1、第二十三章第二十三章 生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用第一節(jié)第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成第二節(jié)第二節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性中間體的制備生物轉(zhuǎn)化與手性中間體的制備第三節(jié)第三節(jié) 生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用第四節(jié)第四節(jié) 生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在其他相關(guān)產(chǎn)品中的應(yīng)用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在其他相關(guān)產(chǎn)品中的應(yīng)用第一節(jié)第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成v 生物催化劑為高度手性催化劑，催化反應(yīng)生物催化劑為高度手性催化劑，催化反應(yīng)效率高、立體選擇性好，反應(yīng)產(chǎn)物對映體過效率高、立體選擇性好，反應(yīng)產(chǎn)物對映體過量率（量率（

2、e.e）有時可達(dá)）有時可達(dá)100%，生物催化法是，生物催化法是實現(xiàn)手性合成的有效途徑，而很多藥物的藥實現(xiàn)手性合成的有效途徑，而很多藥物的藥理活性與毒性與藥物手征性結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。理活性與毒性與藥物手征性結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。 利用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)制備手性藥物（關(guān)鍵中間體）的一些實例利用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)制備手性藥物（關(guān)鍵中間體）的一些實例 酶酶關(guān)鍵中間體關(guān)鍵中間體制藥工業(yè)實例制藥工業(yè)實例脂肪酶脂肪酶抗抑郁藥帕羅西汀，抗抑郁藥帕羅西汀， 脂肪酶脂肪酶拆分得到拆分得到(S)-(S)- - -甲基甲基- - - -乙酰硫乙酰硫代丙酸代丙酸抗高血壓藥卡托普利抗高血壓藥卡托普利氧化酶氧化酶選擇性氧化得到選擇性氧化得到(R)

3、-(R)- - -甲基甲基- - - -羥基丙酸羥基丙酸脂肪酶脂肪酶拆分得到拆分得到(2R,3S)-4-(2R,3S)-4-甲氧苯基縮甲氧苯基縮水甘油酸甲酯水甘油酸甲酯抗心絞痛和高血壓藥地爾硫卓抗心絞痛和高血壓藥地爾硫卓脂肪酶脂肪酶拆分得到手性側(cè)鏈拆分得到手性側(cè)鏈 - -氨基氨基-N-N-苯甲苯甲酰基?；?(2R,3S)-3-(2R,3S)-3-苯基異絲氨苯基異絲氨酸酸抗腫瘤藥紫杉醇抗腫瘤藥紫杉醇脂肪酶脂肪酶拆分消旋體拆分消旋體非甾體消炎藥（非甾體消炎藥（S S）- -奈普生奈普生脂肪酶脂肪酶拆分消旋體拆分消旋體非甾體抗炎藥（非甾體抗炎藥（R R）- -氟比洛芬氟比洛芬脂肪酶脂肪酶拆分得到拆分

4、得到D-D-泛酸內(nèi)酯泛酸內(nèi)酯輔助藥輔助藥D-D-泛酸泛酸單加氧酶單加氧酶（R R）-3-3-（對氯苯基）（對氯苯基）-4-4-丁內(nèi)酯丁內(nèi)酯解痙藥解痙藥(R)-(R)-（- -）- -巴氯酚巴氯酚 - -胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶拆分得到（拆分得到（R R）-3-(-3-(對氯苯基對氯苯基) )戊戊二酸甲酯二酸甲酯單加氧酶單加氧酶（S S）-(+)-(+)-內(nèi)酯內(nèi)酯維生素類藥（維生素類藥（R R）硫辛酸）硫辛酸單加氧酶單加氧酶甾體甾體單加氧酶單加氧酶不對稱醇類的酶法拆分不對稱醇類的酶法拆分-受體阻滯藥美托洛爾、阿替洛受體阻滯藥美托洛爾、阿替洛爾爾單加氧酶單加氧酶-受體阻滯藥阿替洛爾受體阻滯藥阿替洛

5、爾單加氧酶單加氧酶-受體阻滯藥普瑞特羅受體阻滯藥普瑞特羅（prenalterolprenalterol）單加氧酶單加氧酶磷霉素磷霉素氧化酶氧化酶將將2,5-2,5-二甲基吡嗪中兩個不對稱二甲基吡嗪中兩個不對稱甲基中的一個氧化為羧基甲基中的一個氧化為羧基降糖藥格列吡嗪降糖藥格列吡嗪氧化酶氧化酶維生素類藥維生素類藥L-L-肉堿（維生素肉堿（維生素B BT T）水解酶水解酶拆分拆分脫氫酶脫氫酶抗高血壓新藥抗高血壓新藥OmapatrilatOmapatrilat、terttert- -亮氨酸亮氨酸腈水解酶腈水解酶精神振奮藥哌醋甲酯精神振奮藥哌醋甲酯腈水合酶腈水合酶抗粗糙病藥尼克酰胺（煙酰胺）抗粗糙病藥

6、尼克酰胺（煙酰胺）酰化酶?；赴逼S青霉素氨芐青霉素酰化酶?；赴逼S頭孢菌素氨芐頭孢菌素酰化酶?；?-APA6-APA?；铬；敢阴Ｌ肪匾阴Ｌ肪谼-D-氨基酸氧化酶和戊氨基酸氧化酶和戊二酰二酰-7-ACA-7-ACA?；；该?-ACA7-ACA?；D(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶XemilofibanXemilofiban嘌呤核苷磷酸化酶嘌呤核苷磷酸化酶抗病毒藥利巴偉林抗病毒藥利巴偉林丙酮酸脫羧酶丙酮酸脫羧酶L-L-苯基乙?；状急交阴；状伎怪夤芩幙怪夤芩嶭-L-麻黃堿麻黃堿抗感冒和抗過敏藥抗感冒和抗過敏藥D-D-假麻黃堿假麻黃堿黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶抗病毒藥阿昔洛韋抗病毒藥阿昔洛韋氰

7、醇酶氰醇酶手性氰醇手性氰醇沙蟲劑溴氰菊酯和氯氟胺氰戊菊酯沙蟲劑溴氰菊酯和氯氟胺氰戊菊酯蛋白酶蛋白酶抗病毒藥抗病毒藥abacarivabacariv脫鹵酶脫鹵酶降血脂藥降血脂藥atorvastatinatorvastatin乙酰內(nèi)脲酶乙酰內(nèi)脲酶D-D-苯甘氨酸、苯甘氨酸、D-D-氨基酸氨基酸D-D-海因酶海因酶拆分得到拆分得到(R)-N-(R)-N-氨甲酰氨甲酰-4-4-羥基苯羥基苯苷氨酸苷氨酸酪氨酸酪氨酸- -苯酚裂合酶苯酚裂合酶將兒茶酚、丙酮酸和氨縮合將兒茶酚、丙酮酸和氨縮合L-L-多巴多巴一、有關(guān)手性合成的幾個基本概念一、有關(guān)手性合成的幾個基本概念v1、手性或手征性（、手性或手征性（chi

