1、兒童腎病綜合征診治進展兒童腎病綜合征診治進展兒童腎臟疾病診治循證指南兒童腎臟疾病診治循證指南背景背景p20092009年中華醫(yī)學會兒科腎臟學組循證醫(yī)學證據(jù)，年中華醫(yī)學會兒科腎臟學組循證醫(yī)學證據(jù)，制定制定: :兒童常見腎臟疾病診治循證指南兒童常見腎臟疾病診治循證指南 “激素敏感、復發(fā)依賴腎病綜合征診治循證指南激素敏感、復發(fā)依賴腎病綜合征診治循證指南” 發(fā)表在發(fā)表在中華兒科雜志中華兒科雜志 2009 2009年年3 3期期167-169167-169頁頁 “ “激素耐藥型腎病綜合征診治循證指南激素耐藥型腎病綜合征診治循證指南” 發(fā)表在發(fā)表在中華兒科雜志中華兒科雜志 2010 2010年年1 1期期

2、 72-7472-74頁頁. . 兒童常見腎臟疾病診治循證指南兒童常見腎臟疾病診治循證指南o 總結兒童腎臟疾病的診治經(jīng)驗總結兒童腎臟疾病的診治經(jīng)驗o 根據(jù)循證醫(yī)學原則制定診治指南根據(jù)循證醫(yī)學原則制定診治指南o 結合中國的國情制定診療方案結合中國的國情制定診療方案o 適合基層醫(yī)院的普及和應用適合基層醫(yī)院的普及和應用 腎病綜合征（腎病綜合征（NSNS）診斷標準）診斷標準1.1.大量蛋白尿：尿蛋白定性大量蛋白尿：尿蛋白定性 3+3+4+4+； 24h24h尿蛋白定量尿蛋白定量50mg/kg50mg/kg； 2.2.低蛋白血癥：低蛋白血癥：血白蛋白低于血白蛋白低于25g/L25g/L3.3.高脂血癥：

3、高脂血癥： 血總膽固醇血總膽固醇5.7mmol/L5.7mmol/L4.4.水腫水腫 1 1和和2 2為必要條件為必要條件腎病綜合征的臨床分型腎病綜合征的臨床分型1.1. 分為兩型：分為兩型：(1)(1)單純型單純型NSNS：只有上述四大表現(xiàn)者：只有上述四大表現(xiàn)者, ,(2)(2)腎炎型腎炎型NSNS：除上述表現(xiàn)，以下：除上述表現(xiàn)，以下4 4項之一或多項：項之一或多項： 尿常規(guī)尿常規(guī) ：RBC10RBC10個個/HP/HP; ; 高血壓：高血壓： 130/90mmHg(130/90mmHg(學齡兒童學齡兒童,7,7歲）歲） 120/80mmHg120/80mmHg（學齡前兒童（學齡前兒童,6,

4、6歲）歲） 腎功能不全腎功能不全，排除血容量不足（，排除血容量不足（BUNBUN) )。 持續(xù)持續(xù)低補體血癥低補體血癥 ( (補體補體C3)C3)。 激素反應的臨床分型激素反應的臨床分型2 2按糖皮質激素按糖皮質激素( (簡稱激素簡稱激素) )反應，分反應，分3 3型：型：(1)(1)激素敏感型激素敏感型NS(SSNS)NS(SSNS)：潑尼松足量治療：潑尼松足量治療4 4周周, , 尿蛋白轉陰者；尿蛋白轉陰者；(2)(2)激素耐藥型激素耐藥型NS(SRNS)NS(SRNS)：潑尼松足量治療：潑尼松足量治療4 4周周, , 尿蛋白仍陽性者；尿蛋白仍陽性者；(3)(3)激素依賴型激素依賴型NS(

