應(yīng)用現(xiàn)象必將得到有效遏制。二、定義和概念（一）耐藥細菌什么是耐藥細菌？抗菌藥物通過殺滅細菌發(fā)揮治療感染的作用，細菌作為一類廣泛存在的生物體，也可以通過多種形式獲得對抗菌藥物的抵抗作用，逃避被殺滅的危險，這種抵抗作用被稱為“細菌耐藥”，獲得耐藥能力的細菌就被稱為“耐藥細菌”。（二）多重耐藥菌什么是多重耐藥菌？多重耐藥菌（Multidrug-ResistantOrganism,MDRO）主要是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌

3、藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌。（三）泛耐藥（PDR目前泛耐藥菌在臨床上不斷被發(fā)現(xiàn)，什么叫泛耐藥？指的是對現(xiàn)有的（或可獲得的）所有抗菌藥物幾乎都耐藥，稱為泛耐藥。如泛耐藥的鮑曼不動桿菌、泛耐藥的銅綠假單胞菌和泛耐藥的結(jié)核桿菌等。（四）臨床常見多重耐藥菌和泛耐藥細菌臨床常見的多重耐藥菌，球菌類包括：耐甲氧西林或耐苯陛西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）;耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌（MRCNS;耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA）;耐萬古霉素的腸球菌（VR日，臨床上比較多見的有糞腸球菌和屎腸球菌。桿菌類包括：產(chǎn)超廣譜P內(nèi)酰胺酶細菌（ESBLs）如肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌等；染色體介導(dǎo)I型P內(nèi)酰胺酶（Am

4、pC）如陰溝腸桿菌、弗勞地枸檬酸桿菌等；耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細菌（CRE）如產(chǎn)I型新德里金屬3-內(nèi)酰胺酶NDM-1或產(chǎn)碳青霉烯酶KPC的腸桿菌科細菌。多重耐藥的結(jié)核分枝桿菌（MDR-TB）。常見的泛耐藥細菌，泛耐藥的鮑曼不動桿菌（PDR-AB）;泛耐藥銅綠假單胞菌（PDR-PA）;產(chǎn)I型新德里金屬3內(nèi)酰胺酶細菌（NDM-1）。（五）耐藥菌定植卓活性感染時苗蛇什么叫耐藥菌的定植？是指微生物培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)耐藥菌，但沒有感染的臨床癥狀，稱耐藥菌定植。如MRSA定植可以在鼻前庭、氣管、皮膚、開放的傷口等部位發(fā)現(xiàn)。（六）耐藥菌感染什么是耐藥菌的感染？指由耐藥菌引起臨床感染癥狀者，如發(fā)熱，白細胞升高等。

5、耐藥菌可引起表皮感染、亦可引起深部組織感染如肺炎；重癥感染者如血液感染可致死亡。（七）耐藥菌感染暴發(fā)耐藥菌感染的暴發(fā)是指在短時間內(nèi)，耐藥菌引起的三例或以上的醫(yī)院內(nèi)感染病例，且在流行病學(xué)上如時間、空間和病人間有相關(guān)性。（八）耐藥菌傳播耐藥菌的主要傳播方式，主要通過接觸傳播，可以從定植或感染者傳播給其他人。MRSA常常定植在鼻咽部，也可以通過咳嗽打噴嚏引起的飛沫傳播。三、多重耐藥菌流行現(xiàn)狀和趨勢（一）細菌耐藥現(xiàn)狀由于世界各國在抗菌藥物應(yīng)用管理上的差異，細菌耐藥在不同地區(qū)存在較大差異。亞洲國家、南美各國、東歐以及部分西歐國家細菌耐藥較為突出，形勢也嚴峻；美國、加拿大等北歐國家耐藥情況控制較好。（二）