8、ral或或chirality）v所謂手征性是指實物與其鏡像不能相互重合的性質(zhì)，所謂手征性是指實物與其鏡像不能相互重合的性質(zhì)，如同人的左手和右手的關(guān)系，互為鏡像，但不能重如同人的左手和右手的關(guān)系，互為鏡像，但不能重合。判斷分子是否具有手征性，必須考慮它缺少哪合。判斷分子是否具有手征性，必須考慮它缺少哪些對稱因素。通常只要一個分子既沒有對稱面又沒些對稱因素。通常只要一個分子既沒有對稱面又沒有對稱中心時，就可以斷定它是手征性分子。造成有對稱中心時，就可以斷定它是手征性分子。造成分子有手征性的一個最通常的因素是含有手性碳原分子有手征性的一個最通常的因素是含有手性碳原子（子（常用常用*C表示表示），即和

9、四個不同原子或基團(tuán)相連），即和四個不同原子或基團(tuán)相連的碳原子。的碳原子。2、手性藥物（、手性藥物（chiral drug）v所謂手性藥物是指單一異構(gòu)體藥物所謂手性藥物是指單一異構(gòu)體藥物。v近年來人們對手性藥物愈來愈關(guān)注的重要原近年來人們對手性藥物愈來愈關(guān)注的重要原因是它們的治療活性主要存在于一種異構(gòu)體，因是它們的治療活性主要存在于一種異構(gòu)體，而另一（些）異構(gòu)體或是無活性的、或是具而另一（些）異構(gòu)體或是無活性的、或是具有不同的藥理活性，甚至有嚴(yán)重的毒副作用。有不同的藥理活性，甚至有嚴(yán)重的毒副作用。3、對映體、對映異構(gòu)體、對映體、對映異構(gòu)體（enantiomer）v具有一定構(gòu)造的分子，其原子在空間

10、的排列具有一定構(gòu)造的分子，其原子在空間的排列方式可能不止一種，即可能存在不止一種構(gòu)方式可能不止一種，即可能存在不止一種構(gòu)型。型。凡是手性分子，必有互為鏡像的構(gòu)型。凡是手性分子，必有互為鏡像的構(gòu)型。這種互為鏡像的兩種構(gòu)型叫做對映體。分子這種互為鏡像的兩種構(gòu)型叫做對映體。分子的手性是對映體存在的必要和充分的條件。的手性是對映體存在的必要和充分的條件。一對對映體的構(gòu)造相同，只是立體結(jié)構(gòu)不同，一對對映體的構(gòu)造相同，只是立體結(jié)構(gòu)不同，因此它們是立體異構(gòu)體。這種立體異構(gòu)體就因此它們是立體異構(gòu)體。這種立體異構(gòu)體就叫做對映異構(gòu)體。叫做對映異構(gòu)體。3、對映體、對映異構(gòu)體、對映體、對映異構(gòu)體（enantiomer

11、）v對映異構(gòu)和順反異構(gòu)一樣都是對映異構(gòu)和順反異構(gòu)一樣都是構(gòu)型異構(gòu)構(gòu)型異構(gòu)。要。要把一種異構(gòu)體變成構(gòu)型異構(gòu)體，必須斷裂分把一種異構(gòu)體變成構(gòu)型異構(gòu)體，必須斷裂分子中的兩個鍵，然后對換兩個基團(tuán)的空間位子中的兩個鍵，然后對換兩個基團(tuán)的空間位置。置。v而而構(gòu)象異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)則不同，只要通過鍵的扭轉(zhuǎn)，一則不同，只要通過鍵的扭轉(zhuǎn)，一種構(gòu)象異構(gòu)體就可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N構(gòu)象異構(gòu)種構(gòu)象異構(gòu)體就可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N構(gòu)象異構(gòu)體。體。4、立體異構(gòu)體（、立體異構(gòu)體（stereoisomer）v其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子組成，其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子組成，是具有相同的連接方式但原子的空間排列方是具有相同的連接方式但原子

12、的空間排列方式不同，即式不同，即構(gòu)型不同的化合物構(gòu)型不同的化合物。5、非對映異構(gòu)體（、非對映異構(gòu)體（diastereoisomer）v具有二個或多個非對稱中心，且其分子相互具有二個或多個非對稱中心，且其分子相互不為鏡像的立體異構(gòu)體。如不為鏡像的立體異構(gòu)體。如D-赤鮮糖和赤鮮糖和D-蘇蘇糖常簡稱為糖常簡稱為“非對映體非對映體”。6、不對稱合成、手性合成（、不對稱合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis）v不對稱合成常常也被稱之為手性合成。最初不對稱合成常常也被稱之為手性合成。最初的定義為，不對稱合成是一個用純手性試劑的定義為，不對稱合成是一個用

13、純手性試劑通過非手性底物的反應(yīng)形成光學(xué)活性化合物通過非手性底物的反應(yīng)形成光學(xué)活性化合物（optically active compound）的過程，）的過程，即即從一個具有對稱構(gòu)造的化合物產(chǎn)生光學(xué)活性從一個具有對稱構(gòu)造的化合物產(chǎn)生光學(xué)活性物質(zhì)的反應(yīng)過程。物質(zhì)的反應(yīng)過程。 6、不對稱合成、手性合成（、不對稱合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis）v更為廣義的不對稱合成的定義為，一個反應(yīng)，更為廣義的不對稱合成的定義為，一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為以不

14、等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對稱合成是一個過手性單元。也就是說，不對稱合成是一個過程，它將程，它將潛手性（潛手性（prochiral）單元轉(zhuǎn)化為手單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。 一個成功的不對稱反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)一個成功的不對稱反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)v1）高的對映體過量（）高的對映體過量（e.e）；）；v2）用于不對稱反應(yīng)的反應(yīng)劑應(yīng)易于制備并能）用于不對稱反應(yīng)的反應(yīng)劑應(yīng)易于制備并能循環(huán)使用；循環(huán)使用；v3）可以制備得到）可以制備得到R和和S兩種構(gòu)型；兩種構(gòu)型；v4）最好是催化性的合成。）最好是催化性的合成。v迄今，能完成最好的不

15、對稱合成的反應(yīng)劑可迄今，能完成最好的不對稱合成的反應(yīng)劑可以認(rèn)為是生物催化劑，即自然界中的微生物以認(rèn)為是生物催化劑，即自然界中的微生物和酶。和酶。 7、不對稱放大、手性合成子和手性助劑、不對稱放大、手性合成子和手性助劑（asymmetric amplification, chiral synthon, chiral auxiliary）v不對稱放大是指應(yīng)用一種具較低對映體純度不對稱放大是指應(yīng)用一種具較低對映體純度的催化劑或試劑制備具較高對映體純度的產(chǎn)的催化劑或試劑制備具較高對映體純度的產(chǎn)物的過程。物的過程。v手性合成子為一單對映體化合物，以其作為手性合成子為一單對映體化合物，以其作為起始原料在反