5、SDNS)NS(SDNS)：對激素敏感，但連續(xù)兩：對激素敏感，但連續(xù)兩次次 減量或停藥減量或停藥2 2周內(nèi)周內(nèi)復發(fā)者。復發(fā)者。 NSNS復發(fā)與頻復發(fā)復發(fā)與頻復發(fā)NSNS（FRNSFRNS）o 1.復發(fā)：尿蛋白由陰性轉為陽性，連續(xù)復發(fā)：尿蛋白由陰性轉為陽性，連續(xù)3d3d。 或或24h24h尿蛋白定量尿蛋白定量50mg50mgkgkg 或或尿蛋白肌酐尿蛋白肌酐(mg/mg)2.0(mg/mg)2.0。o 2.2.頻復發(fā)：指腎病病程中半年內(nèi)復發(fā)頻復發(fā)：指腎病病程中半年內(nèi)復發(fā)2 2次，次， 或或1 1年內(nèi)復發(fā)年內(nèi)復發(fā)3 3次。次。 難治性腎病綜合征難治性腎病綜合征o 激素耐藥型腎病綜合征激素耐藥型腎病

6、綜合征(SRNS)(SRNS)；o 激素依賴型腎病綜合征激素依賴型腎病綜合征(SDNS)(SDNS)；o 頻繁復發(fā)型腎病綜合征頻繁復發(fā)型腎病綜合征(FRNS) (FRNS) 。腎病綜合征（腎病綜合征（NSNS）的臨床轉歸）的臨床轉歸o 1.臨床治愈：完全緩解，停止治療臨床治愈：完全緩解，停止治療33年無復發(fā)，年無復發(fā)，o 2.2.完全緩解完全緩解(CR)(CR)：血生化及尿檢查完全正常，：血生化及尿檢查完全正常，o 3.3.部分緩解部分緩解(PR)(PR)：尿蛋白陽性：尿蛋白陽性 (+)(+)，o 4.4.未緩解：尿蛋白未緩解：尿蛋白(+)(+)， 解解 讀讀“激素敏感、復發(fā)依賴腎病綜合征激素

7、敏感、復發(fā)依賴腎病綜合征診治循證指南診治循證指南” 發(fā)表在發(fā)表在中華兒科雜志中華兒科雜志 2009 2009年年3 3期期167-169167-169頁頁 初發(fā)初發(fā)NSNS的治療的治療-激素激素o 誘導緩解階段：誘導緩解階段：o 鞏固維持階段：鞏固維持階段： 初發(fā)初發(fā)NSNS的治療的治療-激素激素 誘導緩解階段：誘導緩解階段： 潑尼松（潑尼松龍）：潑尼松（潑尼松龍）： 足量：足量：2mg/(kg2mg/(kgd d）或）或 60mg/(m60mg/(m2 2d)d)； 最大劑量最大劑量80mg/d80mg/d，（，（ 60mg/d 60mg/d）；）； 分次口服分次口服, ,尿蛋白轉陰后尿蛋白

8、轉陰后, ,晨頓服晨頓服, ,總療程總療程 6 6周周。 初發(fā)初發(fā)NSNS的治療的治療-激素激素 鞏固維持階段鞏固維持階段n 潑尼松隔日晨頓服潑尼松隔日晨頓服 1.5-2mg/kg.d 1.5-2mg/kg.d 或或 60mg/m60mg/m2 2.d,.d,（60mg/d60mg/d） 共用共用 6 6周周n 然后逐漸減量。然后逐漸減量。 初發(fā)初發(fā)NSNS的治療的治療-激素激素 足量足量： 潑尼松潑尼松 2mg/(kg2mg/(kgd d）或）或 60mg/(m60mg/(m2 2d)d) 足療程：足療程：誘導緩解足量激素的療程：誘導緩解足量激素的療程：6 6周周； 與與4 4周療法相比，激

