1、藥物動(dòng)力學(xué)概述藥物動(dòng)力學(xué)概述 復(fù)方維生素復(fù)方維生素B2B2片片 鹽酸多西環(huán)素片鹽酸多西環(huán)素片 “ “ 量量 ” ” 氨氯地平片氨氯地平片硝苯地平片硝苯地平片1 1、掌握掌握藥物動(dòng)力學(xué)的定義與研究?jī)?nèi)容藥物動(dòng)力學(xué)的定義與研究?jī)?nèi)容2 2、掌握掌握消除常數(shù)消除常數(shù) k、半衰期、半衰期 t1/2、 表觀分布容積表觀分布容積 V、清除率、清除率 Cl 的定義與意義的定義與意義3 3、掌握掌握房室模型的基本概念房室模型的基本概念4 4、了解藥物血藥濃度與藥理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系、了解藥物血藥濃度與藥理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系目的與要求目的與要求：v 藥物動(dòng)力學(xué)的概念及其發(fā)展概況藥物動(dòng)力學(xué)的概念及其發(fā)展概況v 藥物動(dòng)力學(xué)

2、的研究?jī)?nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系v 藥物動(dòng)力學(xué)的基本概念藥物動(dòng)力學(xué)的基本概念教學(xué)內(nèi)容：教學(xué)內(nèi)容：第一節(jié)第一節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)的概念及發(fā)展概況藥物動(dòng)力學(xué)的概念及發(fā)展概況二、藥物動(dòng)力學(xué)的歷史與發(fā)展簡(jiǎn)況二、藥物動(dòng)力學(xué)的歷史與發(fā)展簡(jiǎn)況一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念 是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理（kinetics）與數(shù)學(xué)的處與數(shù)學(xué)的處理方法，研究藥物通過(guò)各種途徑給藥后在體內(nèi)理方法，研究藥物通過(guò)各種途徑給藥后在體內(nèi)的的吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程過(guò)程( (即即ADMEADME過(guò)程過(guò)程) )的的量變量變規(guī)律的學(xué)科，致力于用數(shù)學(xué)表達(dá)式闡明規(guī)律

3、的學(xué)科，致力于用數(shù)學(xué)表達(dá)式闡明不同部位藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系。不同部位藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系。一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念pharmacokinetics吸收吸收（Absorption）分布分布（Distribution）代謝代謝（Metabolism）排泄排泄（Excretion）藥物體內(nèi)過(guò)程藥物體內(nèi)過(guò)程 ADME轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）消除消除處置處置（elimination）（disposition） Pharmacokinetics 的譯法很多：的譯法很多： 藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物動(dòng)力藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、藥動(dòng)學(xué)學(xué)、藥動(dòng)學(xué) 日本國(guó)內(nèi)一致譯為日本

4、國(guó)內(nèi)一致譯為“藥動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)力學(xué)” 我國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)我國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)1999年公布年公布的藥學(xué)名詞，的藥學(xué)名詞， “Pharmacokinetics”定名為：定名為：“藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)”二、藥物動(dòng)力學(xué)的歷史與發(fā)展概況二、藥物動(dòng)力學(xué)的歷史與發(fā)展概況20世紀(jì)初世紀(jì)初 藥物動(dòng)力的概念和文獻(xiàn)藥物動(dòng)力的概念和文獻(xiàn)1913年年 Michaelis 和和 Menten1919年年 Widmark1924年年 Widmark 和和 Tandberg1937年年 Teorell 1972年年在美國(guó)馬里蘭州波茲大國(guó)立衛(wèi)生科在美國(guó)馬里蘭州波茲大國(guó)立衛(wèi)生科學(xué)研究所（學(xué)研究所（N.I.H）由國(guó)際衛(wèi)生科學(xué)研