16、應(yīng)過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生所需的手性起始原料在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生所需的手性化合物?；衔铩手性助劑為一單對映體化合物，其通過共價手性助劑為一單對映體化合物，其通過共價鍵與底物暫時結(jié)合，在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)出手鍵與底物暫時結(jié)合，在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)出手性，最后再使共價鍵斷開得到單對映體產(chǎn)物，性，最后再使共價鍵斷開得到單對映體產(chǎn)物，并回收助劑。并回收助劑。 8、外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化、外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化（racemic, meso, racemization）v外消旋外消旋是指一種物質(zhì)以兩種互為對映體的手是指一種物質(zhì)以兩種互為對映體的手性分子的等量混合物形式存在的現(xiàn)象，這種性分子的等量混合物形式存在的現(xiàn)象

17、，這種物質(zhì)即為外消旋體。物質(zhì)即為外消旋體。v外消旋體也稱為外消旋體也稱為外消旋混合物（外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋物）或外消旋物(racemate)，其化合物，其化合物名稱前用名稱前用dl（不鼓勵使用）或（不鼓勵使用）或 符號（較好）符號（較好）或用前綴或用前綴rac表示。表示。8、外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化、外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化（racemic, meso, racemization）v內(nèi)消旋內(nèi)消旋是指一種物質(zhì)的分子內(nèi)具有是指一種物質(zhì)的分子內(nèi)具有2個或多個個或多個非對稱中心但又有對稱面，因而不能以對映非對稱中心但又有對稱面，因而不能以對映體存在的現(xiàn)象，這種物質(zhì)即為

18、內(nèi)消旋體，其體存在的現(xiàn)象，這種物質(zhì)即為內(nèi)消旋體，其化合物用前綴化合物用前綴meso表示。表示。v外消旋化外消旋化是指一種對映體轉(zhuǎn)化為兩個對映體是指一種對映體轉(zhuǎn)化為兩個對映體的等量化合物。內(nèi)消旋體和外消旋體都沒有的等量化合物。內(nèi)消旋體和外消旋體都沒有旋光性，但它們在本質(zhì)上是不同的。旋光性，但它們在本質(zhì)上是不同的。9、光學(xué)（旋光）活性、光學(xué)（旋光）異構(gòu)體和光學(xué)純度、光學(xué)（旋光）活性、光學(xué)（旋光）異構(gòu)體和光學(xué)純度（optically active, optical isomer, optical purity）v光學(xué)活性是指由實驗觀察到的一種物質(zhì)將單光學(xué)活性是指由實驗觀察到的一種物質(zhì)將單色平面偏振光

19、的平面向觀察者的右邊或左邊色平面偏振光的平面向觀察者的右邊或左邊旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)，通常用（旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)，通常用（+）表示右旋，用（）表示右旋，用（）表示左旋。表示左旋。v光學(xué)異構(gòu)體即為對映體的同義詞，現(xiàn)已不常光學(xué)異構(gòu)體即為對映體的同義詞，現(xiàn)已不常用，因為一些對映體在某些光波長下并無光用，因為一些對映體在某些光波長下并無光學(xué)活性。學(xué)活性。v光學(xué)純度是指根據(jù)實驗測定的旋光度，在兩光學(xué)純度是指根據(jù)實驗測定的旋光度，在兩個對映混合物中一個對映體所占的百分?jǐn)?shù)。個對映混合物中一個對映體所占的百分?jǐn)?shù)。 10、立體選擇性反應(yīng)和立體專一性反應(yīng)、立體選擇性反應(yīng)和立體專一性反應(yīng)（stereoselective reacti

20、on, stereospecefic reaction）v如果一個反應(yīng)不管反應(yīng)物的立體化學(xué)如何，生成的如果一個反應(yīng)不管反應(yīng)物的立體化學(xué)如何，生成的產(chǎn)物只有一種立體異構(gòu)體（或有兩種立體異構(gòu)體時，產(chǎn)物只有一種立體異構(gòu)體（或有兩種立體異構(gòu)體時，其中一種異構(gòu)體占壓倒優(yōu)勢），這樣的反應(yīng)被稱之其中一種異構(gòu)體占壓倒優(yōu)勢），這樣的反應(yīng)被稱之為為立體選擇性反應(yīng)立體選擇性反應(yīng)。v從立體化學(xué)上有差別的反應(yīng)物給出立體化學(xué)上有差從立體化學(xué)上有差別的反應(yīng)物給出立體化學(xué)上有差別的產(chǎn)物的反應(yīng)被稱之為立體專一性反應(yīng)。別的產(chǎn)物的反應(yīng)被稱之為立體專一性反應(yīng)。v所有的立體專一性反應(yīng)必定是立體選擇性反應(yīng)，但所有的立體專一性反應(yīng)必定是立

21、體選擇性反應(yīng)，但不是所有的立體選擇性反應(yīng)必定是立體專一性反應(yīng)，不是所有的立體選擇性反應(yīng)必定是立體專一性反應(yīng)，因為有些反應(yīng)物是沒有立體結(jié)構(gòu)特征，而生成物是因為有些反應(yīng)物是沒有立體結(jié)構(gòu)特征，而生成物是有立體結(jié)構(gòu)特征的。有立體結(jié)構(gòu)特征的。 11、對映體過量（、對映體過量（enantiomeric excess, 簡稱簡稱e.e）和對映選擇性（和對映選擇性（enantioselectivity）v 對映體過量（對映體過量（e.e）是指在兩個對映體混）是指在兩個對映體混合物中，一個對映體合物中，一個對映體E1過量的百分?jǐn)?shù)，即過量的百分?jǐn)?shù)，即 ve.e = （E1E2） / （E1 + E2） 100%v

22、 對映選擇性是指一個化學(xué)反應(yīng)（包括生物對映選擇性是指一個化學(xué)反應(yīng)（包括生物反應(yīng)等）產(chǎn)生一種對映體多于相對對映體的反應(yīng)等）產(chǎn)生一種對映體多于相對對映體的程度。程度。 12、D/L、R/S和和d/lvD/L為分子的絕對構(gòu)型，按照與參照化合物為分子的絕對構(gòu)型，按照與參照化合物D-或或L-甘油醛的絕對構(gòu)型甘油醛的絕對構(gòu)型的實驗化學(xué)關(guān)聯(lián)而指定。的實驗化學(xué)關(guān)聯(lián)而指定。vD/L標(biāo)記法應(yīng)用已久，也比較方便。但是這種標(biāo)記標(biāo)記法應(yīng)用已久，也比較方便。但是這種標(biāo)記只能表示出分子中一個手性碳原子的構(gòu)型，對于含只能表示出分子中一個手性碳原子的構(gòu)型，對于含有多個手性碳原子的化合物不合適，有時甚至?xí)a(chǎn)有多個手性碳原子的化合