9、素不良反應稍增高，周療法相比，激素不良反應稍增高， 復發(fā)率下降，避免重復大量應用激素。復發(fā)率下降，避免重復大量應用激素。 注意：注意： 尿蛋白轉陰尿蛋白轉陰, ,激素改為晨頓服（激素改為晨頓服（6am-8am)6am-8am)； 鞏固：鞏固： 潑尼松隔日晨頓服潑尼松隔日晨頓服 1.5-2mg/kg.d1.5-2mg/kg.d，6 6周周； 減量減量： 以后每以后每4 4周減周減0.25mg-0.5mg0.25mg-0.5mg/kg /kg 至停藥；至停藥； 總療程總療程：國內(nèi)：國內(nèi) 6-96-9個月。個月。 激素的拖尾療法：激素的拖尾療法： 潑尼松潑尼松: :每每2-42-4周減量一次，周減量

10、一次， 減減0.125mg-0.25mg/kg,0.125mg-0.25mg/kg, 等于每次減量：等于每次減量：2.5mg - 5mg,2.5mg - 5mg, 維持緩解最小的有效激素量維持緩解最小的有效激素量 2.5mg 2.5mg 或或 5mg,5mg, 隔日頓服，療程隔日頓服，療程 9 91818個月。個月。 激素的拖尾療法：激素的拖尾療法： 潑尼松潑尼松: 10mg, qod 4: 10mg, qod 4周（周（1 1月）月） 5mg, qod 8 5mg, qod 8周（周（2 2月）月） 2.5mg, qod 8 2.5mg, qod 8周（周（2 2月）月） 2.5mg, qw

11、 8 2.5mg, qw 8周（周（2 2月）月） 停藥。停藥。 初發(fā)初發(fā)NSNS的治療的治療-激素激素 對對4 4歲的腎病綜合征歲的腎病綜合征 初發(fā)患兒（嬰幼兒腎?。┏醢l(fā)患兒（嬰幼兒腎病）n 潑尼松潑尼松 2mg/(kg2mg/(kgd d）或）或 60mg60mgm m2 2，4 4周；周；n 改為隔日改為隔日 2mg/(kg2mg/(kgd d）或）或 60mg60mgm m2 2, ,4 4周；周；n 以后每以后每4 4周減周減0.25-0.5mg0.25-0.5mg/kg /kg 至停藥；至停藥； 減少患兒的復發(fā)率。減少患兒的復發(fā)率。 初發(fā)初發(fā)NSNS的治療的治療-激素激素o 不建議

12、初治時：采用甲潑尼龍沖擊治療。不建議初治時：采用甲潑尼龍沖擊治療。o 誘導緩解階段：采用甲潑尼龍沖擊治療誘導緩解階段：采用甲潑尼龍沖擊治療3 3次，次，為一療程，為一療程，沖擊后口服潑尼松繼續(xù)治療，沖擊后口服潑尼松繼續(xù)治療，o 沖擊與單純口服潑尼松治療沖擊與單純口服潑尼松治療6 6周效果周效果相比，經(jīng)相比，經(jīng)1 1年隨訪觀察，緩解率并無區(qū)別。年隨訪觀察，緩解率并無區(qū)別。 激素治療的目的激素治療的目的 o 盡快獲得完全緩解或者部分緩解，盡快獲得完全緩解或者部分緩解，o 減少復發(fā)和并發(fā)癥，減少復發(fā)和并發(fā)癥，o 保護腎功能，減少感染。保護腎功能，減少感染。 激素治療的原則激素治療的原則o 糖皮質激素

13、使用前排除感染和腫瘤，糖皮質激素使用前排除感染和腫瘤，o 激素遵循足量、緩慢減量、長期維持，激素遵循足量、緩慢減量、長期維持，o 根據(jù)情況制定個體化治療方案，根據(jù)情況制定個體化治療方案，o 效果不佳或反復復發(fā)者，尋找誘因。效果不佳或反復復發(fā)者，尋找誘因。激素治療的副作用o 代謝紊亂，柯興貌，滿月臉，向心性肥胖； 肌肉萎縮，傷口愈合不良，高血糖； 水腫和高血壓，骨質疏松。o 消化性潰瘍和精神癥狀，興奮、失眠，白內(nèi)障； 癲癇發(fā)作；股骨頭壞死；高凝狀態(tài)；生長停滯，o 易感染或誘發(fā)結核灶的活動。o 急性腎上腺皮質功能不全，戒斷綜合征。 免疫抑制劑的應用免疫抑制劑的應用o 糖皮質激素應用不佳，加免疫抑制