6、耐藥菌的流行趨勢2009年以來被媒體稱之為“超級細菌NDM-1”，對除替加環(huán)素及多粘菌素外幾乎所有的抗菌藥物耐藥。NDM-1為質(zhì)粒介導(dǎo)型耐藥，意味著該耐藥基因很容易在菌株間傳播，尤其是在接受抗菌藥物治療的患者中傳播。細菌耐藥是全人類所面臨的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，沒有哪一個國家能夠幸免，只是耐藥形式在不同地區(qū)有所差異。1 .MRSA中國流行MRSAE中國的流行情況。近年來多重耐藥菌流行形勢嚴峻，已經(jīng)成為醫(yī)院感染的重要中國醫(yī)院感染MRS的分離率病原菌之一，且逐漸向社區(qū)擴散。我國MRSA臨床分離率呈顯著上升趨勢（如下圖表所示）解析：上海市19771979年MRSA只占5.0%,到了1998年以后上升至60%

7、以上；1999年1月1日至12月31日，在11家醫(yī)院共分離14855株細菌，甲氧西林耐藥株分別占金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的64%和77%。香港大學(xué)感染及傳染病中心調(diào)查，約11.1%的病人在醫(yī)院期間成為MRSA攜帶者，已由醫(yī)院向社區(qū)蔓延。2 .MRSA-世界流行近30年來，全球許多國家都有MRSA感染率和分離率日漸增高的報道。前些年美國醫(yī)學(xué)會雜志就刊登了一份政府調(diào)查報告，指有一種被稱為“超級病菌”的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）正在美國國內(nèi)蔓延；每年預(yù)計有超過9萬人嚴重感染這一病菌；MRSA迅速超過乙肝和艾滋病，被列為世界三大最難解決感染性疾患第一位。在美國僅MRSA感染每年將導(dǎo)

8、致將近19000人死亡，該數(shù)目超過同期死于艾滋病的人數(shù)。美國醫(yī)院感染監(jiān)控系統(tǒng)（NNIS）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示全美182家醫(yī)院內(nèi)，引起醫(yī)院感染的MRSA在金葡菌中所占比例在1975年為2.4%,以后逐年上升，到2003年已升高至59.5%。如下圖表所示。在歐洲，據(jù)估計每年至少25000人死于五種耐藥細菌導(dǎo)致的感染。歐洲CDC-29個國家傳染病最新調(diào)查報告，44%的英國醫(yī)院存在高抗藥性的MRSA,其中MRSA的變種于2006年襲擊了英國國家醫(yī)院，當(dāng)時造成8人感染，其中2人死亡。英國健康保護署向各大醫(yī)院發(fā)出預(yù)警，要求在全國范圍內(nèi)監(jiān)控這種病原體。3 .VRSA的世界流行前些年全世界一些國家已經(jīng)先后報道出現(xiàn)了

9、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的感染病例，僅2007年11月，美國就有5名患者被確認感染VRSA。耐萬古霉素腸球菌（VRE逐年增高。美國CDC統(tǒng)計1988到1993年ICU病房VRE的感染率增加了34倍；2004年報道VRE導(dǎo)致醫(yī)院重癥監(jiān)護病房中大約三分之一的感染。思考多重耐藥菌的產(chǎn)生與流行已構(gòu)成社會性危害，也是醫(yī)院感染經(jīng)驗性治療失敗的主要因素，那么多重耐藥菌流行現(xiàn)狀和趨勢是什么？關(guān)于“超級細菌NDM-1的說法錯誤的是（）A.所有的抗菌藥物耐藥B.為質(zhì)粒介導(dǎo)型耐藥C.該耐藥基因很容易在菌株間傳播D.尤其是在接受抗菌藥物治療的患者中傳播正確答案：A解析：2009年以來被媒體稱之為“超級細菌NDM-1”