23、物不合適，有時甚至?xí)a(chǎn)生名稱上的混亂。生名稱上的混亂。v因此，其僅常用于一些常見的和天然的氨基酸或糖，因此，其僅常用于一些常見的和天然的氨基酸或糖，對其它一些化合物目前都采用對其它一些化合物目前都采用R/S來表示。來表示。 12、D/L、R/S和和d/lvR/S 標(biāo)記法是根據(jù)手性碳原子所連接的四個基團(tuán)的標(biāo)記法是根據(jù)手性碳原子所連接的四個基團(tuán)的排列順序來標(biāo)記手性碳原子構(gòu)型的一種方法。因此，排列順序來標(biāo)記手性碳原子構(gòu)型的一種方法。因此，在化學(xué)反應(yīng)中，如果手性碳原子構(gòu)型保持不變，產(chǎn)在化學(xué)反應(yīng)中，如果手性碳原子構(gòu)型保持不變，產(chǎn)物的構(gòu)型與反應(yīng)物的相同，但其物的構(gòu)型與反應(yīng)物的相同，但其“R”或或“S”標(biāo)記

24、卻標(biāo)記卻不一定與反應(yīng)物相同。反之，如果反應(yīng)后手性碳原不一定與反應(yīng)物相同。反之，如果反應(yīng)后手性碳原子的構(gòu)型轉(zhuǎn)化了，產(chǎn)物構(gòu)型的子的構(gòu)型轉(zhuǎn)化了，產(chǎn)物構(gòu)型的“R”或或“S”也不一定也不一定與反應(yīng)物相同。因為經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)物的手性碳與反應(yīng)物相同。因為經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)物的手性碳上所連接的基團(tuán)與反應(yīng)物的不一樣了，產(chǎn)物和反應(yīng)上所連接的基團(tuán)與反應(yīng)物的不一樣了，產(chǎn)物和反應(yīng)物的相應(yīng)基團(tuán)的排列次序可能相同也可能不同。物的相應(yīng)基團(tuán)的排列次序可能相同也可能不同?！癛”或或“S”的標(biāo)記，決定于它本身四個基團(tuán)的排列的標(biāo)記，決定于它本身四個基團(tuán)的排列次序，而與反應(yīng)時的構(gòu)型是否保持不變無關(guān)次序，而與反應(yīng)時的構(gòu)型是否保持不變無關(guān)

25、。12、D/L、R/S和和d/lvd或或l是指物質(zhì)是指物質(zhì)右旋或左旋右旋或左旋，是按照實驗測定，是按照實驗測定的將單色平面偏振光的平面向右或向左旋轉(zhuǎn)的將單色平面偏振光的平面向右或向左旋轉(zhuǎn)而定，目前常用（而定，目前常用（+）表示右旋，用（）表示右旋，用（）表）表示左旋。示左旋。 13、拆分（、拆分（resolution）v拆分是指將外消旋體分離成旋光體的過程。拆分是指將外消旋體分離成旋光體的過程。外消旋體是有一對對映體等量混合而成。外消旋體是有一對對映體等量混合而成。v對映體除旋光方向相反外，其它物理性質(zhì)都對映體除旋光方向相反外，其它物理性質(zhì)都相同，因此，雖然外消旋體為兩種化合物的相同，因此，雖

26、然外消旋體為兩種化合物的混合物，但用一般的物理方法，如蒸餾、重混合物，但用一般的物理方法，如蒸餾、重結(jié)晶等不能把一對對映體分離開來，必須用結(jié)晶等不能把一對對映體分離開來，必須用特殊的方法才能把它們拆開。特殊的方法才能把它們拆開。v目前常用的一些方法包括有以下幾種。目前常用的一些方法包括有以下幾種?；瘜W(xué)拆分法：化學(xué)拆分法：v這個方法應(yīng)用最廣。其原理是將對映體轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍@個方法應(yīng)用最廣。其原理是將對映體轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ丑w，然后分離。映體，然后分離。v外消旋體與無旋光性的物質(zhì)作用并結(jié)合后，仍是外外消旋體與無旋光性的物質(zhì)作用并結(jié)合后，仍是外消旋體。但是若使外消旋體與旋光性物質(zhì)作用并結(jié)消旋體。但是若使外消旋

27、體與旋光性物質(zhì)作用并結(jié)合后，則原來的一對對映體變成了兩種互不對映的合后，則原來的一對對映體變成了兩種互不對映的衍生物。于是外消旋體變成了非對映體的化合物。衍生物。于是外消旋體變成了非對映體的化合物。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，可以用一般的分離非對映體具有不同的物理性質(zhì)，可以用一般的分離方法把它們分開。最后再把分離所得的兩種衍生物方法把它們分開。最后再把分離所得的兩種衍生物分別變回原來的旋光物質(zhì)，即達(dá)到了拆分的目的。分別變回原來的旋光物質(zhì)，即達(dá)到了拆分的目的。這種拆分法最適合于酸或堿的外消旋體的拆分。目這種拆分法最適合于酸或堿的外消旋體的拆分。目前已經(jīng)開發(fā)了許多光學(xué)異構(gòu)體分離用的介質(zhì)。前已經(jīng)開發(fā)

28、了許多光學(xué)異構(gòu)體分離用的介質(zhì)。生物拆分法：生物拆分法：v某些微生物或它們所產(chǎn)生的酶。對于對映體某些微生物或它們所產(chǎn)生的酶。對于對映體中的一種異構(gòu)體有選擇性的分解作用。利用中的一種異構(gòu)體有選擇性的分解作用。利用微生物或酶的這種性質(zhì)可以從外消旋體中把微生物或酶的這種性質(zhì)可以從外消旋體中把一種旋光體拆分出來，但在拆分過程中，外一種旋光體拆分出來，但在拆分過程中，外消旋體至少有消旋體至少有一半被消耗掉一半被消耗掉了。了。誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法：誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法：v在外消旋體的過飽和溶液中，假如一定量的在外消旋體的過飽和溶液中，假如一定量的一種旋光體的純晶體作為晶種。由于溶液中一種旋光體的純晶體作為晶種。由于溶液

29、中這種旋光體的含量較高，且在晶種的誘導(dǎo)下這種旋光體的含量較高，且在晶種的誘導(dǎo)下優(yōu)先結(jié)晶析出。將這種結(jié)晶濾出后，則另一優(yōu)先結(jié)晶析出。將這種結(jié)晶濾出后，則另一種旋光體在濾液中相對較多。再加入外消旋種旋光體在濾液中相對較多。再加入外消旋體制成過飽和溶液，于是另一種旋光體優(yōu)先體制成過飽和溶液，于是另一種旋光體優(yōu)先結(jié)晶析出。如此反復(fù)進(jìn)行結(jié)晶，就可以把一結(jié)晶析出。如此反復(fù)進(jìn)行結(jié)晶，就可以把一對對映體完全分開。對對映體完全分開。選擇吸附拆分法：選擇吸附拆分法：v用某種旋光物質(zhì)作為吸附劑，使之選擇性地用某種旋光物質(zhì)作為吸附劑，使之選擇性地吸附外消旋體中的一種異構(gòu)體，以達(dá)到拆分吸附外消旋體中的一種異構(gòu)體，以達(dá)到

