1、細(xì)菌耐藥與對策細(xì)菌耐藥與對策第三中心醫(yī)院內(nèi)分泌科第三中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 李強李強PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine2 耐青霉素肺炎鏈球菌（耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSPPRSP） 甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNSMSCNS） 耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNSMRCNS） 甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSAMSSA） 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSAMRSA） 耐甲氧西林表葡菌（耐甲氧西林表葡菌（MRSE

2、MRSE） 耐萬古霉素腸球菌（耐萬古霉素腸球菌（VREVRE） 超廣譜超廣譜-內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（ESBLsESBLs） 高產(chǎn)頭孢菌素酶（高產(chǎn)頭孢菌素酶（AMPCAMPC酶）酶） 碳青霉烯類酶（金屬酶及碳青霉烯類酶（金屬酶及-內(nèi)酰胺酶）內(nèi)酰胺酶）PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine3細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（細(xì)菌耐藥性（drug resistancedrug resistance） 亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對某抗菌藥物（抗生素或亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)消毒劑）

3、的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度耐藥性的程度 用某藥物對細(xì)菌的最小抑菌濃度（用某藥物對細(xì)菌的最小抑菌濃度（MICMIC）表示。臨）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。度稱為敏感，反之稱為耐藥。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine4遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。性。 1.1.固有耐藥（固有

4、耐藥（intrinsic resistanceintrinsic resistance） 固有耐藥性指細(xì)菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性指細(xì)菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來自固有耐藥性細(xì)菌稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上在于其染色體上, ,具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測。的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測。 細(xì)菌耐藥性的遺傳機制細(xì)菌耐藥性的遺傳機制PUMC Ho

5、spital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine5 2.2.獲得耐藥性概念獲得耐藥性概念 獲得耐藥性指細(xì)菌獲得耐藥性指細(xì)菌DNADNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因細(xì)菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因, ,作用方式為接合、作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNADNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因, ,也也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。 在原先對藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性，在原先對藥物敏感的細(xì)菌群體

6、中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。 細(xì)菌耐藥性的遺傳機制細(xì)菌耐藥性的遺傳機制PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine6獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。 影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素：藥物使影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素：藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。轉(zhuǎn)移狀況。 細(xì)菌耐藥性的遺傳機

7、制細(xì)菌耐藥性的遺傳機制PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine73.3.獲得耐藥性基因突變類型獲得耐藥性基因突變類型 (1)(1)染色體突變：所有的細(xì)菌群體都會發(fā)生染色體突變：所有的細(xì)菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變自發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性。賦予細(xì)菌耐藥性。 (2) (2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）式：接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化） 細(xì)菌耐藥性的遺傳機制細(xì)菌耐藥性的遺傳機制PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emerge

8、ncy Medicine8接合：接合：細(xì)胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物質(zhì)細(xì)胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物質(zhì) 如質(zhì)粒或染色質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNADNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。 耐藥基因可在同一種屬或不同種屬的細(xì)菌間傳遞。耐藥基因可在同一種屬或不同種屬的細(xì)菌間傳遞。轉(zhuǎn)導(dǎo)：轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNADNA為媒介，介導(dǎo)為媒介，介導(dǎo) 供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。金葡菌、供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。金葡菌、 鏈球菌獲得耐藥。鏈球菌獲得耐藥。轉(zhuǎn)化：轉(zhuǎn)化：少數(shù)細(xì)菌可從周圍環(huán)境中攝入裸少數(shù)細(xì)菌可從周圍環(huán)境中攝入裸DNADNA， 并摻入到細(xì)菌染色體中。當(dāng)此

9、并摻入到細(xì)菌染色體中。當(dāng)此DNADNA中含有耐中含有耐 藥基因時細(xì)菌轉(zhuǎn)變成耐藥菌。藥基因時細(xì)菌轉(zhuǎn)變成耐藥菌。 細(xì)菌耐藥性的遺傳機制細(xì)菌耐藥性的遺傳機制PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine9耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動的遺傳元件介導(dǎo)下，進行傳播可傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)的遺傳元件介導(dǎo)下，進行傳播可傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式：構(gòu)形式：R R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。 R R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥：細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介

10、導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力遞和遺傳交換能力, ,細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制, ,并隨細(xì)菌分并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。 傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine10轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子（轉(zhuǎn)座子（transposon, Tntransposon, Tn）又名跳躍基因，是比

11、質(zhì)粒更小的又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNADNA片段，可在染色體片段，可在染色體中跳躍，實現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)中跳躍，實現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對抗菌藥物的敏感性。物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對抗菌藥物的敏感性。 整合子（整合子（integronintegron）與多重耐藥：整合子是移動與多重耐藥：整合子是移動性性DNADNA序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰蛐蛄?，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位。整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴散中起的表達單位。整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥

12、基因到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介盒，同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。導(dǎo)多重耐藥。 傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine11細(xì)菌耐藥的生化機制包括：細(xì)菌耐藥的生化機制包括：滅活酶的產(chǎn)生滅活酶的產(chǎn)生 藥物作用靶位的改變藥物作用靶位的改變 抗菌藥物的滲透障礙抗菌藥物的滲透障礙 主動外排機制主動外排機制 改變代謝途徑改變代謝途徑PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency

13、Medicine12滅活酶產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生靶點改變靶點改變孔蛋白改變孔蛋白改變主動外排主動外排其他機制其他機制PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine13細(xì)菌內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變細(xì)胞膜通透性的改變外排作用旁路作用滅活酶水解酶鈍化酶細(xì)菌耐藥的主要機制細(xì)菌耐藥的主要機制PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine14 一產(chǎn)生滅活酶一產(chǎn)生滅活酶 是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗

14、生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。產(chǎn)生滅活酶是改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。產(chǎn)生滅活酶是最多見的耐藥機制，可通過細(xì)菌的基因突變引起，最多見的耐藥機制，可通過細(xì)菌的基因突變引起，最主要是從其他細(xì)菌通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)，結(jié)合，異最主要是從其他細(xì)菌通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)，結(jié)合，異位而獲得。位而獲得。 PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine151. 1. - -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶： 特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)，內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性

15、，由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉使其完全失去抗菌活性，由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型水解青霉素類素型水解青霉素類, ,頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。 如廣譜如廣譜-內(nèi)酰胺酶、內(nèi)酰胺酶、AmpCAmpC酶、超廣譜酶、超廣譜-內(nèi)酰胺酶，內(nèi)酰胺酶，金屬金屬-內(nèi)酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)內(nèi)酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)300300多種多種. . 重要的滅活酶有以下幾種：重要的滅活酶有以下幾種： PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine162.2.氨基糖苷類鈍化酶：氨基糖苷類鈍化酶： 由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然?/p>

16、腺由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘栈饔茫瑢Π被擒疹惪股剡M行修飾使不易與細(xì)菌核糖體苷化作用，對氨基糖苷類抗生素進行修飾使不易與細(xì)菌核糖體30S30S亞基結(jié)合，從而失去抗菌作用。亞基結(jié)合，從而失去抗菌作用。 3. 3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶： 由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。 4.4.紅霉素酯化酶：紅霉素酯化酶： 此酶是一種體質(zhì)酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，主要作用是水解紅霉素及大此酶是一種體質(zhì)酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，主要作用是水解紅霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失去抗菌活性。環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)

17、酯而使之失去抗菌活性。 重要的滅活酶有以下幾種：重要的滅活酶有以下幾種： PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine17 二二 藥物作用的靶部位發(fā)生改變藥物作用的靶部位發(fā)生改變 細(xì)菌通過產(chǎn)生誘導(dǎo)酶對抗生素的作用靶位進行化學(xué)細(xì)菌通過產(chǎn)生誘導(dǎo)酶對抗生素的作用靶位進行化學(xué)修飾修飾, ,或通過基因突變造成靶位變異或通過基因突變造成靶位變異, ,使抗菌藥物不能與靶使抗菌藥物不能與靶位結(jié)合或親和力下降位結(jié)合或親和力下降, ,或或產(chǎn)生新的低親和力蛋白酶，替代產(chǎn)生新的低親和力蛋白酶，替代原先途徑，拮抗抗菌藥物作用，原先途徑，拮抗抗菌藥物作用，失去殺菌作用失去

18、殺菌作用, ,但細(xì)菌的但細(xì)菌的生理功能正常。生理功能正常。 如如: :某些革蘭陽性菌某些革蘭陽性菌( (如肺炎鏈球菌如肺炎鏈球菌) )和革蘭陰性菌和革蘭陰性菌( (如淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌如淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌) )能改變其能改變其PBPPBP的結(jié)構(gòu)或出的結(jié)構(gòu)或出現(xiàn)新的替代途徑現(xiàn)新的替代途徑, ,使之與使之與-內(nèi)酰胺類親和力降低而導(dǎo)致耐內(nèi)酰胺類親和力降低而導(dǎo)致耐藥。肺炎鏈球菌不產(chǎn)生藥。肺炎鏈球菌不產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶,PBP,PBP發(fā)生改變在耐藥性發(fā)生改變在耐藥性形成上具有非常重要的作用。形成上具有非常重要的作用。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergen

19、cy Medicine18 三三. .抗菌藥物的滲透障礙抗菌藥物的滲透障礙( (膜通透性下降及生物被膜膜通透性下降及生物被膜) ) 由于細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性的改變由于細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性的改變, ,阻止藥阻止藥物吸收物吸收, ,使抗生素?zé)o法進入菌體內(nèi)發(fā)揮作用。例如使抗生素?zé)o法進入菌體內(nèi)發(fā)揮作用。例如, ,分枝桿菌分枝桿菌的細(xì)胞壁存在異常緊密的結(jié)構(gòu)的細(xì)胞壁存在異常緊密的結(jié)構(gòu), ,通透性極低通透性極低; ;銅綠假單胞菌外銅綠假單胞菌外膜上由孔蛋白構(gòu)成的蛋白通道較特殊膜上由孔蛋白構(gòu)成的蛋白通道較特殊, ,通透能力比大腸埃希通透能力比大腸埃希菌低菌低100100多倍多倍, ,加之生

20、物膜的形成而使抗菌藥物不易進入菌體加之生物膜的形成而使抗菌藥物不易進入菌體, ,故結(jié)核分支桿菌和銅綠假單胞菌對眾多的抗菌藥物呈現(xiàn)明顯故結(jié)核分支桿菌和銅綠假單胞菌對眾多的抗菌藥物呈現(xiàn)明顯的天然耐藥性。的天然耐藥性。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine19 革蘭陰性菌具有選擇性低通透性的外膜屏障革蘭陰性菌具有選擇性低通透性的外膜屏障, ,微孔蛋微孔蛋白通道對一些抗菌藥物的進人具有阻礙作用白通道對一些抗菌藥物的進人具有阻礙作用, ,故對許多抗菌故對許多抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性藥物產(chǎn)生耐藥性; ;而革蘭陽性菌無外膜屏障而革蘭陽性菌無外膜屏障, ,對許

