1、會(huì)計(jì)學(xué)1甲狀腺激素不敏感綜合征甲狀腺激素不敏感綜合征第1頁(yè)/共32頁(yè)21.甲狀腺激素的合成2.甲狀腺激素的分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)3.甲狀腺激素的利用4.甲狀腺激素不敏感綜合征的定義5.甲狀腺激素不敏感綜合征的分類第2頁(yè)/共32頁(yè)3甲狀腺大約由300萬(wàn)個(gè)圓形或橢圓形的濾泡組成膠質(zhì)（碘化甲狀腺球蛋白）腺泡間組織（毛細(xì)血管、C細(xì)胞、基質(zhì)等）第3頁(yè)/共32頁(yè)4（一）聚碘。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。該過(guò)程需要Na-K+ -ATP酶提供能量。（二）碘離子活化。進(jìn)入細(xì)胞的碘離子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。（三）酪氨酸殘基碘化。碘原子

2、在絨毛頂端取代甲狀腺球蛋白中酪酸殘基上的氫原子-稱酪氨酸碘化。（四）碘化酪氨酸殘基縮合。碘化的酪氨酸有一碘絡(luò)氨酸殘基（MIT)和二碘氨酪酸殘基(DIT)，二者分別耦聯(lián)成T4（四碘甲腺原氨酸）、T3（三碘甲狀腺原氨酸）。圖中分別為圖中分別為T4、T3、rT3第4頁(yè)/共32頁(yè)5甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。第5頁(yè)/共32頁(yè)6第6頁(yè)/共32頁(yè)7甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn) 甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸

3、（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。 1. MIT、DIT 2. T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。3. 甲狀腺球蛋白：已脫去T3、T4、MIT、DIT的甲狀腺球蛋白被溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脫碘酶少部分碘離子釋放到血液碘離子在胞漿內(nèi)再利用轉(zhuǎn)運(yùn)第7頁(yè)/共32頁(yè)8甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn) 血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，極少呈游離狀態(tài)。結(jié)合甲狀腺素的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生理意義：1、結(jié)合狀態(tài)的甲狀腺素不發(fā)揮生理作用。2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲(chǔ)備作用。3、防止T3、T4經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。 T4占 90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，

4、rT3沒(méi)有生物活性。第8頁(yè)/共32頁(yè)9甲狀腺激素的利用甲狀腺激素的傳輸和脫碘示意圖大腦中T3的來(lái)源、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用示意圖第9頁(yè)/共32頁(yè)10甲狀腺激素的利用 在OPC（少突膠質(zhì)前體細(xì)胞）、NPCs（神經(jīng)干細(xì)胞）、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，MCT8決定了T3的可用性、基因的轉(zhuǎn)錄翻譯活動(dòng)能否正常進(jìn)行，對(duì)于促進(jìn)樹(shù)突的生長(zhǎng)，軸突、髓鞘的形成，軸突和突觸產(chǎn)物的生成、細(xì)胞的遷徙起關(guān)鍵作用第10頁(yè)/共32頁(yè) TR蛋白從氨基端到羧基端包括3個(gè)主要的功能域：氨基末端為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄有調(diào)節(jié)作用；中央C區(qū)形成DNA結(jié)合域(DBD)，由69個(gè)氨基酸組成，核心是兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，能識(shí)別靶基因上特異的DNA序列，具有調(diào)

5、節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的能力，是受體高度保守的區(qū)域；羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。 TR主要是指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的、兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。第11頁(yè)/共32頁(yè)TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致： 基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。 同時(shí)突變的TR能通過(guò)優(yōu)勢(shì)負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。第12頁(yè)/共32頁(yè)13甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征 (thyroid hormone insensitivity sy

6、ndrome,THIS) 由Refetoff等于1967年首次提出并報(bào)道 由于靶器官對(duì)甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)的反應(yīng)性降低而產(chǎn)生的以血清甲狀腺激素水平升高，TSH水平正?；蛏邽榈湫吞卣鞯囊环N臨床綜合征。 TH作用于全身各個(gè)器官、組織和細(xì)胞，由于基因缺陷作用的嚴(yán)重程度及各靶器官對(duì)TH的依賴性及反應(yīng)性不同，導(dǎo)致該病的臨床表現(xiàn)多種多樣，變異性大。第13頁(yè)/共32頁(yè)14甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 TR基因突變稱為：甲狀腺激素抵抗癥(resistance to thyroid hormone，RTH TR基因突變 （80%THIS） TRa基因突

7、變 甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷(thyroid hormone cell transport defect，THCTD)p MCT8p MCT10p 非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)p 鈉離子?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)p L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(LAT) 甲狀腺激素代謝缺陷(thyroid hormone metabolism defect，THMD)第14頁(yè)/共32頁(yè)15甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 TR基因突變基因突變 TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。以家族性發(fā)病多見(jiàn)。 臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫

8、大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽(tīng)力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。 分型及特點(diǎn)：高度的異質(zhì)性全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；選擇性垂體抵抗：好發(fā)于成人，表現(xiàn)為甲亢選擇性外周抵抗：甲狀腺腫大，表現(xiàn)為甲減 甲功特征：FT3和(或)FT4水平 ，TSH水平或升高第15頁(yè)/共32頁(yè)16甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 TR基因突變基因突變 治療：無(wú)根治性的方法。無(wú)代謝異常癥狀：不需治療。甲減表現(xiàn)，特別是嬰幼兒：外源性TH的補(bǔ)充治療。甲亢癥狀：受體阻滯劑、三碘甲狀腺乙酸(TRIAC)或右旋甲狀腺素降TSH、TH，縮小甲狀腺，但國(guó)內(nèi)無(wú)藥。第16頁(yè)/共32頁(yè)17甲狀腺激素不敏感