30、拆分的目的。近年來開發(fā)用于分離光學(xué)異構(gòu)體的的目的。近年來開發(fā)用于分離光學(xué)異構(gòu)體的擬移動床色譜就是根據(jù)這種原理設(shè)計的。擬移動床色譜就是根據(jù)這種原理設(shè)計的。逆流萃取拆分法：逆流萃取拆分法：v在萃取液中使用合適的手性助劑，以逆流萃在萃取液中使用合適的手性助劑，以逆流萃取的方法可以使外消旋體混合物對映體得到取的方法可以使外消旋體混合物對映體得到分離。分離。其它拆分法：其它拆分法：v近年來正在不斷開發(fā)各種新的對映體拆分技近年來正在不斷開發(fā)各種新的對映體拆分技術(shù)包括所應(yīng)用的設(shè)備的開發(fā)。術(shù)包括所應(yīng)用的設(shè)備的開發(fā)。14、外消旋體轉(zhuǎn)換（、外消旋體轉(zhuǎn)換（racemic switch）v即從已知的外消旋體藥物開發(fā)單

31、一異構(gòu)體藥即從已知的外消旋體藥物開發(fā)單一異構(gòu)體藥物。物。v這對該品種的原開發(fā)商而言可籍此延長產(chǎn)品這對該品種的原開發(fā)商而言可籍此延長產(chǎn)品的專利保護(hù)期。對其它廠商而言是一條獲得的專利保護(hù)期。對其它廠商而言是一條獲得新產(chǎn)品的捷徑，因為其相對風(fēng)險小投入少。新產(chǎn)品的捷徑，因為其相對風(fēng)險小投入少。二、開發(fā)手性藥物的意義二、開發(fā)手性藥物的意義v美國美國FDA于于1992年公布了手性藥物指導(dǎo)原則年公布了手性藥物指導(dǎo)原則稱：制藥廠商必須確定外消旋體及各立體異稱：制藥廠商必須確定外消旋體及各立體異構(gòu)體的特性、作用效果、質(zhì)量、純度，比較構(gòu)體的特性、作用效果、質(zhì)量、純度，比較各異構(gòu)體的體外系統(tǒng)和（或）人體中的藥理各異

32、構(gòu)體的體外系統(tǒng)和（或）人體中的藥理活性，如異構(gòu)體之間藥物動力學(xué)特性有差異活性，如異構(gòu)體之間藥物動力學(xué)特性有差異的需分別測定相關(guān)的數(shù)據(jù)。的需分別測定相關(guān)的數(shù)據(jù)。 二、開發(fā)手性藥物的意義二、開發(fā)手性藥物的意義v另外，鼓勵開發(fā)已經(jīng)上市的外消旋體藥物的另外，鼓勵開發(fā)已經(jīng)上市的外消旋體藥物的單一異構(gòu)體，即如果發(fā)現(xiàn)單一異構(gòu)體的療效單一異構(gòu)體，即如果發(fā)現(xiàn)單一異構(gòu)體的療效提高、副作用減輕或具有新的藥理作用，就提高、副作用減輕或具有新的藥理作用，就可以擴大適應(yīng)癥范圍，并可望延長專利保護(hù)可以擴大適應(yīng)癥范圍，并可望延長專利保護(hù)期。期。vFDA還正在考慮給此類單一異構(gòu)體部分以新還正在考慮給此類單一異構(gòu)體部分以新化學(xué)實

33、體的待遇，享受一定期限的市場獨占化學(xué)實體的待遇，享受一定期限的市場獨占權(quán)。權(quán)。 市售的單一異構(gòu)體和外消旋體藥物市售的單一異構(gòu)體和外消旋體藥物 世界市售藥物世界市售藥物制備方法制備方法手征性手征性銷售形式銷售形式總數(shù)總數(shù)非手性非手性手性手性單一異構(gòu)單一異構(gòu)體體外消旋體外消旋體原料藥總數(shù)原料藥總數(shù)（18501850）生物或半合成生物或半合成5235236 65175175095098 8全合成全合成132713277997995285286161467467二、開發(fā)手性藥物的意義二、開發(fā)手性藥物的意義v 藥物的手征性問題在制藥工業(yè)界愈來愈受到藥物的手征性問題在制藥工業(yè)界愈來愈受到重視。對單一異構(gòu)體

34、藥物，即俗稱為手性藥重視。對單一異構(gòu)體藥物，即俗稱為手性藥物的關(guān)注有許多理由。物的關(guān)注有許多理由。最重要的一點是藥物最重要的一點是藥物的作用靶點的作用靶點生物體的酶和細(xì)胞表面受體生物體的酶和細(xì)胞表面受體是手性的。是手性的。外消旋體藥物的兩個對映體在體外消旋體藥物的兩個對映體在體內(nèi)以不同的途徑被吸收、活化或降解后，就內(nèi)以不同的途徑被吸收、活化或降解后，就與具有不同手征性特性的靶點結(jié)合，從而出與具有不同手征性特性的靶點結(jié)合，從而出現(xiàn)這兩種對應(yīng)體可能有相同的藥理活性，或現(xiàn)這兩種對應(yīng)體可能有相同的藥理活性，或者是一種可能是活性的，另一種可能是無活者是一種可能是活性的，另一種可能是無活性的甚至是有毒性的

35、，或者是兩者可能有不性的甚至是有毒性的，或者是兩者可能有不同程度或不同性質(zhì)的活性。同程度或不同性質(zhì)的活性。 些藥物或化合物異構(gòu)體的不同藥理活性或其它特性些藥物或化合物異構(gòu)體的不同藥理活性或其它特性藥物或化合物名稱藥物或化合物名稱構(gòu)型構(gòu)型生物學(xué)特性生物學(xué)特性沙利度安（沙利度安（thalidomidethalidomide）R R催眠鎮(zhèn)靜催眠鎮(zhèn)靜S S強致畸作用強致畸作用氯霉素（氯霉素（chlonamphenicolchlonamphenicol）R, RR, R廣譜抗菌作用廣譜抗菌作用S, SS, S無活性無活性心得安（心得安（propanololpropanolol）R R無活性無活性S S-