5、究中心召由國(guó)際衛(wèi)生科學(xué)研究中心召開(kāi)的藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議上被正式確開(kāi)的藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議上被正式確認(rèn)為一門單獨(dú)的學(xué)科。認(rèn)為一門單獨(dú)的學(xué)科。 在藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展史上，許多科學(xué)在藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展史上，許多科學(xué)家都作出了卓越的貢獻(xiàn)：家都作出了卓越的貢獻(xiàn)：Michaelis MentenJ.G.Wagner E.NelsonF.H.Dost E.Kruger-Jhi-emerG.Levy M.GibaldiWidmark Tandbery T.Teorell花野學(xué)花野學(xué) 褂見(jiàn)喜一郎褂見(jiàn)喜一郎 近年來(lái)，近年來(lái)，統(tǒng)計(jì)矩分析統(tǒng)計(jì)矩分析、生理藥物動(dòng)力學(xué)模、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型、群體藥物動(dòng)力學(xué)、時(shí)辰

6、藥物動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)型、群體藥物動(dòng)力學(xué)、時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)、線型循環(huán)模型、證治藥動(dòng)學(xué)、方劑網(wǎng)絡(luò)技術(shù)、線型循環(huán)模型、證治藥動(dòng)學(xué)、方劑藥動(dòng)學(xué)等在藥物動(dòng)力學(xué)中得到了大量的應(yīng)用。藥動(dòng)學(xué)等在藥物動(dòng)力學(xué)中得到了大量的應(yīng)用。 分析方法分析方法：HPLC-MS、固相萃取、微透固相萃取、微透析技術(shù)等析技術(shù)等 分支學(xué)科分支學(xué)科：臨床藥物動(dòng)力學(xué)：臨床藥物動(dòng)力學(xué)第二節(jié)第二節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系一、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容一、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系一、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容一、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容1、建立

7、理論模型建立理論模型2、模型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與參數(shù)的求算模型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與參數(shù)的求算3、指導(dǎo)新藥篩選指導(dǎo)新藥篩選4、指導(dǎo)制劑研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)指導(dǎo)制劑研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)5、指導(dǎo)臨床用藥指導(dǎo)臨床用藥二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系 生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)、分析化學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)、分析化學(xué)、數(shù)學(xué)等。數(shù)學(xué)等。第第 三三 節(jié)節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)基本概念藥物動(dòng)力學(xué)基本概念一、藥物動(dòng)力學(xué)模型一、藥物動(dòng)力學(xué)模型二、藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程二、藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)一、

8、藥物動(dòng)力學(xué)模型一、藥物動(dòng)力學(xué)模型（一）隔室模型（一）隔室模型（compartment model）（二）生理藥動(dòng)學(xué)模型（二）生理藥動(dòng)學(xué)模型（三）藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停ㄈ┧巹?dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停?pharmacokinetic pharmacodynamic model）( (一一) ) 隔室模型（房室模型）隔室模型（房室模型）1、隔室模型的定義與分類隔室模型的定義與分類2、隔室模型的劃分隔室模型的劃分3、隔室模型的相關(guān)概念隔室模型的相關(guān)概念 隔室模型是把藥物體內(nèi)隔室模型是把藥物體內(nèi)分布分布與與消除速率消除速率相相似的部分用隔室來(lái)表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為似的部分用隔室來(lái)表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為隔

9、室的組合，把藥物的體內(nèi)過(guò)程描述為隔室間隔室的組合，把藥物的體內(nèi)過(guò)程描述為隔室間藥物量的變化過(guò)程，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)藥物量的變化過(guò)程，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的方法。處理的方法。（compartment model）1 1、隔室模型的定義與分類、隔室模型的定義與分類圖：房室模型示意圖圖：房室模型示意圖1 12 23 3消消 除除n n（1 1） 單室模型單室模型（single compartment model）隔室模型可分為：隔室模型可分為：（2 2） 雙室模型雙室模型（two compartment model）（3 3） 多室模型多室模型（multicompartment model

10、）（1 1）單室模型）單室模型（single compartment model） 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速迅速向各組織器官分向各組織器官分布，以致藥物能布，以致藥物能很快很快在血液與各組織臟器之在血液與各組織臟器之間達(dá)到間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡動(dòng)態(tài)平衡的都屬單室模型的都屬單室模型單單 室室圖：?jiǎn)问夷Ｐ褪疽鈭D圖：?jiǎn)问夷Ｐ褪疽鈭D消消 除除（2 2）雙室模型）雙室模型（two compartment model） 藥物進(jìn)入體內(nèi)之后，能藥物進(jìn)入體內(nèi)之后，能很快很快的進(jìn)入機(jī)體的的進(jìn)入機(jī)體的某某些部位些部位，但對(duì)另一些部位、需要一段時(shí)間才能完，但對(duì)另一些部位、需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀

11、點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布成分布。從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即二室模型均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即二室模型“中央室中央室” “外周室外周室”外周室外周室中央室中央室消消 除除圖：雙室模型示意圖圖：雙室模型示意圖（3 3）多室模型）多室模型（multicompartment model） 在二室模型的外室中又有一部分組織、臟在二室模型的外室中又有一部分組織、臟器或細(xì)胞內(nèi)藥物分布緩慢，則可從外周室中劃器或細(xì)胞內(nèi)藥物分布緩慢，則可從外周室中劃分出第三隔室分出第三隔室 分布分布稍快稍快的稱的稱“淺外室淺外室” 分布分布稍慢稍慢的稱的稱 “深外室深外室”圖：三室模型示意

12、圖圖：三室模型示意圖中央室中央室淺外周室淺外周室深外周室深外周室消消 除除抽象性抽象性 客觀性客觀性 相對(duì)性相對(duì)性2 2、隔室模型的劃分、隔室模型的劃分3 3、隔室模型的相關(guān)概念、隔室模型的相關(guān)概念（1 1）開(kāi)放室與封閉室）開(kāi)放室與封閉室（2 2）開(kāi)放模型與封閉模型）開(kāi)放模型與封閉模型（3 3）N室線性乳突模型室線性乳突模型（3 3）N室線性乳突模型室線性乳突模型 模型中包括模型中包括N個(gè)體內(nèi)隔室（開(kāi)放室）個(gè)體內(nèi)隔室（開(kāi)放室） 體內(nèi)的各種速度過(guò)程都是體內(nèi)的各種速度過(guò)程都是線性線性的的 體內(nèi)有且僅有一個(gè)室處于特殊地位體內(nèi)有且僅有一個(gè)室處于特殊地位 最常見(jiàn)的情況是藥物僅從中央室消除最常見(jiàn)的情況是藥

13、物僅從中央室消除 稱為稱為N室線性乳突模型室線性乳突模型 稱為廣義稱為廣義N室線性乳突模型室線性乳突模型（二）生理藥動(dòng)學(xué)模型（二）生理藥動(dòng)學(xué)模型 是建立在生理學(xué)與解剖學(xué)上的一種整體模是建立在生理學(xué)與解剖學(xué)上的一種整體模型，他將機(jī)體的每個(gè)器官組織獨(dú)立作為一個(gè)隔型，他將機(jī)體的每個(gè)器官組織獨(dú)立作為一個(gè)隔室看待，隔室間的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)借助于血液循環(huán)連室看待，隔室間的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)借助于血液循環(huán)連接，藥物以血液流動(dòng)為轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力，透過(guò)不同的接，藥物以血液流動(dòng)為轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力，透過(guò)不同的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至相應(yīng)的生理室中。生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至相應(yīng)的生理室中。（三）藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停ㄈ┧巹?dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停?pharmacokinetic

14、 pharmacodynamic model） 通過(guò)不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將通過(guò)不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者的關(guān)系。析三者的關(guān)系。二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程（一）（一） 一級(jí)速率過(guò)程一級(jí)速率過(guò)程（first order processes）（二）（二） 零級(jí)速率過(guò)程零級(jí)速率過(guò)程（zero order processes）（三）（三） 非線性速率過(guò)程非線性速率過(guò)程（nonlinear processes) ) 系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與

15、該部位的藥量或血藥濃度的位的藥量或血藥濃度的一次方成正比一次方成正比。（一）一級(jí)速率過(guò)程一）一級(jí)速率過(guò)程（first order processes）1XdtdX 半衰期與劑量無(wú)關(guān)；半衰期與劑量無(wú)關(guān)； 一次給藥的血藥濃度一次給藥的血藥濃度- -時(shí)間曲線下面積時(shí)間曲線下面積與劑量成正比；與劑量成正比； 一次給藥的情況下，尿藥排泄量與劑一次給藥的情況下，尿藥排泄量與劑量成正比量成正比一級(jí)速率過(guò)程特點(diǎn)：一級(jí)速率過(guò)程特點(diǎn)：（二）零級(jí)速率過(guò)程二）零級(jí)速率過(guò)程（zero order processes） 系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是恒恒定定的，與濃度無(wú)關(guān)。的，與濃度無(wú)關(guān)