9、綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷 TH是由多種運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)穿越細(xì)胞膜，這些蛋白質(zhì)分屬于不同的溶質(zhì)載體、有機(jī)陰離子、氨基酸和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT)家族。包括： p 單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體8(monocar-boxylate transporter 8，MCT8)p MCT10p 非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)p 鈉離子?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)p L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(LAT) 第17頁(yè)/共32頁(yè)18甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷p MCT8基因突變或缺失

10、Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)。 人MCT8基因位于人染色體的Xq13.2 （X-連鎖遺傳性疾病） 典型特征：組織選擇性典型特征：組織選擇性(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng))甲狀腺功能顯著減退：甲狀腺功能顯著減退：可在嬰兒期或兒童早期表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)育異常。早期跡象為肌張力減退和喂養(yǎng)困難。隨著年齡增長(zhǎng)，體重增加滯后，小頭畸形，而線性增長(zhǎng)正常。軀干的張力持續(xù)減退，肢體僵硬痙攣持續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致四肢癱瘓。肌肉重量減少，出現(xiàn)普遍的肌肉無(wú)力和頭部控制障礙。嚴(yán)重的患兒不能夠自己坐或走路，不能講話。無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn) 甲功特征： TSH，F(xiàn)T3， FT4， rT3第18頁(yè)/共32

11、頁(yè)19甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)治療： 支持療法：骨科支架防止痙攣，飲食調(diào)整以防止飽食，使用抗膽堿能類、左旋多巴、卡馬西平和巴氯芬治療肌張力障礙；胃長(zhǎng)寧或莨菪堿治療流口水可能有效，標(biāo)準(zhǔn)的抗驚厥藥物治療癲癇。 對(duì)MCT8缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn)：使用甲狀腺激素類似物一二碘甲狀腺丙酸有效。 機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。第19頁(yè)/共32頁(yè)20甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激

12、素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷p OATP 0ATPl家族又可分為0ATPlA、0ATPlB、OATPIC亞型 目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。第20頁(yè)/共32頁(yè)21甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷p NTCP 僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。p LAT LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。 推測(cè)LATl在母體TH進(jìn)入胎兒體內(nèi)中發(fā)揮了一定作用。第

13、21頁(yè)/共32頁(yè)22甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激素代謝缺陷甲狀腺激素代謝缺陷 細(xì)胞內(nèi)通過(guò)位置特異性脫碘酶激活或失活TH，在局部組織調(diào)節(jié)TH水平。脫碘酶包括Dl、D2和D3，均是含硒蛋白質(zhì)。 包括：p 硒代半胱氨酸插入序列結(jié)合蛋白2(selenocysteine insertion sequence binding protein 2，SECISBP2/SBP2)基因突變p垂體中5脫碘酶缺乏或功能異常pD2多態(tài)性第22頁(yè)/共32頁(yè)23甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激素代謝缺陷甲狀腺激素代謝缺陷p SECISBP2/SBP2突

14、變 脫碘酶（含硒蛋白質(zhì)）的合成異常，活性降低，影響TH脫碘，T4向T3轉(zhuǎn)換發(fā)生異常。 位于染色體9q222 表現(xiàn)：身材矮小，骨齡延遲等生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的臨床表現(xiàn)，血IGF-I水平正常。 甲功特征： TSH，F(xiàn)T3 ， FT4 ， rT3。第23頁(yè)/共32頁(yè)24甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激素代謝缺陷甲狀腺激素代謝缺陷p垂體中5脫碘酶缺乏或功能異常 致T4向T3轉(zhuǎn)化障礙，TSH的分泌不能被負(fù)反饋調(diào)節(jié)而持續(xù)分泌，進(jìn)一步刺激TH合成和分泌，從而導(dǎo)致THIS。第24頁(yè)/共32頁(yè)25甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 甲狀腺激素代謝缺陷甲狀腺激素代謝

15、缺陷pD2多態(tài)性與脫碘酶活性降低相關(guān)突變基因型存在于16的人群，這部分人群優(yōu)甲樂(lè)治療的基線健康問(wèn)卷評(píng)分較差。第25頁(yè)/共32頁(yè)26甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類第26頁(yè)/共32頁(yè)第27頁(yè)/共32頁(yè)28甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。第28頁(yè)/共32頁(yè)29甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn) 甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。 1. MIT、DI

16、T 2. T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。3. 甲狀腺球蛋白：已脫去T3、T4、MIT、DIT的甲狀腺球蛋白被溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脫碘酶少部分碘離子釋放到血液碘離子在胞漿內(nèi)再利用轉(zhuǎn)運(yùn)第29頁(yè)/共32頁(yè)TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致： 基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。 同時(shí)突變的TR能通過(guò)優(yōu)勢(shì)負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。第30頁(yè)/共32頁(yè)31甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類 TR基因突變基因突變 TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。以家族性發(fā)病多見(jiàn)。 臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽(tīng)力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。 分型及特點(diǎn)：高度的異質(zhì)性全身性抵抗：