36、阻滯劑阻滯劑索他洛爾（索他洛爾（sotalolsotalol）D DIII-III-型抗心律失常型抗心律失常L L-阻滯劑阻滯劑乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambutolethambutol）R, RR, R致盲致盲S, RS, R抗結(jié)核抗結(jié)核他莫西芬（他莫西芬（tamoxifentamoxifen）E E雌激素雌激素Z Z抗雌激素活性、治療乳腺癌抗雌激素活性、治療乳腺癌萘普生（萘普生（naproxennaproxen）R R肝臟毒性肝臟毒性S S抗炎抗炎酮洛芬（酮洛芬（ketoprofenketoprofen）R R解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛S S鎮(zhèn)痛抗炎鎮(zhèn)痛抗炎氨氯地平（氨氯地平（amlodipine

37、amlodipine）S(-)S(-)抗心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭抗心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭R(+)R(+)治療和預(yù)防動脈粥樣硬化治療和預(yù)防動脈粥樣硬化苯并嗎啡（苯并嗎啡（BenzomorphiaBenzomorphia）- -止痛，止痛， 不成癮不成癮+ +弱止痛，弱止痛， 成癮成癮苯并吡喃二醇（苯并吡喃二醇（BenzopyryldiolBenzopyryldiol）- -強致癌性強致癌性+ +無致癌性無致癌性香芹酮香芹酮R R留蘭香香味留蘭香香味S S蕪?fù)紫阄妒復(fù)紫阄短於０诽於０稴 S苦味苦味R R甜味甜味噻嗎洛爾噻嗎洛爾R R腎上腺素能阻斷劑腎上腺素能阻斷劑S S無活性無活

38、性日本麗金龜性信息素日本麗金龜性信息素R, ZR, Z捕獲雄性昆蟲的數(shù)量大捕獲雄性昆蟲的數(shù)量大S, ZS, Z捕獲雄性昆蟲的能力大大降低捕獲雄性昆蟲的能力大大降低二、開發(fā)手性藥物的意義二、開發(fā)手性藥物的意義v在生物體系中，立體異構(gòu)識別是很明顯的。在生物體系中，立體異構(gòu)識別是很明顯的。一般就手性化合物而言，一般就手性化合物而言，可能有四種不同的可能有四種不同的生物學(xué)效應(yīng)：生物學(xué)效應(yīng)：v只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而另一種沒有顯著的所希望的生物活性。另一種沒有顯著的所希望的生物活性。v只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物

39、活性，而另一種不具有所希望的生物活性。另一種不具有所希望的生物活性。v只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而另一種具有不希望的生物活性。另一種具有不希望的生物活性。v兩種異構(gòu)體具有不同藥理作用的生物活性。兩種異構(gòu)體具有不同藥理作用的生物活性。 引起對對映體可能表現(xiàn)有不同的藥理作用引起對對映體可能表現(xiàn)有不同的藥理作用或毒副作用關(guān)注的原因或毒副作用關(guān)注的原因v可以從在可以從在20世紀(jì)世紀(jì)60年代歐洲發(fā)生的一個悲劇來說明：年代歐洲發(fā)生的一個悲劇來說明：即外消旋的沙利度胺曾是有力的鎮(zhèn)靜劑和止吐藥，即外消旋的沙利度胺曾是有力的鎮(zhèn)靜劑和止吐藥，尤其適合在早期妊娠反應(yīng)中

40、使用。尤其適合在早期妊娠反應(yīng)中使用。v不幸的是，有些曾服用這種藥的孕婦產(chǎn)下了畸形的不幸的是，有些曾服用這種藥的孕婦產(chǎn)下了畸形的嬰兒。嬰兒。v因此，很快就發(fā)現(xiàn)它是極強烈的致畸劑。進(jìn)一步的因此，很快就發(fā)現(xiàn)它是極強烈的致畸劑。進(jìn)一步的研究表明，其研究表明，其致畸作用是由該藥的（致畸作用是由該藥的（S）-異構(gòu)體所異構(gòu)體所引起的，而引起的，而(R)-異構(gòu)體被認(rèn)為即使在高劑量時在動異構(gòu)體被認(rèn)為即使在高劑量時在動物中也不會引起畸變。物中也不會引起畸變。 引起對對映體可能表現(xiàn)有不同的藥理作用引起對對映體可能表現(xiàn)有不同的藥理作用或毒副作用關(guān)注的原因或毒副作用關(guān)注的原因v另外一個有趣的例子是治療帕金森氏病的另外一

41、個有趣的例子是治療帕金森氏病的L-多巴多巴(DOPA)在體內(nèi)的活性形式是通過脫羧作在體內(nèi)的活性形式是通過脫羧作用形成無手征性的多巴胺。用形成無手征性的多巴胺。v但由于多巴胺不能跨越但由于多巴胺不能跨越“血腦屏障血腦屏障”進(jìn)入作進(jìn)入作用部位，因而必須服用前藥用部位，因而必須服用前藥L-多巴。再由體多巴。再由體內(nèi)的酶將其催化脫羧形成活性態(tài)的多巴胺。內(nèi)的酶將其催化脫羧形成活性態(tài)的多巴胺。v然而，多巴脫羧酶是專一性的，只對然而，多巴脫羧酶是專一性的，只對L-多巴多巴的（的（-）對映體發(fā)生脫羧作用。因此，必須服）對映體發(fā)生脫羧作用。因此，必須服用用L-(-)- 多巴，多巴，否則，否則，L-（+）-多巴可

42、能會在多巴可能會在體內(nèi)積聚而發(fā)生危險。體內(nèi)積聚而發(fā)生危險。目前，通過使用一系目前，通過使用一系列不對稱合成方法，可以工業(yè)規(guī)模制備列不對稱合成方法，可以工業(yè)規(guī)模制備L-(-)- 多巴。多巴。 NCCNHOHOOO1234NCCNHOOOO123H4S 型R 型OHOH2NHOHO沙利度胺（Thalidomide）D 型OHOH2NHOHOL 型多巴（Dopa）沙利度胺和沙利度胺和L-多巴的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)多巴的異構(gòu)體結(jié)構(gòu) 一些處于不同階段從外消旋體轉(zhuǎn)換為單一異構(gòu)體藥物的開發(fā)狀況一些處于不同階段從外消旋體轉(zhuǎn)換為單一異構(gòu)體藥物的開發(fā)狀況 序序號號藥品中藥品中英文名稱英文名稱開發(fā)開發(fā)廠商廠商所處所處階段階段

43、藥理藥理作用作用適應(yīng)癥適應(yīng)癥或用途或用途單一單一異構(gòu)體特點異構(gòu)體特點1 1R-R-安非他酮安非他酮R-bupropionR-bupropionSepracorSepracorUSAUSAP P多巴胺激動劑、多巴胺激動劑、腎上腺受體激動腎上腺受體激動劑劑戒煙藥戒煙藥口干、失眠等副口干、失眠等副作用減輕作用減輕2 2（- -）- -西替利嗪西替利嗪（- -）- -cetirizinecetirizineSepracorSepracorUSAUSAP P組胺組胺H H1 1受體拮抗受體拮抗劑劑鼻炎、抗鼻炎、抗過敏過敏提高療效、減輕提高療效、減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)副中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用作用3 3右異環(huán)磷酰胺右