14、劑糖皮質激素應用不佳，加免疫抑制劑o 細胞毒類藥物（細胞毒類藥物（CTXCTX）o 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 (CsA(CsA、FK506)FK506)o 抑制代謝的藥物抑制代謝的藥物 (MMF(MMF、MZR)MZR)糖皮質激素類糖皮質激素類潑尼松，潑尼松，甲基強的松龍甲基強的松龍細胞毒類細胞毒類環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥鈣調(diào)磷酸酶抑鈣調(diào)磷酸酶抑制劑制劑環(huán)孢素環(huán)孢素A（CsA）他克莫司他克莫司(FK506)抑制代謝藥物抑制代謝藥物嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯(霉酚酸酯霉酚酸酯,MMF）咪唑立賓咪唑立賓(MZR)生物抑制劑生物抑制劑抗胸腺免疫球蛋抗胸腺免疫

15、球蛋白白（ATG）利妥昔布單抗利妥昔布單抗(RTX)免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑FTY 720FTY 720左旋咪唑左旋咪唑o 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺（CTX）o 環(huán)孢素環(huán)孢素 A A (CsA)o 霉酚酸酯霉酚酸酯（MMF)o 他克莫司他克莫司（FK506）o 咪唑立賓咪唑立賓 （MZR） 免疫抑制劑的治療免疫抑制劑的治療 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 (CTX)： CTXCTX作為作為SRNSSRNS和和SDNSSDNS首選藥物，減少復發(fā)，改善激首選藥物，減少復發(fā)，改善激素耐藥和依賴者對激素的效應。素耐藥和依賴者對激素的效應。方案：方案：10mg/kgd+生理鹽水，靜滴，生理鹽水，靜滴， 連用連用2d，為，為1療程

16、；每療程；每2周一療程；周一療程； 共用共用6-8個療程；個療程； 總劑量總劑量200mg/kg。家長簽字家長簽字 不采用口服不采用口服CTX，CTX CTX 副作用副作用 u 胃腸道反應，胃腸道反應，u 白細胞減少，白細胞減少，u 肝功能損害，肝功能損害，u 出血性膀胱炎，出血性膀胱炎，u 脫發(fā)，脫發(fā)，u 性腺損害性腺損害。o 避免青春期前和青春期用藥，遠期性腺損害，臨床受限避免青春期前和青春期用藥，遠期性腺損害，臨床受限。o 國外仍廣泛應用，認為利大于弊。國外仍廣泛應用，認為利大于弊。 環(huán)孢素環(huán)孢素A A（CsA CsA ）o 環(huán)孢素與細胞漿受體蛋白結合成復合物，與鈣環(huán)孢素與細胞漿受體蛋白

17、結合成復合物，與鈣調(diào)磷酸酶結合，抑制絲氨酸調(diào)磷酸酶結合，抑制絲氨酸/ /蘇氨酸、磷酸酶蘇氨酸、磷酸酶活性活性, ,屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。o 環(huán)孢素阻斷細胞因子轉錄，抑制環(huán)孢素阻斷細胞因子轉錄，抑制IL-2IL-2及干擾素，及干擾素，阻止阻止T T細胞活化，治療腎小球疾病。細胞活化，治療腎小球疾病。 環(huán)孢素環(huán)孢素A A（CsA CsA ） 用量用量 4 劑量：劑量：3-7mg/(kg.d)3-7mg/(kg.d)4 每日每日 分分2 2次空服口服，療程次空服口服，療程1-21-2年。年。4 監(jiān)控血藥濃度在監(jiān)控血藥濃度在80-120g/L80-120g/L，4 不良反

