1、 范 勇 博士第十章 群體中的基因群體遺傳學(xué)群體遺傳學(xué) Population Genetics ：研究群體的遺傳組成及其變化規(guī)律的研究群體的遺傳組成及其變化規(guī)律的 學(xué)科。學(xué)科。 群體中的遺傳平衡群體中的遺傳平衡突變和選擇突變和選擇近親婚配近親婚配。第十章 群體中的基因第一節(jié)第一節(jié) 根本概念根本概念群體群體種群、孟德?tīng)柺饺后w種群、孟德?tīng)柺饺后w： 生活在某一地區(qū)彼此能互相交配的個(gè)體群。生活在某一地區(qū)彼此能互相交配的個(gè)體群。群體遺傳學(xué)：群體遺傳學(xué)： 研究群體的遺傳組成及其變化規(guī)律的學(xué)科研究群體的遺傳組成及其變化規(guī)律的學(xué)科醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué)遺傳流行病學(xué)遺傳流行病學(xué): 通過(guò)研究致病基因在群體中

2、的變化而提醒遺傳病在群體中的發(fā)生、通過(guò)研究致病基因在群體中的變化而提醒遺傳病在群體中的發(fā)生、流行規(guī)律的學(xué)科流行規(guī)律的學(xué)科 人群某一個(gè)基因位點(diǎn)上有一對(duì)等位基因人群某一個(gè)基因位點(diǎn)上有一對(duì)等位基因A、a; 可形成三種基因型：可形成三種基因型：AA、Aa、aa那么：那么： p+q=1; AA的基因型頻率為的基因型頻率為p2； Aa的基因的基因型頻率為型頻率為2pq; aa的基因型頻率為的基因型頻率為q2 等位基因等位基因A、a 可形成三種基因型：可形成三種基因型：AA、Aa、aa。這三種基因型個(gè)體在群體中的隨機(jī)婚配組合：這三種基因型個(gè)體在群體中的隨機(jī)婚配組合： AAAA; AAAa; AAaa; Aa

3、Aa; Aaaa aaaa設(shè)：設(shè)：A 基因頻率基因頻率p a 基因頻率基因頻率q A+aA 基因頻率：基因頻率：p = aA+aa 基因頻率：基因頻率：q =A a例：在上述一個(gè)具有例：在上述一個(gè)具有AA、Aa、aa的群體的群體 中，生殖細(xì)胞只有兩種：中，生殖細(xì)胞只有兩種：A、a配子配子 F1代群體的基因型頻率代群體的基因型頻率: AA : Aa : aa = p2 : 2pq : q2F1代男女性群體隨機(jī)婚配，產(chǎn)生代男女性群體隨機(jī)婚配，產(chǎn)生9種組合種組合 A ( p ) a ( q ) A ( p ) a ( q ) 精子精子卵子卵子AA = p2 Aa = pqAa = pq aa = q

4、2親代群體的基因頻率和親代群體的基因頻率和F1代基因型頻率代基因型頻率F2代基因型頻率代基因型頻率 AAp2 Aa2pq aaq2AAp2 p4 2p3q p2q2 Aa2pq 2p3q 4p2q2 2pq3aaq2 p2q2 2pq3 q4 F1代婚配類(lèi)型、頻率與代婚配類(lèi)型、頻率與F2代基因型頻率代基因型頻率 F1代代 F2代基因型頻率代基因型頻率 類(lèi)型類(lèi)型 頻率頻率 AA Aa aaAA AA p4 p4 AA Aa 4p3q 2p3q 2p3q AA aa 2p2q2 2p2q2 Aa Aa 4p2q2 p2q2 2p2q2 p2q2Aa aa 4pq3 2pq3 2pq3aaaa q4