44、異環(huán)磷酰胺DexifosfamideDexifosfamideChirosciChirosci- -enceence UK UKP PDNADNA拮抗劑、拮抗劑、DNADNA合成抑制劑合成抑制劑抗腫瘤抗腫瘤劑量限制性副作劑量限制性副作用（腦?。p輕用（腦?。p輕4 4S-S-多沙左嗪多沙左嗪S-doxazosinS-doxazosinSepracorSepracorUSAUSAP P1 1腎上腺受體拮腎上腺受體拮抗劑抗劑良性前列良性前列腺增生腺增生療效為療效為R-R-體的體的2929倍，較少產(chǎn)倍，較少產(chǎn)生烈性低血壓生烈性低血壓5 52R,4S-2R,4S-伊曲康唑伊曲康唑2R,4S-2R,4S

45、-TraconazoleTraconazoleSepracorSepracorUSAUSAP P細(xì)胞壁合成抑制細(xì)胞壁合成抑制劑、甾醇去甲基劑、甾醇去甲基酶抑制劑酶抑制劑真菌感染真菌感染提高療效、減輕提高療效、減輕副作用副作用6 6R-R-酮洛酸酮洛酸R-ketorolacR-ketorolacSepracorSepracorUSAUSAP P前列腺素合成抑前列腺素合成抑制劑制劑鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛提高療效、減輕提高療效、減輕心血管副作用心血管副作用7 7S-S-蘭索拉唑蘭索拉唑S-lansoprazoleS-lansoprazoleSepracorSepracorUSAUSAP PH H+ +、K K+

46、+轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移ATPATP酶酶抑制劑抑制劑胃胃- -食道反食道反流性疾病流性疾病提高療效、減輕提高療效、減輕副作用副作用8 8西沙比利西沙比利NorcisaprideNorcisaprideSepracorSepracorUSAUSAP P毒蕈堿拮抗劑、毒蕈堿拮抗劑、5-5-羥色胺羥色胺3 3拮抗拮抗劑、劑、5-5-羥色胺羥色胺4 4激動劑激動劑止吐、過止吐、過敏性腸綜敏性腸綜合癥等合癥等減少心血管副作減少心血管副作用用9 9R-R-昂丹司瓊昂丹司瓊R-ondanstronR-ondanstronSepracorSepracorUSAUSAP P5-5-羥色胺拮抗劑羥色胺拮抗劑嘔吐、惡嘔吐、惡心心

47、減輕心血管副作減輕心血管副作用、提高療效用、提高療效1 10 0(-)-(-)-潘托拉唑潘托拉唑(-)-(-)-pantoprazolepantoprazoleSepracorSepracorUSAUSAP PH H+ +、K K+ +轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移ATPATP酶酶抑制劑抑制劑胃胃- -食道反食道反流性疾病流性疾病為為pantoprazolepantoprazole的活性代謝產(chǎn)的活性代謝產(chǎn)物，提高療效物，提高療效1 11 1S-S-西布曲明西布曲明S-sibutramineS-sibutramineSepracorSepracorUSAUSAP P5-5-羥色胺攝入抑羥色胺攝入抑制劑、腎上腺素制劑、

48、腎上腺素能攝入抑制劑、能攝入抑制劑、多巴胺攝入抑制多巴胺攝入抑制劑劑減肥減肥改善抗膽堿能的改善抗膽堿能的副作用副作用1 12 2Z-tamoxifenZ-tamoxifenKymedKymedUKUKP P雌激素拮抗劑、雌激素拮抗劑、轉(zhuǎn)移生長因子轉(zhuǎn)移生長因子1 1激動劑激動劑抗腫瘤抗腫瘤（乳腺（乳腺癌）癌）減少減少E-E-型幾何異型幾何異構(gòu)體（為雌激構(gòu)體（為雌激素）的危險性素）的危險性1 13 3曲馬朵曲馬朵TramadolTramadolPurduePurduePharmaPharmaUSAUSAP P5-5-羥色胺攝入抑羥色胺攝入抑制劑、腎上腺素制劑、腎上腺素能攝入抑制劑能攝入抑制劑鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)

49、痛順式異構(gòu)體順式異構(gòu)體1414S-S-左比克隆左比克隆S-zopicloneS-zopicloneSepracorSepracorUSAUSAC CGABAGABA受體激動劑、受體激動劑、氯離子通道激動劑氯離子通道激動劑催眠催眠減少副作用、對胃減少副作用、對胃分泌影響較小分泌影響較小1515S-S-西酞普蘭西酞普蘭S-citalopramS-citalopramLundbeckLundbeckDemarkDemarkI I5-5-羥色胺攝入抑制羥色胺攝入抑制劑劑抑郁癥抑郁癥僅僅S-S-異構(gòu)體有該活異構(gòu)體有該活性，故可以減少劑性，故可以減少劑量量1616S-S-胺磺必利胺磺必利S-amisulp

50、rideS-amisulprideSynthelaboSynthelaboFranceFranceI I多巴胺多巴胺D D1 1 /D /D2 2拮抗拮抗劑劑精神病精神病作用于邊緣葉區(qū)作用于邊緣葉區(qū)D D1 1 /D/D2 2受體和突觸多巴受體和突觸多巴胺受體胺受體1717左維拉帕米左維拉帕米LevoverapamilLevoverapamilChirosciencChiroscience eUKUKIIII鈣通道拮抗劑鈣通道拮抗劑心絞痛、高心絞痛、高血壓、心律血壓、心律失常失常較右旋體作用強較右旋體作用強1010倍倍1818DexecadotrilDexecadotrilBioproject

51、BioprojectFranceFranceIIII腦啡肽酶抑制劑腦啡肽酶抑制劑腹瀉腹瀉acetorphanacetorphan的的R-R-異異構(gòu)體，第二代腦啡構(gòu)體，第二代腦啡肽酶抑制劑肽酶抑制劑1919S-S-氟西汀氟西汀S-fluoxetineS-fluoxetineSepracorSepracorUSAUSAIIII5-5-羥色胺攝入抑制羥色胺攝入抑制劑、劑、5-5-羥色胺羥色胺2C2C拮拮抗劑抗劑偏頭痛、抑偏頭痛、抑郁、厭食，郁、厭食，減肥減肥半衰期較短，對更半衰期較短，對更換治療劑有利換治療劑有利2020R, R-R, R-福莫特羅福莫特羅R, R-R, R-formoterolfo