21、多疏水性對許多疏水性抗生素抗生素( (如如-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類) )更為敏感。在接觸抗生素后更為敏感。在接觸抗生素后, ,細(xì)菌可細(xì)菌可改變外膜蛋白的組成或減少其數(shù)量，降低外膜通透性改變外膜蛋白的組成或減少其數(shù)量，降低外膜通透性, ,產(chǎn)生產(chǎn)生獲得性耐藥獲得性耐藥, ,如鼠傷寒沙門菌對多種抗生素耐藥如鼠傷寒沙門菌對多種抗生素耐藥, ,即為其缺即為其缺乏蛋白通道。乏蛋白通道。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine20 PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine21 生物被膜：系細(xì)菌吸附于生物材料

22、或機體生物被膜：系細(xì)菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖基質(zhì)，將其自身包繞其中腔道表面，分泌多糖基質(zhì)，將其自身包繞其中形成的膜樣物；可以阻滯抗生素的滲透；吸附形成的膜樣物；可以阻滯抗生素的滲透；吸附抗生素滅活酶，促進抗生素水解；被膜下細(xì)菌抗生素滅活酶，促進抗生素水解；被膜下細(xì)菌代謝低下，呈代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)亞冬眠狀態(tài)”，對抗生素的敏，對抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌藥物又容易使細(xì)感性降低；低于致死量的抗菌藥物又容易使細(xì)菌產(chǎn)生高度耐藥性；阻止機體免疫系統(tǒng)對細(xì)菌菌產(chǎn)生高度耐藥性；阻止機體免疫系統(tǒng)對細(xì)菌的清除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機體免疫力的清除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機體免疫力與

23、抗生素的協(xié)同殺菌作用。與抗生素的協(xié)同殺菌作用。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine22 易產(chǎn)生生物被膜的細(xì)菌：綠膿桿菌易產(chǎn)生生物被膜的細(xì)菌：綠膿桿菌 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 綠膿桿菌：容易吸附在體內(nèi)黏膜表面形成生物被綠膿桿菌：容易吸附在體內(nèi)黏膜表面形成生物被膜，如彌漫性泛細(xì)支氣管炎、囊性肺纖維化、支氣管膜，如彌漫性泛細(xì)支氣管炎、囊性肺纖維化、支氣管擴張及慢性阻塞性肺疾病。擴張及慢性阻塞性肺疾病。 金黃色葡萄球菌：在各種生物醫(yī)學(xué)材料如導(dǎo)尿管、金黃色葡萄球菌：在各種生物醫(yī)學(xué)材料如導(dǎo)尿管、大靜脈導(dǎo)管、氣管插管等的表面形成生物被膜，導(dǎo)致大

24、靜脈導(dǎo)管、氣管插管等的表面形成生物被膜，導(dǎo)致所謂生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染。所謂生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine23 喹諾酮類藥物：喹諾酮類藥物：氟羅沙星、加替沙星等對細(xì)菌生氟羅沙星、加替沙星等對細(xì)菌生物被膜有較好的滲透性，物被膜有較好的滲透性， 對生物被膜下生長緩慢的細(xì)對生物被膜下生長緩慢的細(xì)菌也有的殺菌作用；菌也有的殺菌作用； 大環(huán)內(nèi)酯類藥物：大環(huán)內(nèi)酯類藥物：克拉霉素、阿齊霉素、羅紅霉克拉霉素、阿齊霉素、羅紅霉素等可抑制細(xì)菌生物被膜的形成，與氟喹諾酮類藥物素等可抑制細(xì)菌生物被膜的形成，與氟喹諾酮類藥物聯(lián)用時，可提

25、高后者對細(xì)菌生物被膜的滲透性和對被聯(lián)用時，可提高后者對細(xì)菌生物被膜的滲透性和對被膜下細(xì)菌的殺菌活性。膜下細(xì)菌的殺菌活性。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine24 四四. .主動外排機制主動外排機制 細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性的主要原因是細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性的主要原因是, ,具有能量依賴性的主具有能量依賴性的主動外排系統(tǒng)動外排系統(tǒng), ,可將不同結(jié)構(gòu)的抗生素可將不同結(jié)構(gòu)的抗生素( (如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氟喹諾酮類、-內(nèi)酰胺類等內(nèi)酰胺類等) )同時泵出體外同時泵出體外, ,使菌體內(nèi)的抗生使菌體內(nèi)的抗生素濃度明顯降低素

26、濃度明顯降低, ,不足以殺死細(xì)菌。細(xì)菌還具有僅排出一種或不足以殺死細(xì)菌。細(xì)菌還具有僅排出一種或一類抗菌藥物的一類抗菌藥物的“單單”耐藥系統(tǒng)耐藥系統(tǒng), ,如最早發(fā)現(xiàn)的大腸埃希菌四如最早發(fā)現(xiàn)的大腸埃希菌四環(huán)素主動外排泵環(huán)素主動外排泵, ,能通過質(zhì)膜蛋白能通過質(zhì)膜蛋白TetATetA利用跨膜氫離子梯度利用跨膜氫離子梯度, ,即質(zhì)子驅(qū)動力作為能量即質(zhì)子驅(qū)動力作為能量, ,將累積到一定濃度的四環(huán)素泵出胞外將累積到一定濃度的四環(huán)素泵出胞外, ,阻止它作用于靶位核糖體。阻止它作用于靶位核糖體。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine25 據(jù)組成和外排機制