18、應：肝、腎毒性反應，高血壓，多毛，不良反應：肝、腎毒性反應，高血壓，多毛，牙齦腫脹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道反應等。牙齦腫脹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道反應等。頻復發(fā)頻復發(fā)(FRNS)/(FRNS)/激素依賴激素依賴(SDNS)(SDNS)治療治療-環(huán)孢素環(huán)孢素A A 起效時間：多在起效時間：多在1-21-2周后周后 CsACsA耐藥：連續(xù)使用耐藥：連續(xù)使用CsA 3CsA 3個月無效個月無效 聯(lián)合應用聯(lián)合應用CsACsA和小劑量酮康唑和小劑量酮康唑 提高提高CsACsA的血藥濃度，減少的血藥濃度，減少CsACsA用量。用量。注意：注意：使用使用CsA 36CsA 36月，肌酐較高，減少月，肌酐較高，減

19、少CsA CsA 用量。用量。 CsA CsA用藥能緩解，停藥或減量易復發(fā)，用藥能緩解，停藥或減量易復發(fā)， 30%30%的重復使用無效，改用他克莫司。的重復使用無效，改用他克莫司。 他克莫司他克莫司 ( (普樂可復，普樂可復，F(xiàn)K506) FK506) o FK506FK506和和CsACsA同屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，同屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，o 與與T T淋巴細胞內(nèi)受體淋巴細胞內(nèi)受體FK506FK506結合蛋白（結合蛋白（FKBPFKBP）形成）形成復合體，阻止鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶功能，使激活的核復合體，阻止鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶功能，使激活的核轉錄因子不能發(fā)生磷酸化，抑制免疫反應。轉錄因子不能發(fā)生磷

20、酸化，抑制免疫反應。 FRNS/SDNSFRNS/SDNS的治療的治療-他克莫司（他克莫司（FK506FK506） 劑量：劑量：0.10.10.15 mg/(kg.d) (0.15 mg/(kg.d) (空腹空腹) ) 維持血藥濃度：維持血藥濃度：5 510g/L10g/L， 總療程：總療程：12122424個月，個月， FK506FK506的生物學效應是的生物學效應是CsACsA的的10-10010-100倍，倍， 不良反應較不良反應較CsACsA?。恍。籆sACsA無效應改用無效應改用FK506FK506。 起效時間：多在起效時間：多在1 1周后周后, ,（五酯片提高濃度）（五酯片提高濃度

21、） FK506FK506耐藥：連續(xù)使用他克莫司耐藥：連續(xù)使用他克莫司3 3個月無效。個月無效。他克莫司與環(huán)孢素他克莫司與環(huán)孢素A A比較比較項項 目目他克莫司他克莫司環(huán)孢素環(huán)孢素A肝功能肝功能血小板聚集血小板聚集高血壓高血壓高脂血癥高脂血癥容貌改變?nèi)菝哺淖儯ǘ嗝?、牙齦增生）（多毛、牙齦增生）骨礦物質密度（骨礦物質密度（BMD） 保護保護 抑制抑制 較少較少 較少較少 無無 較少地降低較少地降低BMD 損害損害 促進促進 促進促進 促進促進 促進促進 顯著降低顯著降低BMD 嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯，（霉酚酸酯，MMFMMF，驍悉，驍悉) )o MMFMMF是霉酚酸是霉酚酸2-2-乙基

22、酯類衍生物，高效、選擇性、乙基酯類衍生物，高效、選擇性、非競爭性、可逆性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑。非競爭性、可逆性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑。 o MMFMMF通過阻斷通過阻斷T T和和B B淋巴細胞中鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典淋巴細胞中鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，具有高度選擇性，無肝、腎及骨髓毒性。合成途徑，具有高度選擇性，無肝、腎及骨髓毒性。FRNS/SDNSFRNS/SDNS的治療的治療-霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMFMMF） 劑量：劑量：202030mg/(kg30mg/(kgd) d) 分兩次口服分兩次口服 （最大劑量（最大劑量1g,Bid1g,Bid） 療程療程 12122424月，月，