52、rmoterolSepracorSepracorUSAUSAIIII2 2腎上腺素受體腎上腺素受體激動劑激動劑哮喘哮喘起效快、持續(xù)時起效快、持續(xù)時間長，減輕心臟間長，減輕心臟毒性毒性2121R-R-酮洛酚酮洛酚R-ketoprofenR-ketoprofenSepracorSepracorUSAUSAIIII環(huán)氧化酶抑制環(huán)氧化酶抑制劑、前列腺素合劑、前列腺素合成酶抑制劑、血成酶抑制劑、血小板凝集抑制劑小板凝集抑制劑抗炎鎮(zhèn)抗炎鎮(zhèn)痛、牙周痛、牙周炎炎減輕胃腸道副作減輕胃腸道副作用，對出血用，對出血時間無影響時間無影響2222S-S-奧昔布寧奧昔布寧S-oxybutyninS-oxybutyninS

53、epracorSepracorUSAUSAIIII乙酰膽堿拮抗劑乙酰膽堿拮抗劑泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)疾病、尿疾病、尿失禁失禁解痙作用與外消解痙作用與外消旋體或旋體或R-R-異構(gòu)體異構(gòu)體相同，但抗毒蕈相同，但抗毒蕈堿活性較后兩者堿活性較后兩者低低6010060100倍倍2323托莫西?。ㄍ心魍。≧-R-型）型）TomoxetineTomoxetineLillyLillyUSAUSAIIII腎上腺素能遞質(zhì)腎上腺素能遞質(zhì)攝入抑制劑攝入抑制劑注意力分注意力分散、多動散、多動癥癥起效快、無明顯起效快、無明顯的鎮(zhèn)靜作用的鎮(zhèn)靜作用2424右氯谷胺右氯谷胺DexloxiglumideDexloxiglumideR

54、attaRatta ResearchResearchItalyItalyIIIIIICCKACCKA抑制劑抑制劑過敏性腸過敏性腸綜合癥、綜合癥、便秘、消便秘、消化不良、化不良、胃胃- -食道反食道反流性疾病流性疾病較外消旋體及左較外消旋體及左消旋體有效，毒消旋體有效，毒性降低性降低2525左西孟丹左西孟丹LevosimendanLevosimendanOrion Orion PharmaPharmaFinlandFinlandIIIIII肌鈣蛋白鈣結(jié)合肌鈣蛋白鈣結(jié)合激動劑（增強肌激動劑（增強肌肉收縮）肉收縮）心力衰竭心力衰竭2626洛布卡韋洛布卡韋LobucavirLobucavirBrist

55、ol-Bristol-Myers Myers SquibbSquibbUSAUSAIIIIIIDNADNA聚合酶抑制聚合酶抑制劑劑單純性皰單純性皰癥病毒、癥病毒、巨細(xì)胞病巨細(xì)胞病毒及毒及HIVHIV感感染染本品具有藥理活本品具有藥理活性，外消旋體性，外消旋體3305433054已中止開已中止開發(fā)發(fā)2727d-d-哌甲酯哌甲酯d-d-methyphenidmethyphenidateateCelgeneCelgeneUSAUSAIIIIII不明不明兒童注意兒童注意力分散力分散提高療效，減少提高療效，減少劑量劑量2828帕戈克隆帕戈克隆PagoclonePagocloneRhone-Rhone-P

56、oulencPoulenc RorerRorerFranceFranceIIIIIIGABAGABA受體激動劑受體激動劑驚恐、焦驚恐、焦慮慮已中止開發(fā)的已中止開發(fā)的(+)-(+)-異構(gòu)體異構(gòu)體59037590372929潘拉唑潘拉唑PerprazolePerprazoleAstraAstraSwedenSwedenIIIIIIH H+ +、K K+ +轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移ATPATP酶酶抑制劑抑制劑胃胃- -食道反食道反流行疾流行疾病、潰瘍病、潰瘍奧美拉唑的單一奧美拉唑的單一異構(gòu)體，吸收迅異構(gòu)體，吸收迅速、生物利用度速、生物利用度高高3030R-R-沙丁胺醇沙丁胺醇R-salbutamolR-salbut

57、amolSepracorSepracorUSAUSAPRPR2 2腎上腺素受體腎上腺素受體激動劑激動劑哮喘哮喘S-S-型異構(gòu)體無支型異構(gòu)體無支氣管擴張作用氣管擴張作用3131左布比卡因左布比卡因LevobupivacaiLevobupivacaineneChiroscienChiroscienceceUKUKR R神經(jīng)鈉通道拮抗神經(jīng)鈉通道拮抗劑劑鎮(zhèn)痛、局鎮(zhèn)痛、局部麻醉部麻醉心臟毒性為外消心臟毒性為外消旋體的旋體的1/31/33232右布洛酚右布洛酚DexibuprofenDexibuprofenGebroGebroBroschekBroschekAustraliaAustraliaL(199L

58、(1996 6奧地奧地利利) )環(huán)氧化酶抑制環(huán)氧化酶抑制劑、前列腺素合劑、前列腺素合成酶抑制劑、血成酶抑制劑、血小板凝聚拮抗劑小板凝聚拮抗劑關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎效果較外消旋體效果較外消旋體好，副作用降低好，副作用降低3333右酮洛酚右酮洛酚DexketoprofenDexketoprofenChirosciencChiroscience eUKUKL(1996L(1996西班牙西班牙) )環(huán)氧化酶抑制劑、環(huán)氧化酶抑制劑、前列腺素合成酶抑前列腺素合成酶抑制劑、血小板凝聚制劑、血小板凝聚拮抗劑拮抗劑抗炎、鎮(zhèn)痛抗炎、鎮(zhèn)痛療效提高，安全性療效提高，安全性更佳（更佳（R-R-型為解熱型為解熱鎮(zhèn)痛藥）鎮(zhèn)痛藥）34

59、34右雷佐生右雷佐生DexrazoxaneDexrazoxaneICRTICRTUKUKL(1992L(1992意大利意大利) )微管抑制劑微管抑制劑抗腫瘤（乳抗腫瘤（乳腺癌）腺癌）為雷左生為雷左生（xrazoxanexrazoxane）的）的(+)-(+)-對映體對映體3535右美沙芬右美沙芬DextromethorphanDextromethorphanMedevaMedevaUKUKL L（19831983加拿加拿大）大）神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)咳3636右谷氧芬右谷氧芬DextropropoxyphaDextropropoxyphan nNycomedNycomedAmers

60、hamAmershamNorwayNorwayL(1982L(1982美國美國) )鴉片樣鴉片樣mumu受體激動受體激動劑劑鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛3737左旋咪唑左旋咪唑LevamisoleLevamisoleJohnson &Johnson &JohnsonJohnsonUSAUSAL(1983L(1983愛爾蘭愛爾蘭) )驅(qū)蟲、免疫刺激劑驅(qū)蟲、免疫刺激劑驅(qū)蟲、抗驅(qū)蟲、抗乙型肝炎乙型肝炎外消旋體外消旋體tetramisoletetramisole（四（四咪唑）為驅(qū)蟲藥咪唑）為驅(qū)蟲藥3838左卡巴斯汀左卡巴斯汀LevocabastineLevocabastineJohnson &Johnson &John