27、據(jù)組成和外排機制, ,主動外排系統(tǒng)可分為主要易化家主動外排系統(tǒng)可分為主要易化家族、腫瘤耐藥性調(diào)節(jié)分化家族、萄球菌多重耐藥家族和族、腫瘤耐藥性調(diào)節(jié)分化家族、萄球菌多重耐藥家族和ATPATP結(jié)合轉(zhuǎn)運器結(jié)合轉(zhuǎn)運器; ;按能量依賴形式按能量依賴形式, ,分為分為: :具有具有2 2個跨膜單個跨膜單位和位和2 2個個ATPATP結(jié)合單位結(jié)合單位, ,利用利用ATP-Na+-K+ATP-Na+-K+泵作動力泵作動力; ;單跨單跨膜單位膜單位, ,利用質(zhì)子泵作動力進行反向轉(zhuǎn)運。利用質(zhì)子泵作動力進行反向轉(zhuǎn)運。 主動外排系統(tǒng)通常由外排轉(zhuǎn)運蛋白、外膜通道蛋白和主動外排系統(tǒng)通常由外排轉(zhuǎn)運蛋白、外膜通道蛋白和連接蛋白

28、連接蛋白( (或輔助蛋白或輔助蛋白) )三部分成。例如三部分成。例如, ,銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌MexAB-OprWIMexAB-OprWI外排系統(tǒng)包括外排系統(tǒng)包括: :MexB:MexB:具有主動轉(zhuǎn)運功能具有主動轉(zhuǎn)運功能, ,鑲嵌在細(xì)胞膜鑲嵌在細(xì)胞膜; ;OPrM:OPrM:位于細(xì)胞外膜位于細(xì)胞外膜, ,具有孔蛋白的作用具有孔蛋白的作用; ; MexA:MexA:為輔助蛋白為輔助蛋白, ,存在于外膜和膜之間存在于外膜和膜之間, ,起連接起連接MexBMexB和和OprMOprM的作用。的作用。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine26

29、 具有抗菌藥物主動外排系統(tǒng)的病原菌主要是具有抗菌藥物主動外排系統(tǒng)的病原菌主要是: :大腸桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、空腸彎曲菌、金葡菌和綠膿桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、空腸彎曲菌、金葡菌和結(jié)核桿菌等。但傷寒桿菌、志賀菌未見主動外排系統(tǒng)結(jié)核桿菌等。但傷寒桿菌、志賀菌未見主動外排系統(tǒng), ,可能可能是這兩種菌耐藥性上升較慢的原因。目前未發(fā)現(xiàn)能夠泵出是這兩種菌耐藥性上升較慢的原因。目前未發(fā)現(xiàn)能夠泵出氨基糖苷類抗生素的主動外排系統(tǒng)氨基糖苷類抗生素的主動外排系統(tǒng), ,可能與其獨特的化學(xué)結(jié)可能與其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。構(gòu)有關(guān)。 PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emer

30、gency Medicine27 多重耐藥菌（多重耐藥菌（MDRMDR），主要是指對臨床使用的三類），主要是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。 常見多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌常見多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSAMRSA）、耐萬古霉素腸球菌、耐萬古霉素腸球菌（VREVRE）、產(chǎn)超廣譜、產(chǎn)超廣譜-內(nèi)內(nèi)酰胺酶酰胺酶（ESBLsESBLs）細(xì)菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌細(xì)菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌科細(xì)菌（CRECRE）（如產(chǎn)（如產(chǎn)型新德里金屬型新德里金屬-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(NDM-1)(NDM-1)或產(chǎn)

31、碳青霉烯酶或產(chǎn)碳青霉烯酶(KPC)(KPC)的腸桿菌科細(xì)菌）、耐碳的腸桿菌科細(xì)菌）、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌（CR-ABCR-AB）、多重耐藥、多重耐藥/ /泛耐藥銅綠假單胞菌泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA)MDR/PDR-PA)和多重耐藥結(jié)核分和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌等。枝桿菌等。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine28 泛耐藥菌泛耐藥菌(PDR) (PDR) 是指對除多黏菌素外的所有是指對除多黏菌素外的所有臨床上可獲得抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌臨床上可獲得抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌, , 包括假包

32、括假單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食單胞菌屬等。新的單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食單胞菌屬等。新的超廣譜超廣譜- - 內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用導(dǎo)內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用導(dǎo)致泛耐藥菌逐漸增多。致泛耐藥菌逐漸增多。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine29 銅綠假單胞菌是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中毒力銅綠假單胞菌是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中毒力最強者最強者, , 是住院患者特別是危重患者最常見的定是住院患者特別是危重患者最常見的定植及感染菌。植及感染菌。 200220022006 2006 年美國進行的耐藥監(jiān)年美國進行的耐藥監(jiān)測顯示大約測顯示大約16%

33、16%臨床分離的銅綠假單胞菌表現(xiàn)為對臨床分離的銅綠假單胞菌表現(xiàn)為對至少至少3 3 種以上的主要抗銅綠假單胞菌藥物種以上的主要抗銅綠假單胞菌藥物( (阿米卡阿米卡星、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、慶大霉素、亞胺培南、星、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、慶大霉素、亞胺培南、哌拉西林哌拉西林) )耐藥耐藥,1%,1%對所有的抗生素耐藥。對所有的抗生素耐藥。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine30 鮑曼不動桿菌在既往接受抗生素治療的危重感染患鮑曼不動桿菌在既往接受抗生素治療的危重感染患者中較常見者中較常見, , 在非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中居于第在非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中居于