23、 起效時間：不定，多在起效時間：不定，多在1 1月后月后 MMFMMF耐藥：連續(xù)使用耐藥：連續(xù)使用MMF4MMF4個月無效。個月無效。 目前多用于紫癜和狼瘡性腎炎患兒目前多用于紫癜和狼瘡性腎炎患兒FRNS/SDNSFRNS/SDNS的治療的治療-MZRMZR 劑量：劑量：3 35 5 mg/(kgmg/(kgd) d) 分兩次口服（空腹）分兩次口服（空腹） 療程療程 12122424月，月， 起效時間：多在起效時間：多在1 1月后月后 MZRMZR耐藥：連續(xù)使用耐藥：連續(xù)使用MZR 3MZR 3個月無效。個月無效。FRNS/SDNSFRNS/SDNS的治療的治療利妥昔單抗（利妥昔單抗（RTXR

24、TX）o 劑量：劑量：375mg375mg(m(m2 2次次) )，每周，每周1 1次，用次，用2-42-4次次。o 對上述治療無反應、副作用嚴重的對上述治療無反應、副作用嚴重的SDNSSDNS，o RTXRTX能誘導完全緩解，減少復發(fā)次數(shù)，與其他能誘導完全緩解，減少復發(fā)次數(shù)，與其他免疫抑制劑合用有更好的療效。免疫抑制劑合用有更好的療效。o 但價格昂貴。但價格昂貴。 復發(fā)復發(fā)NSNS的治療的治療尋找復發(fā)誘因，積極控制感染，尋找復發(fā)誘因，積極控制感染， 少數(shù)患者控制感染可自行緩解；少數(shù)患者控制感染可自行緩解；感染時增加激素維持量感染時增加激素維持量 在鞏固維持階段患上呼吸道感染時，在鞏固維持階段

25、患上呼吸道感染時， 隔日口服激素為同劑量激素每日口服，隔日口服激素為同劑量激素每日口服， 療程療程1 1周，轉陰后再減量，降低復發(fā)率。周，轉陰后再減量，降低復發(fā)率。潑尼松治療潑尼松治療4周后尿蛋白仍陽性，考慮激素沖擊，周后尿蛋白仍陽性，考慮激素沖擊，甲基潑尼松龍（甲基潑尼松龍（MPMP）沖擊治療）沖擊治療 MP 15MP 1530mg/kg(20mg) ivdrip30mg/kg(20mg) ivdrip 10% GS 100 10% GS 100250ml250ml 每日每日1 1次，連用次，連用3 3天為一療程，間隔天為一療程，間隔1 1周重復，周重復， 可用三個療程，沖擊前后監(jiān)測血壓可用

26、三個療程，沖擊前后監(jiān)測血壓, ,如尿蛋白轉陰，潑尼松按激素敏感方案減量如尿蛋白轉陰，潑尼松按激素敏感方案減量 如尿蛋白仍陽性者，加用其它免疫抑制劑。如尿蛋白仍陽性者，加用其它免疫抑制劑。 激素耐藥療法：激素耐藥療法： 推薦方案如下：推薦方案如下：o (1)(1)病理為系膜增生性腎小球腎炎病理為系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN):(MsPGN): 選選MPMP沖擊沖擊, ,加其中一種加其中一種CsACsA、TACTAC、MMFMMF等，等，o (2)(2)病理為局灶節(jié)段性腎小球硬化病理為局灶節(jié)段性腎小球硬化 (FSGS) (FSGS) ： MPMP和和CTXCTX雙沖擊，加其中一種雙沖擊，加其中一種CsACsA、TACTAC、MMFMMFp (3)(3)病理為膜性腎?。ú±頌槟ば阅I病（MNMN）：膜性腎病少見。：膜性腎病少見。 選用選用CsACsA和和MMFMMF。普通肝素普通肝素(UFH)(UFH)：125u(1mg)/kg.125u(1mg)/kg.次，次，iv drip iv drip qd qd或或q12h, q12h, 用用7 71010天，天， 低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）：速避凝（）：速避凝（fraxiparinefraxiparine） 0.01ml/kg.d0.01ml/kg.d，ihih，qd qd ，1-21-2周周. .潘生丁（雙嘧達莫）：