1、Figure1大隅良典2016年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：東京工業(yè)大學(xué)YoshinoriOhsumi（大隅良典）發(fā)現(xiàn)原因：發(fā)現(xiàn)自體吞噬（autophagy）的機(jī)制。研究的意義：幫助理解許多機(jī)體生理學(xué)過(guò)程中自體吞噬的重要性，比如機(jī)體如何適應(yīng)饑餓，如何對(duì)感染產(chǎn)生反應(yīng)等，自體吞噬基因的突變會(huì)引發(fā)多種疾病發(fā)生，包括癌癥和神經(jīng)變性疾病等。自體吞噬（autophagy）的由來(lái)/發(fā)展歷程：1. 20世紀(jì)50年代中期，科學(xué)家觀察到了一種含有多種酶，能夠消化蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的細(xì)胞器，把它叫做溶酶體，其能夠發(fā)揮降解細(xì)胞組分的重要作用。2. 20世紀(jì)60年代，隨著科學(xué)研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在溶酶體內(nèi)部有時(shí)

2、候能夠發(fā)現(xiàn)細(xì)胞組分甚至是整個(gè)細(xì)胞器。細(xì)胞似乎有一種策略能夠?qū)⒋笮偷摹柏浳铩边\(yùn)輸?shù)饺苊阁w中。深Figure2溶酶體Lysosome（黃色小泡）入的生化和顯微鏡分析揭示了一種能將細(xì)胞“貨物”轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中用于降A(chǔ)utophagosome自噬小體解的新型囊泡（如圖2）?？茖W(xué)家將細(xì)胞通過(guò)將自身內(nèi)容物裹入到膜結(jié)構(gòu)中來(lái)破壞內(nèi)容物，從而形成袋狀的囊泡結(jié)構(gòu)，這種囊泡結(jié)構(gòu)能夠被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行降解的現(xiàn)象稱(chēng)為自體吞噬。研究這種現(xiàn)象的十分困難,科學(xué)家當(dāng)時(shí)對(duì)此知之甚少。3. 20世紀(jì)90年代早期，研究者YoshinoriOhsumi進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，他利用面包酵母進(jìn)行研究鑒別出對(duì)自體吞噬作用非常重要的關(guān)鍵基因，隨后他

3、進(jìn)行了大量研究闡明了酵母細(xì)胞中自體吞噬作用發(fā)生的分子機(jī)制，并且也在我們的機(jī)體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似更為復(fù)雜的機(jī)制。自體吞噬對(duì)于生物體而言的意義：自噬體的全新類(lèi)型的囊泡，隨著自噬體的形成，吞入無(wú)用的細(xì)胞組分，包括損傷的蛋白和細(xì)胞器等；最終自噬體就會(huì)同溶酶體進(jìn)行融合，進(jìn)而將細(xì)胞組分降解為小型的組分，上述過(guò)程就為細(xì)胞提供了大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及用于細(xì)胞再生的結(jié)構(gòu)部件。YoshinoriOhsumi所做的突破性實(shí)驗(yàn)1988年起，YoshinoriOhsumi關(guān)注于細(xì)胞液泡中蛋白質(zhì)降解機(jī)制的研究，細(xì)胞液泡是和人類(lèi)細(xì)胞溶酶體相對(duì)應(yīng)的一種特殊細(xì)胞器。酵母細(xì)胞相對(duì)更容易研究一些，因?yàn)槠浣?jīng)常作為科學(xué)家們研究人類(lèi)細(xì)胞的良好