34、第2 2 位。鮑氏位。鮑氏不動桿菌在健康人群中其定植率不動桿菌在健康人群中其定植率40%,40%,而在住院患者中其而在住院患者中其定植率為定植率為75%75%?？稍诖蠖鄶?shù)環(huán)境表面存活較長時間?？稍诖蠖鄶?shù)環(huán)境表面存活較長時間, , 因此因此, , 可定植于所有實體表面可定植于所有實體表面, , 包括各種醫(yī)療設(shè)備、空調(diào)、濕化包括各種醫(yī)療設(shè)備、空調(diào)、濕化裝置等。紐約最近一次暴發(fā)流行顯示裝置等。紐約最近一次暴發(fā)流行顯示12 %12 %的鮑曼不動桿菌的鮑曼不動桿菌對所有抗生素耐藥。深圳市第二人民醫(yī)院對所有抗生素耐藥。深圳市第二人民醫(yī)院20052005年年20072007年年對鮑曼不動桿菌進行分析統(tǒng)計，全

35、耐藥、高耐藥、泛耐藥對鮑曼不動桿菌進行分析統(tǒng)計，全耐藥、高耐藥、泛耐藥不動桿菌占不動桿菌占15.6%15.6%。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine31 鮑曼不動桿菌的耐藥機制極為復(fù)雜，該耐藥株均產(chǎn)生鮑曼不動桿菌的耐藥機制極為復(fù)雜，該耐藥株均產(chǎn)生多種多種內(nèi)酰胺酶：內(nèi)酰胺酶：OXAOXA一一2323碳青霉烯酶或碳青霉烯酶或IMPIMP一一8 8型金屬酶、型金屬酶、PERPER一一1 1型型ESBLsESBLs、質(zhì)粒介導(dǎo)的、質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpCAmpC酶和酶和TEM 1TEM 1酶等。整合子酶等。整合子含有攜帶氨基糖苷類抗生素、利福平、氯霉素

36、的修飾酶。含有攜帶氨基糖苷類抗生素、利福平、氯霉素的修飾酶。此外并可有外膜孔蛋白多個通道的缺失。以上多種因素共此外并可有外膜孔蛋白多個通道的缺失。以上多種因素共同介導(dǎo)多重耐藥性或泛耐藥性。同介導(dǎo)多重耐藥性或泛耐藥性。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine32 嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌 ( stenotrophomonas maltophilia) ( stenotrophomonas maltophilia) 感染多見于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者感染多見于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者, , 且且感染發(fā)生率逐年升高，列第感染發(fā)生率

37、逐年升高，列第3 3位。位。 嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌對臨床常用的多種抗生素天然耐藥對臨床常用的多種抗生素天然耐藥, , 并且出現(xiàn)高水平并且出現(xiàn)高水平耐藥的泛耐藥株。嗜麥芽窄食單胞菌可產(chǎn)生許多誘導(dǎo)耐藥的泛耐藥株。嗜麥芽窄食單胞菌可產(chǎn)生許多誘導(dǎo)酶如碳青霉烯酶及頭孢菌素酶酶如碳青霉烯酶及頭孢菌素酶, , 可水解碳青霉烯及頭可水解碳青霉烯及頭孢菌素類抗生素。同時細(xì)菌外膜孔通道的改變及外排孢菌素類抗生素。同時細(xì)菌外膜孔通道的改變及外排機制均可導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生。機制均可導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine33 嗜麥芽

38、窄食單胞菌感染多數(shù)是在使用碳青酶烯類后嗜麥芽窄食單胞菌感染多數(shù)是在使用碳青酶烯類后被選擇出來被選擇出來, , 其處理首先是停用此類藥物。甲氧芐啶其處理首先是停用此類藥物。甲氧芐啶- - 磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑(TMP - SMZ) (TMP - SMZ) 可用于治療嗜麥芽窄食單胞可用于治療嗜麥芽窄食單胞菌引起的感染菌引起的感染, , 然而最近幾年重癥監(jiān)護病房亦出現(xiàn)然而最近幾年重癥監(jiān)護病房亦出現(xiàn)TMP TMP - SMZ- SMZ耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌。耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine34細(xì)胞壁細(xì)胞漿細(xì)胞漿PBP

39、PBPPBP- lactamPBP細(xì)胞壁被破壞抑制PBPs-lactam-lactam-lactam-lactam細(xì)胞膜 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素細(xì)菌細(xì)胞壁的合成有賴于細(xì)菌細(xì)胞壁的合成有賴于PBPPBP的存在，的存在，beta-beta-內(nèi)內(nèi)酰胺類抗生素通過與酰胺類抗生素通過與PBPPBP結(jié)合，使結(jié)合，使PBPPBP失活，導(dǎo)失活，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁合成障礙，從而起到殺菌作用。致細(xì)菌細(xì)胞壁合成障礙，從而起到殺菌作用。不同的細(xì)菌有不同的不同的細(xì)菌有不同的PBPPBP， beta-beta-內(nèi)酰胺類抗內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜取決于其能與哪種生素的抗菌譜取決于其能與哪種PBPPBP結(jié)合結(jié)合 PUMC