5、 q4F2代基因型：代基因型： AA = p4+ 2p3q + p2q2 = p2p2+2pq+q2= p2 Aa= 2p3q +2p2q2 + 2p2q2 + 2pq3 =2pqp2 + 2pq+q2=2pq aa = p2q2 + 2pq3 + q4 =q2p2+2pq+q2= q2 F2代群體的基因型頻率代群體的基因型頻率: AA : Aa : aa = p2 : 2pq : q2二、二、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用定律的應(yīng)用一一 Hardy-Weinberg平衡的斷定平衡的斷定 斷定一個(gè)群體是否平衡群體斷定一個(gè)群體是否平衡群體第二節(jié)第二節(jié) 遺傳平衡遺傳平衡一、一、Hardy-

6、Weinberg定律定律 在一個(gè)隨機(jī)婚配的大群體中，假如沒(méi)有在一個(gè)隨機(jī)婚配的大群體中，假如沒(méi)有突變、遷移和自然選擇的發(fā)生，那么基因突變、遷移和自然選擇的發(fā)生，那么基因頻率和基因型頻率代代保持不變頻率和基因型頻率代代保持不變 p A + q a = 1 p2AA + 2pq Aa + q2 aa = 1符合上述五個(gè)條件，那么該群體為平衡群符合上述五個(gè)條件，那么該群體為平衡群體體 此定律可分為3個(gè)部分： 第一部分是前提：理想群體：無(wú)窮大，隨機(jī) 交配，沒(méi)有突變、沒(méi)有遷移和自然選擇； 第二部分：是結(jié)論:基因頻率和基因型頻率逐 代不變； 第三部分：是關(guān)鍵隨機(jī)交配一代以后基因型 頻率將保持平衡。例例: :

7、 調(diào)查調(diào)查某一地區(qū)某一地區(qū)1000人的群體人的群體, 發(fā)現(xiàn)鐮形細(xì)發(fā)現(xiàn)鐮形細(xì)胞貧血癥患者胞貧血癥患者 aa 有有200人，雜合子人，雜合子Aa有有200人人, 正常顯性純合子正常顯性純合子 AA 600人人, 求這求這一群體一群體A、a基因的頻率？并斷定該群體是否平基因的頻率？并斷定該群體是否平衡群體？衡群體？解解: 設(shè)設(shè) A基因頻率基因頻率: p AA基因型頻率基因型頻率: p2 a基因頻率基因頻率: q Aa基因型頻率基因型頻率: 2pq aa基因型頻率基因型頻率: q2關(guān)系式關(guān)系式: pA= p2 + 2pq =600/1000+ *200/1000=0.7 qa = q2 + 2pq=2

8、00/1000+ *200/1000=0.3上述上述1000人群體是否一個(gè)平衡群體？人群體是否一個(gè)平衡群體？方法方法1、：、：p=0.7 q=0.3 p+q=1 p2=0.6 2pq=0.2 q2=0.2 p2+2pq+q2=1 AA=p2 p2=0.72=0.490.6 Aa=2pq 2pq=20.70.3 =0.42 0.2 aa=q2 q2=0.32=0.09 0.2 所以該群體不是平衡群體。所以該群體不是平衡群體。不平衡群體只要隨機(jī)不平衡群體只要隨機(jī)交配一代，后代就會(huì)到達(dá)平衡。交配一代，后代就會(huì)到達(dá)平衡。子一代子一代基因頻率不變基因頻率不變：p=0.7 q=0.3子一代基因型比例發(fā)生變

9、化：子一代基因型比例發(fā)生變化： p2AA = 0.49 2pqAa = 0.42 q2aa = 0.09 p=0.7 q=0.3 p2=0.72=0.49=p2 2pq=20.70.3 =0.42=2pq q2=0.32=0.09 =q2此群體平衡此群體平衡 A p(0.7) a q(0.3)A p(0.7) AA p2=(0.49) Aa pq=(0.21) a q(0.3) Aa pq=(0.21) aa q2=(0.09) 精子精子卵子卵子二基因頻率的計(jì)算二基因頻率的計(jì)算在一個(gè)平衡群體下：在一個(gè)平衡群體下： p = A q= a p+q=1 p2=AA 2pq=Aa q2=aa p2+2