16、。0XdtdX 生物半衰期隨劑量增大而增大，生物半衰期隨劑量增大而增大， 藥物從體內(nèi)的消除的時(shí)間取決于劑藥物從體內(nèi)的消除的時(shí)間取決于劑量的大小。量的大小。零級(jí)速率過(guò)程的特點(diǎn)零級(jí)速率過(guò)程的特點(diǎn)： 當(dāng)半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度時(shí)間下面當(dāng)半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度時(shí)間下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過(guò)程稱為非線性速積與劑量不成正比時(shí)，其速度過(guò)程稱為非線性速度過(guò)程。度過(guò)程。 此時(shí)藥物的體內(nèi)過(guò)程可用此時(shí)藥物的體內(nèi)過(guò)程可用Michaelis-Menten方方程程描述描述（三）非線性速率過(guò)程（三）非線性速率過(guò)程（nonlinear processes) ) 在非線性速率過(guò)程中，當(dāng)藥物濃度較高而出在非線性速率過(guò)

17、程中，當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時(shí)的速率過(guò)程稱之為現(xiàn)酶活力飽和時(shí)的速率過(guò)程稱之為受酶活力限受酶活力限制的速率過(guò)程（制的速率過(guò)程（capacity limited processes） 非線性速率過(guò)程的產(chǎn)生大都與劑量有關(guān)非線性速率過(guò)程的產(chǎn)生大都與劑量有關(guān) 體內(nèi)藥物濃度的下降不是指數(shù)關(guān)系體內(nèi)藥物濃度的下降不是指數(shù)關(guān)系 消除消除50%藥物的時(shí)間隨劑量的增加而增加藥物的時(shí)間隨劑量的增加而增加 血藥濃度血藥濃度- -時(shí)間曲線下面積與藥物吸收的量不時(shí)間曲線下面積與藥物吸收的量不成正比關(guān)系成正比關(guān)系 藥物的排泄受劑量和劑型的影響藥物的排泄受劑量和劑型的影響受酶活力限制的速率過(guò)程特點(diǎn)：受酶活力限制的速率過(guò)

18、程特點(diǎn)： 可能存在其他藥物對(duì)受酶活力限制的速率可能存在其他藥物對(duì)受酶活力限制的速率過(guò)程的過(guò)程的競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制； 在維持治療時(shí)，維持劑量稍有增加就能引在維持治療時(shí)，維持劑量稍有增加就能引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度很大的變化，有時(shí)可增加幾倍。起穩(wěn)態(tài)血藥濃度很大的變化，有時(shí)可增加幾倍。轉(zhuǎn)運(yùn)速率轉(zhuǎn)運(yùn)速率劑量或濃度劑量或濃度 一級(jí)過(guò)程；一級(jí)過(guò)程； 零級(jí)過(guò)程；零級(jí)過(guò)程； 非線性過(guò)程非線性過(guò)程三、藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)三、藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)1 1、速率常數(shù)、速率常數(shù)：?jiǎn)挝粸闀r(shí)間的倒數(shù)，：?jiǎn)挝粸闀r(shí)間的倒數(shù)，1/1/小時(shí)小時(shí) 或或 h-1 dX/dt 表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率；表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率；X 表示藥物表示藥物量；量；k 表示轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；表示轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；n 為級(jí)數(shù)為級(jí)數(shù)nkXdtdX 在描述不同的速率過(guò)程時(shí)，在描述不同的速率過(guò)程時(shí)，k 則表示該則表示該過(guò)程的不同速率常數(shù)。過(guò)程的不同速率常數(shù)。常見(jiàn)的速率常數(shù)有：常見(jiàn)的速率常數(shù)有： ka k ke k12 k21 k10 k0 km kf Km kb 總消除速率常數(shù)總消除速率常數(shù) k 反映體內(nèi)的總消除情況