40、Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine35 產(chǎn)生產(chǎn)生 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 抗生素結(jié)合靶位抗生素結(jié)合靶位-PBPs的變異的變異 細(xì)胞外膜通透性的改變細(xì)胞外膜通透性的改變PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine36PBPPBPPBP-lactamase -內(nèi)酰胺類抗生素被破壞-lactamase-lactam-lactam-lactam細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞壁細(xì)胞膜-lactamase-lactam細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌產(chǎn)生的 - -內(nèi)酰胺酶，搶先水解破內(nèi)酰胺酶，搶先水解破壞壞 - -內(nèi)酰胺抗生素，使之不能與內(nèi)酰

41、胺抗生素，使之不能與PBPPBP結(jié)合，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。結(jié)合，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine37PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine38PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine39 超廣譜超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)是腸桿菌科細(xì)菌對是腸桿菌科細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要機制之一。內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要機制之一。 ESBLs ESBLs主要存在于臨床分離的革蘭陰性

42、桿菌主要存在于臨床分離的革蘭陰性桿菌, ,其中其中又多見于腸桿菌科細(xì)菌。在腸桿菌科細(xì)菌中以大腸埃又多見于腸桿菌科細(xì)菌。在腸桿菌科細(xì)菌中以大腸埃希菌和克雷伯菌最為常見希菌和克雷伯菌最為常見, ,克雷伯菌包括肺炎克雷伯克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌。其他常見產(chǎn)菌和產(chǎn)酸克雷伯菌。其他常見產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌有產(chǎn)氣腸細(xì)菌有產(chǎn)氣腸桿菌、變形桿菌、沙門屬菌、陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷桿菌、變形桿菌、沙門屬菌、陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等。可水解一、二、菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等?？伤庖?、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素. . 產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESB

43、Ls細(xì)菌主要在醫(yī)院內(nèi)引起感染和流行細(xì)菌主要在醫(yī)院內(nèi)引起感染和流行, ,其中其中60%60%發(fā)生在大型醫(yī)院發(fā)生在大型醫(yī)院, ,特別是教學(xué)醫(yī)院。產(chǎn)特別是教學(xué)醫(yī)院。產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌細(xì)菌不僅引起院內(nèi)暴發(fā)流行不僅引起院內(nèi)暴發(fā)流行, ,還可以向院外傳播。還可以向院外傳播。 PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine40 重癥監(jiān)護病房重癥監(jiān)護病房 住院日延長住院日延長( 7 d) ( 7 d) 機械通氣機械通氣 導(dǎo)尿管和動脈導(dǎo)管的留置導(dǎo)尿管和動脈導(dǎo)管的留置 嚴(yán)重疾病狀態(tài)嚴(yán)重疾病狀態(tài)( (如器官移植如器官移植) ) 不適當(dāng)聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢

44、菌素不適當(dāng)聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素 年齡年齡 60 60歲歲 都是導(dǎo)致產(chǎn)都是導(dǎo)致產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌感染的危險因素。細(xì)菌感染的危險因素。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine41 1. 碳青霉烯類碳青霉烯類: :碳青霉烯類對產(chǎn)碳青霉烯類對產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌敏感性很高細(xì)菌敏感性很高, , 在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時, ,可選擇碳青可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。對可能的產(chǎn)霉烯類抗菌藥物。對可能的產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌的社區(qū)感染、院細(xì)菌的社區(qū)感染、院內(nèi)感染如重癥監(jiān)護室的呼吸機

45、相關(guān)肺炎內(nèi)感染如重癥監(jiān)護室的呼吸機相關(guān)肺炎, ,均可經(jīng)驗性使用均可經(jīng)驗性使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。藥物包括亞胺培南碳青霉烯類抗菌藥物治療。藥物包括亞胺培南/ /西司他丁西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美羅鈉、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美羅培南、帕尼培南不易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)培南、帕尼培南不易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng), ,可用于產(chǎn)可用于產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。目前尚無確切臨床細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。目前尚無確切臨床資料說明碳青霉烯類與其它抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效是否資料說明碳青霉烯類與其它抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效是否優(yōu)于碳青霉烯

46、類單獨應(yīng)用優(yōu)于碳青霉烯類單獨應(yīng)用, ,但大多臨床醫(yī)生傾向于運用碳但大多臨床醫(yī)生傾向于運用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療產(chǎn)青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。染。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine42 2. - 2. -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑: :產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌對細(xì)菌對-內(nèi)內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方酰胺類抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方制劑較為敏感。此類藥物可首選用于產(chǎn)制劑較為敏感。此類藥物可首選用于產(chǎn)ESBLsESB

47、Ls細(xì)菌所致的細(xì)菌所致的輕度至中度感染輕度至中度感染, ,但由于但由于-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對產(chǎn)內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌的臨床療效不夠理想細(xì)菌的臨床療效不夠理想, ,對產(chǎn)對產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者的患者, ,不宜作為首選藥物。在已上市的不宜作為首選藥物。在已上市的-內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺類、-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中, ,以頭孢哌酮以頭孢哌酮/ /舒巴坦和哌拉西舒巴坦和哌拉西林林/ /他唑巴坦的抗菌作用較強。他唑巴坦的抗菌作用較強。 應(yīng)該注意應(yīng)該注意, ,當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量-內(nèi)酰胺酶或同時伴有外膜內(nèi)酰胺酶或同時伴有外膜蛋白丟失