10、pq+q2=11. AR遺傳病基因頻率的計(jì)算遺傳病基因頻率的計(jì)算:例例: 調(diào)查一個(gè)調(diào)查一個(gè)60000人的群體人的群體, 發(fā)現(xiàn)先天聾啞發(fā)現(xiàn)先天聾啞AR 病人有病人有5人人, 求該群體的正常和致病求該群體的正常和致病基因頻率以及攜帶者頻率基因頻率以及攜帶者頻率?解解: q2=5/60000 q=5/60000 = 0.009 p= 1-q = 0.991 2pq=20.991 0.009=1.81%2. AD遺傳病基因頻率的計(jì)算遺傳病基因頻率的計(jì)算:例例: 某地區(qū)調(diào)查某地區(qū)調(diào)查100000人中有多指患者人中有多指患者 AD 2人人, 求這一地區(qū)的求這一地區(qū)的 p、q？解：解： p2 + 2pq =

11、 2/100000 q2 = 1 p2+2pq = 1 2/100000 = 0.99998 q=0.99998 = 99.99% p = 1 99.99% = 0.01%X連鎖等位基因的頻率基因型各基因型頻率各等位基因頻率XAXaXAXAp2/22p2/3-XAXa2pq/22pq/32pq/3XaXaq2/2-2q2/3XAYp/2p/3-XaYq/2-q/33. XR遺傳病基因頻率的計(jì)算遺傳病基因頻率的計(jì)算:例例: 調(diào)查某一地區(qū)調(diào)查某一地區(qū)170000個(gè)男人個(gè)男人, 其中其中119人患紅綠人患紅綠色盲色盲, 求該地區(qū)的求該地區(qū)的p、q、攜帶者和患者頻率？、攜帶者和患者頻率？解：解：男性基

12、因型：男性基因型： pXY + q XaY =1 女性基因型：女性基因型：p2XAXA+2pqXAXa+q2XaXa=1 男性發(fā)病率男性發(fā)病率 q 119/170000 = 0.07% p = 1q = 1 0.0007 = 99.93% 攜帶者攜帶者 2pq= 299.93 %0.07% = 0.14% 女患者女患者 q2 = 0.07%2 = 0.49%=4.910-5第三節(jié)第三節(jié)影響遺傳平衡的因素影響遺傳平衡的因素一、突變一、突變二、選擇二、選擇三、近親婚配三、近親婚配 一一. 突變突變?cè)O(shè)正向突變Aa的頻率為u， 回復(fù)突變aA的頻率為v。 群體中fA=p，fa=q，假設(shè)群體很大，無(wú)自然選

13、擇存在，那么在每一代中，A等位基因以u(píng)頻率突變成a，a等位基因也以v頻率回復(fù)突變?yōu)锳.假設(shè)upvq時(shí)，fa增加,即正突變 回復(fù)突變，假設(shè)upvq時(shí)，fA增加,即正突變 回復(fù)突變。假設(shè)到達(dá)平衡時(shí)，p = vq up = 0, vq = up, vq = u 1-q 解這個(gè)等式，我們可以得到平衡時(shí)q值 vq = u uq vq+uq = u q v+u = u q =u/v+u同理：p=v/v+u 突變率突變率:每代每個(gè)配子中某個(gè)基每代每個(gè)配子中某個(gè)基因座的突變頻率因座的突變頻率 = n10-6基因基因/代代1-qau 隱性突變率隱性突變率 v 顯性突變率顯性突變率 q 例如 :人類(lèi)PTC的嘗味才