4、模型，尤其是酵母細(xì)胞能夠被用于鑒別1千的新Figure3實(shí)驗(yàn)對(duì)復(fù)雜細(xì)胞通路非常關(guān)鍵的基因。但YoshinoriOhsumi面臨著一項(xiàng)挑戰(zhàn)，那就是酵母細(xì)胞非常小，而且在顯微鏡下細(xì)胞中的內(nèi)在結(jié)構(gòu)并不容易被區(qū)分，同時(shí)研究者也并不確定是否在酵母細(xì)胞中存在自體吞噬的過(guò)程，Ohsumi推斷，是否能在自體吞噬過(guò)程處于活性狀態(tài)時(shí)干擾液泡中的降解過(guò)程，隨后自噬體就會(huì)在液泡中積累，這樣一來(lái)就能夠在顯微鏡下觀察到。隨后研究者YoshinoriOhsumi培養(yǎng)了缺失液泡降解酶類(lèi)的酵母突變體，同時(shí)通過(guò)使得細(xì)胞饑餓來(lái)刺激自體吞噬作用的發(fā)生（如圖3）隨著時(shí)間過(guò)去，細(xì)胞液泡中慢慢充滿(mǎn)了小型的囊泡結(jié)構(gòu)，而且這些囊泡結(jié)構(gòu)并不會(huì)被

5、降解。這些囊泡結(jié)構(gòu)就是自噬體，而且研究者的實(shí)驗(yàn)證明了在酵母細(xì)胞中的確存在自體吞噬過(guò)程，盡管該過(guò)程非常重要，但如今僅有YoshinoriOhsumi一種方法來(lái)鑒別參與自體吞噬過(guò)程的關(guān)鍵基因并且對(duì)其進(jìn)行特性研究，這是一項(xiàng)突破性的發(fā)現(xiàn)。圖3中，酵母細(xì)胞中（左側(cè)）存在著和哺乳動(dòng)物細(xì)胞溶酶體相對(duì)應(yīng)的名為“液泡”（空泡）結(jié)構(gòu)的大型細(xì)胞區(qū)室，YoshinoriOhsumi開(kāi)發(fā)了缺失液泡降解酶類(lèi)的酵母，當(dāng)這些酵母細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)下時(shí)，自噬體就會(huì)在液泡中（中間圖）不斷積累。研究者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，自體吞噬過(guò)程存在于酵母細(xì)胞中，下一步Ohsumi對(duì)成千上萬(wàn)個(gè)酵母突變體（右側(cè)圖）進(jìn)行了研究，并且鑒別出了對(duì)自體吞噬過(guò)程

6、非常重要的基因。自體吞噬基因被發(fā)現(xiàn)YoshinoriOhsumi利用其工程化的酵母菌株進(jìn)行研究，即在饑餓狀態(tài)下能夠積StresssiqjMlIReguldtofyPl3KConjibgarioncompiexcomplexcascadeElonqMonFigure4自體吞噬基因累自噬體的酵母細(xì)胞。如果對(duì)自體吞噬作用重要的基因處于失活狀態(tài)下自噬體的積累過(guò)程并不會(huì)發(fā)生。于是Ohsumi將酵母細(xì)胞暴露于一種特殊的化學(xué)物中，這種化學(xué)物能夠隨機(jī)引發(fā)多種基因發(fā)生突變，隨后研究者就能夠誘導(dǎo)酵母細(xì)胞發(fā)生自噬作用，在發(fā)現(xiàn)酵母細(xì)胞中存在自噬過(guò)程的一年內(nèi)，研究者YoshinoriOhsumi還鑒別出了第一批對(duì)自噬作用非常重要的基因，在接下來(lái)的一系列研究中，研究者對(duì)這些基因所編碼的蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行了特性研究和描述，結(jié)果表明，自體吞噬過(guò)程能夠被一系列級(jí)聯(lián)的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合體所控制，每一種蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)復(fù)合體都能夠調(diào)節(jié)自噬體開(kāi)始和形成的不同階段的發(fā)生。（圖3）自噬作用是細(xì)胞中必要的一種免疫機(jī)制在機(jī)體感染后，自噬能夠消滅外來(lái)入侵的細(xì)菌和病毒，而且自噬對(duì)于胚胎發(fā)育和這種細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞分化也很關(guān)鍵，細(xì)胞還能夠利用自噬來(lái)消除損傷的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器,部的質(zhì)量控制機(jī)制對(duì)于應(yīng)對(duì)老化帶來(lái)的副作用也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。干擾自噬作用或許和老年人患帕金森疾病、II型糖尿?。?xì)