48、時蛋白丟失時,-,-內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺類、-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方的抗內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方的抗菌活性也會降低。菌活性也會降低。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine43 3. 3. 頭霉素類頭霉素類: :體外研究顯示體外研究顯示, ,頭霉素類抗菌藥物對于產(chǎn)頭霉素類抗菌藥物對于產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌具有良好的抗菌作用細(xì)菌具有良好的抗菌作用, ,可以作為產(chǎn)可以作為產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌的細(xì)菌的次選藥物次選藥物, ,也可以與氨基糖苷類抗菌藥物等聯(lián)合使用。頭也可以與氨基糖苷類抗菌藥物等聯(lián)合使用。頭霉素類藥物包括頭孢美唑和頭孢西丁。需要注意到是霉素

49、類藥物包括頭孢美唑和頭孢西丁。需要注意到是, ,頭頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)酶霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)酶(AmpC(AmpC酶酶) ,) ,從而出現(xiàn)耐藥。從而出現(xiàn)耐藥。 如果細(xì)菌同時有膜蛋白缺失也可引起細(xì)菌對頭霉素類如果細(xì)菌同時有膜蛋白缺失也可引起細(xì)菌對頭霉素類耐藥。耐藥。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine44 4. 4. 氨基糖苷類抗菌藥物可作為產(chǎn)氨基糖苷類抗菌藥物可作為產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感細(xì)菌嚴(yán)重感染時的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療染時的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌引

50、起的輕、中度感染細(xì)菌引起的輕、中度感染( (如尿路感染如尿路感染) ,) ,但產(chǎn)但產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌對喹諾酮類的耐藥性不斷增加細(xì)菌對喹諾酮類的耐藥性不斷增加, ,限制了喹諾限制了喹諾酮類藥物在產(chǎn)酮類藥物在產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌感染中的應(yīng)用。研究顯示細(xì)菌感染中的應(yīng)用。研究顯示, ,替替加環(huán)素對產(chǎn)加環(huán)素對產(chǎn)EBSLsEBSLs細(xì)菌有較好療效細(xì)菌有較好療效, ,磷霉素對產(chǎn)磷霉素對產(chǎn)ESBLsESBLs大大腸埃希菌所致的下尿路感染有效率可達腸埃希菌所致的下尿路感染有效率可達93. 8% ,93. 8% ,呋喃呋喃坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的急性尿坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌

51、等引起的急性尿路感染。路感染。 ESBLsESBLs細(xì)菌可水解頭孢菌素，不管體外試驗結(jié)果如細(xì)菌可水解頭孢菌素，不管體外試驗結(jié)果如何何, ,所有的產(chǎn)所有的產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌均應(yīng)視為對第三、四代頭孢菌細(xì)菌均應(yīng)視為對第三、四代頭孢菌素耐藥。素耐藥。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine45 1. 1. 腸桿菌科腸桿菌科: :產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌感染的研究中細(xì)菌感染的研究中, ,對腸桿菌科的大腸對腸桿菌科的大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多埃希菌、克雷伯菌的研究最多, ,其產(chǎn)其產(chǎn)ESBLsESBLs率也最高。對產(chǎn)率也最高。對產(chǎn)ESBL

52、sESBLs腸桿菌科細(xì)菌腸桿菌科細(xì)菌( (主要是大腸埃希菌、克雷伯菌、陰溝腸桿菌主要是大腸埃希菌、克雷伯菌、陰溝腸桿菌) ,) ,應(yīng)應(yīng)結(jié)合藥敏試驗結(jié)果和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性結(jié)合藥敏試驗結(jié)果和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性, ,確定抗菌藥物治療方案。確定抗菌藥物治療方案。 對輕至中度感染患者對輕至中度感染患者, ,首選復(fù)方首選復(fù)方-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑( (藥物包藥物包括阿莫西林括阿莫西林/ /克拉維酸、氨芐西林克拉維酸、氨芐西林/ /舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/ /他唑巴坦、他唑巴坦、替卡西林替卡西林/ /克拉維酸等克拉維酸等) ) 。次選氨基糖苷類與頭霉素類抗菌藥物。次選氨基糖苷類與頭霉素類抗菌藥物

53、聯(lián)合治療聯(lián)合治療( (藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等等) ) 。治療效果不佳者。治療效果不佳者, ,換用碳青霉烯類抗菌藥物換用碳青霉烯類抗菌藥物( (藥物包括亞胺藥物包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南) ) 。 對嚴(yán)重的產(chǎn)對嚴(yán)重的產(chǎn)ESBLsESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染腸桿菌科細(xì)菌感染, ,以及醫(yī)院發(fā)生產(chǎn)以及醫(yī)院發(fā)生產(chǎn)ESBLsESBLs腸腸桿菌科感染桿菌科感染, ,可以首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案?？梢允走x碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。PUMC Hospital2022-5-8

54、Dep. of Emergency Medicine46 2. 2. 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌: :對產(chǎn)對產(chǎn)ESBLsESBLs銅綠假單孢菌的抗菌藥物治療銅綠假單孢菌的抗菌藥物治療, ,可以選擇復(fù)方可以選擇復(fù)方-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療內(nèi)酰胺酶抑制劑治療( (推薦藥物為哌拉西林推薦藥物為哌拉西林/ /他唑他唑巴坦、替卡西林巴坦、替卡西林/ /克拉維酸克拉維酸) ) 、氨基糖苷類聯(lián)合頭霉素類抗菌藥物、氨基糖苷類聯(lián)合頭霉素類抗菌藥物( (推薦藥物阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等推薦藥物阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等) ,) ,或碳或碳青霉烯類抗菌藥物青霉烯類抗菌藥物( (推薦藥物為亞胺