14、能由基因T決定，突變純合子tt失去對(duì)PTC的嘗味才能，此突變既無(wú)害也無(wú)益，稱(chēng)中性突變。不同人群中等位基因T和t的頻率差異可能就來(lái)源于突變率差異。假如u=0.6x10-6/代，v= 0.4x10-6/代,那么基因t的頻率q=u/v+u=0.6/0.6+0.4=0.6,味盲頻率ttq2=0.36=36%二、選擇二、選擇 選擇是對(duì)群體某一基因型個(gè)體生存和選擇是對(duì)群體某一基因型個(gè)體生存和生育的選擇，故用合適度來(lái)衡量生育的選擇，故用合適度來(lái)衡量。 合適度：合適度：某種基因型個(gè)體存活并將其某種基因型個(gè)體存活并將其 基因傳遞給下一代的才能基因傳遞給下一代的才能. 常用相對(duì)生育率常用相對(duì)生育率f來(lái)代表。來(lái)代表

15、。例例: 丹麥調(diào)查丹麥調(diào)查108名軟骨發(fā)育不全性侏儒名軟骨發(fā)育不全性侏儒的人生育了的人生育了27個(gè)小孩個(gè)小孩, 而這些患者的正常而這些患者的正常同胞有同胞有457人人, 共生育了共生育了582個(gè)孩子個(gè)孩子, 求求 f ？ 選擇系數(shù)選擇系數(shù)selection coefficient，s 在選擇作用下，使合適度降低的百分?jǐn)?shù)在選擇作用下，使合適度降低的百分?jǐn)?shù) S = 1f S + f = 1 合適度合適度f(wàn)相對(duì)生育率相對(duì)生育率0.2 27/108582/457 患者平均生育子女?dāng)?shù)患者平均生育子女?dāng)?shù) 正常同胞平均生育子女?dāng)?shù)正常同胞平均生育子女?dāng)?shù) v顯性基因突變率顯性基因突變率 = Sp= S p2 +

16、 2pq = S 2pq 例例:經(jīng)調(diào)查經(jīng)調(diào)查,某市二十五年來(lái)所生的某市二十五年來(lái)所生的300000個(gè)孩子個(gè)孩子, 其中有其中有12人為成骨不全人為成骨不全 AD , 該病的合適率該病的合適率為為0.4, 求該致病基因的突變求該致病基因的突變率率.解：解：發(fā)病率發(fā)病率2pq= 12 / 3000000 = 4.010-5 S = 1 f = 1 0.4 = 0.6 v = S 2pq = 0.6 4.010-5 = 1210-6基因基因/代代1.、突變和選擇對(duì)顯性基因的作用突變和選擇對(duì)顯性基因的作用2、突變和選擇對(duì)隱性基因的作用突變和選擇對(duì)隱性基因的作用 u隱性基因突變率隱性基因突變率Sq2例例

17、: : 半乳糖血癥半乳糖血癥AR的發(fā)病率是的發(fā)病率是1/20000, 1/20000, 這種病的生育率僅為正常人的這種病的生育率僅為正常人的20%,20%,求突變率求突變率? ? 解解: : q2=1/20000 f=0.2 u = Sq2 = 10.2 1/20000 = 4.010-6/ 代代3、突變和選擇突變和選擇對(duì)對(duì)XR基因的作用基因的作用XAY pXaY q被選擇被選擇發(fā)病率致病基因頻率發(fā)病率致病基因頻率 q XAXA p2XAXa 2pq XaXa q2被選擇，罕見(jiàn)，可忽略被選擇，罕見(jiàn)，可忽略XAuXa u = 1/3Sq q p 例：調(diào)查某一地區(qū)例：調(diào)查某一地區(qū)3000000個(gè)男