10、，對除替加環(huán)素及多粘菌素外幾乎所有的抗菌藥物耐藥。NDM-1為質(zhì)粒介導(dǎo)型耐藥，意味著該耐藥基因很容易在菌株間傳播，尤其是在接受抗菌藥物治療的患者中傳播。四、細菌耐藥機制細菌耐藥屬于一種自然現(xiàn)象，是千百年來微生物進化的結(jié)果。細菌的抗藥性是細菌進化選擇的結(jié)果，抗生素的濫用加劇了細菌耐藥性的產(chǎn)生。細菌在生長繁殖過程中會產(chǎn)生耐藥性基因的突變，在使用抗生素的選擇壓力下，耐藥性細菌被篩選出來并優(yōu)勢繁殖。（一）細菌耐藥分類細菌耐藥分為天然耐藥和后天獲得性耐藥。天然耐藥是固有抗藥基因。后天獲得耐藥：一方面是基因突變產(chǎn)生耐藥性；另一方面是基因轉(zhuǎn)移獲得抗藥性。基因轉(zhuǎn)移在院內(nèi)環(huán)境中很容易產(chǎn)生，是由于大量抗菌藥物的使

11、用引起的細菌高選擇性的生存。（二）細菌耐藥方式細菌通過以下方式產(chǎn)生耐藥：一，產(chǎn)生各種酶破壞抗菌藥物：如產(chǎn)生NDM-1金屬酶的“泛耐藥腸桿菌科細菌”，能水解3-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的3-內(nèi)酰胺酶，是細菌對3-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制；二，細菌改變自己結(jié)構(gòu)，比如改變作用靶位，不和抗菌藥物結(jié)合，避免抗菌藥物作用；三，構(gòu)建自身防御體系：關(guān)閉抗菌藥物進入細菌的通道或者把已經(jīng)進入細菌體內(nèi)的抗菌藥物排出菌體。（三）細菌耐藥判定美國實驗室標準委員會（CLSI）規(guī)定?！敖瘘S色葡萄球菌或所有凝固酶陰性葡萄球菌如對苯陛西林（或甲氧西林）耐藥，則對青霉素類、頭抱菌素類、碳青霉烯類和含酶抑制劑的復(fù)方劑均應(yīng)報告耐藥，而

12、不考慮其體外藥敏結(jié)果”。病原雷思染執(zhí)苗藥物？五、耐藥菌產(chǎn)生的原因如右圖所示，任何感染性疾病的發(fā)生，必須有病原體且有相當(dāng)?shù)臄?shù)量和適宜的侵入門戶，宿主抵抗力比較低時容易感染。感染發(fā)生以后，如果有有效的抗菌藥物，感染在臨床上很快被治愈，但是抗菌藥物對病原體不起作用，感染性疾病就出現(xiàn)難治性甚至導(dǎo)致患者死亡。濫用抗生素是產(chǎn)生耐藥菌的根本原因！更可怕的是，抗菌藥物對它不起作用，病人會因為嚴重感染而引起死亡。耐藥菌的可怕之處并不在于它對人的殺傷力，而是它對普通殺菌藥物一一抗生素的抵抗能力，對這種病菌，人們幾乎無藥可用。（一）濫用抗菌藥物每年全世界有50%勺抗生素被濫用。正是由于藥物的濫用，使病菌體迅速適應(yīng)了

13、抗生素的環(huán)境，各種超級病菌相繼誕生?？股氐臑E用主要有兩種形式：一是在人類疾病治療過程中濫用抗生素；另一個問題是動物飼料添加抗生素的問題。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，世界上抗生素總產(chǎn)量的一半左右用于人類臨床治療，而另一半則用在了畜牧養(yǎng)殖業(yè)。衛(wèi)生部歷來十分重視抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作。通過采取一系列綜合性措施，醫(yī)務(wù)人員用藥行為進一步規(guī)范，合理用藥水平有所提高，抗菌藥物不合理使用問題有所緩解。通過監(jiān)督檢查和監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，我國部分醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)務(wù)人員仍然存在錯誤的用藥觀念、用藥行為和用藥習(xí)慣，抗菌藥物臨床應(yīng)用和細菌耐藥的形勢依然非常嚴峻。一份調(diào)查資料顯示：中國97%的支氣管感染（許多是由病毒引起）患者使用了抗菌藥物；