55、培南、美羅培南、帕尼培南推薦藥物為亞胺培南、美羅培南、帕尼培南) ) 。 銅綠假單胞菌感染多為醫(yī)院感染銅綠假單胞菌感染多為醫(yī)院感染, ,多重耐藥多重耐藥, ,產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs并非其主并非其主要的耐藥機制。銅綠假單胞菌易形成生物膜，其中藻酸鹽是形成要的耐藥機制。銅綠假單胞菌易形成生物膜，其中藻酸鹽是形成生物膜的重要基礎(chǔ)。生物膜形成是銅綠假單胞菌治療困難的原因生物膜的重要基礎(chǔ)。生物膜形成是銅綠假單胞菌治療困難的原因之一。體外用之一。體外用1414元環(huán)（羅紅霉素、克拉霉素）、元環(huán)（羅紅霉素、克拉霉素）、1515元環(huán)（阿奇霉元環(huán)（阿奇霉素）大環(huán)內(nèi)酯類藥物，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)丙沙星，氧氟沙星等喹諾酮類素

56、）大環(huán)內(nèi)酯類藥物，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)丙沙星，氧氟沙星等喹諾酮類藥物，治療銅綠假單胞菌生物膜有效。長期（藥物，治療銅綠假單胞菌生物膜有效。長期（33個月），小劑量個月），小劑量（如克拉霉素（如克拉霉素0.25 2/0.25 2/日，或阿奇霉素日，或阿奇霉素0.25 2/0.25 2/日）。日）。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine47 3. 3. 不動桿菌屬不動桿菌屬: :對產(chǎn)對產(chǎn)ESBLsESBLs不動桿菌屬感染不動桿菌屬感染, ,首選首選碳青霉烯類抗菌藥物碳青霉烯類抗菌藥物( (推薦藥物亞胺培南、美羅培南、推薦藥物亞胺培南、美羅培南、帕尼培南

57、帕尼培南) ,) ,次選氨芐西林次選氨芐西林/ /舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/ /他唑巴他唑巴坦、替卡西林坦、替卡西林/ /克拉維酸。對泛耐藥不動桿菌感染的治克拉維酸。對泛耐藥不動桿菌感染的治療療, ,可用多粘菌素。與銅綠假單胞菌一樣可用多粘菌素。與銅綠假單胞菌一樣, ,不動桿菌屬不動桿菌屬感染多為醫(yī)院感染感染多為醫(yī)院感染, ,多重耐藥多重耐藥, ,產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs并非其主要的耐并非其主要的耐藥機制。藥機制。PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine48AmpCAmpC酶介導(dǎo)的致病菌耐藥酶介導(dǎo)的致病菌耐藥PUMC Hospita

58、l2022-5-8Dep. of Emergency Medicine49 AmpCAmpC（產(chǎn)（產(chǎn)AmpCAmpC酶的革蘭氏陰性桿菌）酶的革蘭氏陰性桿菌） AmpCAmpC酶是染色體介導(dǎo)的，多存在于酶是染色體介導(dǎo)的，多存在于G-G-桿菌的腸桿菌屬桿菌的腸桿菌屬中，尤其是大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、綠膿桿中，尤其是大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、綠膿桿菌、陰溝腸桿菌，弗勞地枸緣酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌中。菌、陰溝腸桿菌，弗勞地枸緣酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌中。 對頭霉素，對頭霉素，I I、IIII、IIIIII代頭孢，青霉素、氨曲南、代頭孢，青霉素、氨曲南、-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-/-內(nèi)酰胺酶抑制劑耐藥，

59、對碳青霉烯類敏感。內(nèi)酰胺酶抑制劑耐藥，對碳青霉烯類敏感。 PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine50 AmpCAmpC酶與酶與ESBLESBL的區(qū)別：的區(qū)別：AmpCAmpC酶與酶與ESBLESBL都都對碳青霉烯類敏感。但對碳青霉烯類敏感。但ESBLSESBLS對頭霉素和對頭霉素和-內(nèi)內(nèi)酰胺酰胺/-/-內(nèi)胺酶抑制劑也敏感，對內(nèi)胺酶抑制劑也敏感，對4 4代頭孢大代頭孢大多數(shù)不敏感，而多數(shù)不敏感，而AmpCAmpC酶對頭霉素和酶對頭霉素和-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-/-內(nèi)酰胺酶抑制劑不敏感，對內(nèi)酰胺酶抑制劑不敏感，對4 4代頭孢敏感。代頭孢敏感。PUM

60、C Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine51 高產(chǎn)高產(chǎn)AmpCAmpC酶菌株感染的抗生素選擇酶菌株感染的抗生素選擇第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素碳青酶烯類抗生素碳青酶烯類抗生素 非非-內(nèi)酰胺類抗菌藥物內(nèi)酰胺類抗菌藥物 注意高產(chǎn)注意高產(chǎn)AmpCAmpC酶菌株中其他耐藥機制的存在酶菌株中其他耐藥機制的存在PUMC Hospital2022-5-8Dep. of Emergency Medicine52頭孢他啶頭孢他啶R頭孢噻肟頭孢噻肟 R頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦R頭孢西丁頭孢西丁R頭孢吡肟頭孢吡肟S亞胺培南亞胺培南/ /西司他丁西司他丁 S答案：