18、性，發(fā)現(xiàn)個(gè)男性，發(fā)現(xiàn)患患DMD XR 的男人有的男人有18人人, 患者的患者的相對(duì)生育率為相對(duì)生育率為0.35, 求突變率求突變率?解解: q = 18/3000000=0.000006 f=0.35 u = 1/3 sq = 1/3 10.35 0.000006 = 1.3 10-6基因基因/代代 4、突變和選擇突變和選擇對(duì)對(duì)XD基因的作用基因的作用 XAY XaY XAXA XAXa XaXa p q p2 2pq q2 被淘汰被淘汰被淘汰被淘汰 每代被淘汰的每代被淘汰的XA基因頻率基因頻率:p v=sp被淘汰被淘汰第三節(jié)第三節(jié)影響遺傳平衡的因素影響遺傳平衡的因素一、非隨機(jī)婚配一、非隨機(jī)婚

19、配考慮配偶基因型的婚配考慮配偶基因型的婚配近親婚配近親婚配consanguinous mating 34代以?xún)?nèi)有共同祖先的人彼此婚配代以?xún)?nèi)有共同祖先的人彼此婚配親緣系數(shù)親緣系數(shù) coefficient of relatinship, r 兩個(gè)人從共同祖先獲得某一等位基因的概率兩個(gè)人從共同祖先獲得某一等位基因的概率 近婚系數(shù)近婚系數(shù) inbreeding coefficient 近親婚配所生子女從共同祖先獲得一對(duì)一樣基近親婚配所生子女從共同祖先獲得一對(duì)一樣基因的概率因的概率表表: : 親屬級(jí)別與親緣系數(shù)親屬級(jí)別與親緣系數(shù)P56P56與先證者的親緣關(guān)系與先證者的親緣關(guān)系 親緣系數(shù)親緣系數(shù) 一級(jí)親屬

20、一級(jí)親屬:父母、同胞、子女父母、同胞、子女 1/2 二級(jí)親屬二級(jí)親屬: 外祖父母、伯、叔、姑、舅、姨外祖父母、伯、叔、姑、舅、姨 1/4 三級(jí)親屬三級(jí)親屬: 姨表兄妹、堂表兄妹姨表兄妹、堂表兄妹 1/81 21 2 3 4 1 2親緣系數(shù)計(jì)算親緣系數(shù)計(jì)算例例: 表兄妹有表兄妹有1/8基因一樣基因一樣aa 1/21/2=1/41/21/2=1/432121a 1、2同時(shí)出現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)1 a 的的概率概率: 1/4 1/4=1/161/21/2=1/41/21/2=1/432 1、2同時(shí)出現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)2 a 的概率的概率:12a2 1、2同時(shí)出現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)1 a 或或2 a的概率的概率: 1/16 +1

21、/16=1/81/4 1/4=1/16一一近婚系數(shù)：近婚系數(shù)：近親婚配所生子女從共同祖先近親婚配所生子女從共同祖先獲得一對(duì)一樣基因的概率獲得一對(duì)一樣基因的概率1. 1. 常染色體基因近婚系數(shù)的計(jì)算常染色體基因近婚系數(shù)的計(jì)算例一例一: : 同胞兄妹結(jié)婚同胞兄妹結(jié)婚, , 求求F?F? A1A A2 A3A4 解解: A1A1: = 1/16A2A2: = 1/16A3A3: = 1/16A4A4: = 1/16 F = 1/16 4 = 1/4 一級(jí)親屬同胞兄妹結(jié)婚一級(jí)親屬同胞兄妹結(jié)婚子女是純合子的概率是子女是純合子的概率是1/41 21 2A1A1A2A2A3A3A4A4? 另一計(jì)算方法另一計(jì)算方法: : 12: 2 同時(shí)從父母得到祖父同時(shí)從父母得到祖父A1A1的概率是的概率是: 2 2 = 4 同理同理: 得到得到A2A2、AA、AA4的概率也是的概率也是4同胞兄妹結(jié)婚子女是純合子的概率同胞兄妹結(jié)婚子女是純合子的概率: 41 21 21 21 2A1A2 A3A4 A1: 11 經(jīng)經(jīng)2步步 傳遞傳遞 2例二例二: : 表兄妹結(jié)婚表兄妹結(jié)婚, , 求求F?F?A1: 121 需需3