14、在初級醫(yī)療保健體系中30%60%患者使用了抗菌藥物。美國用于人類抗感染與農(nóng)牧業(yè)應(yīng)用各占50%,其中用于院內(nèi)抗感染僅占20%,而社區(qū)卻占了80%,濫用率為20%50%;在農(nóng)牧業(yè)中治療性應(yīng)用僅占20%，而預(yù)防應(yīng)用卻占了80%，濫用率為40%80%,每年有4萬死亡病例是由耐藥菌所致。美國每年消耗23500萬劑抗生素，有20%-50叱沒有必要的。盡管80%勺呼吸道感染是由病毒導(dǎo)致的，但多達75%勺處方抗生素被用于治療急性呼吸道感染。在美國，用于治療呼吸道感染的4100萬劑抗生素處方中，有2250萬劑處方用于治療不太可能具有細菌病因的感染。每年美國生產(chǎn)的70%勺抗生素被用于食物化動物。所以世界衛(wèi)生組織早

15、就向全世界發(fā)出警告：“濫用抗生素將使人類回到?jīng)]有抗生素的時代。”（二）抗菌藥物不合理應(yīng)用表現(xiàn)形式抗菌藥物不合理應(yīng)用表現(xiàn)為多種形式：沒有或沒有明顯的臨床指征；預(yù)防性用藥偏高；藥物劑量過大；用藥療程過長；多種聯(lián)用；頻繁換藥；大劑量使用廣譜抗生素；局部用藥過多。（三）抗生素不合理使用的原因衛(wèi)生部針對抗生素不合理現(xiàn)象多次開會進行原因分析：一是部分醫(yī)務(wù)人員抗菌藥物臨床合理應(yīng)用能力有待提高；二是部分藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)營銷行為不規(guī)范，用“回扣”或“開單提成”等不法手段向醫(yī)院推銷抗菌藥物；三是公眾合理使用抗菌藥物意識薄弱，就醫(yī)過程中主動要求開抗菌藥物的現(xiàn)象比較普遍，同時患者自我用藥過程中抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)象也

16、很常見；四是公立醫(yī)院補償機制不完善，財政補償不到位，“以藥養(yǎng)醫(yī)”問題仍然存在。（四）抗生素不合理使用的根源分析抗生素不合理使用的根源，一，從經(jīng)驗出發(fā)，多年的處方習(xí)慣已經(jīng)形成，雖然意識到可能產(chǎn)生耐藥性，但是改變習(xí)慣難。憑經(jīng)驗用藥，藥敏指導(dǎo)用藥率非常低。所以臨床的有效性如何沒有人進行考證，后果肯定是經(jīng)濟負擔(dān)增加，對多種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性。二，缺乏對患者有效的宣傳教育，有很多患者認識存在誤區(qū)，一些自限性疾病，癥狀消除與治療過程偶然性有關(guān)，但是認為這與用抗生素效果好有關(guān)系。還有的病人“久病成良醫(yī)”，盲目使用抗菌藥物。三，不合實際的期望，認為患者期望使用，否則影響醫(yī)患關(guān)系。但是大部分患者不會意識到耐藥性，所以醫(yī)生處方行為受到病人或家屬的影響。四，經(jīng)濟的因素，不恰當(dāng)?shù)耐其N導(dǎo)致不合理的處方出現(xiàn)；過度的醫(yī)療保健支出；耐藥菌造成的美國衛(wèi)生保健系統(tǒng)每年花費超過200億美元。在歐洲五種耐藥細菌導(dǎo)致的感染造成每年大約增加250萬個住院日。關(guān)于抗生素不合理使用的原因的說法錯誤的是（）