1、凝血炎癥網(wǎng)絡(luò)與抗凝蛋白的抗炎作用凝血炎癥網(wǎng)絡(luò)與抗凝蛋白的抗炎作用 一.炎癥與凝血同屬宿主反響 促炎性介質(zhì) 激活免疫相關(guān)細胞 炎癥 誘生性TF表達 病原微生物入侵 補體激活 接觸激活 激肽生成 凝血 XIIa生成 炎癥與凝血在抵入侵中的作用炎癥：非特異性免疫吞噬與降解病原微生物。凝血：纖維蛋白網(wǎng)限制病原微生物遷徙。促炎性介質(zhì)與凝血因子的構(gòu)造同源性TF與細胞因子受體EPCR與MHC-1類/CD1家族分子炎癥與凝血過度反響SIRS & DIC二.炎癥介質(zhì)促進凝血 致病成分：內(nèi)毒素LPSBPCD14TLR4 肽聚糖和脂磷壁酸 TLR2 NF-B 促炎性細胞因子(TNF,IL-1,IL-8等)

2、TF表達促炎物質(zhì)TF表達圖促炎物質(zhì) 膜磷脂轉(zhuǎn)位：本身毒素問題血小板反響性增高急性期正性蛋白包括Fbg和PAI添加負性蛋白包括TM和EPCR減少內(nèi)皮細胞與白細胞表達AM，相互反響 (E- & P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18) VEC受損三.凝血促進炎癥絲氨酸蛋白酶蛋白酶活化受體PAR 凝血酶，F(xiàn)Xa等 促炎性細胞分子和黏附分子表達PAR分布：大多數(shù)細胞，尤與炎癥有關(guān)細胞PAR分型： 分型基因定位主要激活物PAR-1 5q13 IIa PAR-2 5q13 trypin.tryptase.Xa,VIIa/TF PAR-3 5q13 IIa(為PAR-4輔因

3、子 PAR-4 19q12 IIa FXa 效應(yīng)器蛋白酶受體EPR N synthetic receptor activating peptides protease N G protein C cell cellular responses四.抗凝蛋白的抗炎作用敗血癥時血漿中抗凝蛋白減少 血管內(nèi)凝血對抗凝蛋白耗費炎癥細胞釋放蛋白酶與繼發(fā)性纖溶對抗凝蛋白的降解肝和內(nèi)皮細胞功能不全引起抗凝蛋白合成減少 全身炎癥反響綜合征時補充抗凝蛋白有利于機體維持穩(wěn)態(tài)抗凝血酶的抗炎機制 滅活絲氨酸蛋白酶，抑制PAR與EPR活化 AT與GAG結(jié)合刺激PGI2生成，抑制白細胞內(nèi)皮細胞相互反響 抗溶酶體蛋白酶減輕缺血

4、/再灌引起的組織損傷 動物實驗與II期臨床實驗療效一定， III期需重做用量：第一天1000-3000單位，第二，三天多500-1000單位，靜脈滴注組織因子途徑抑制物TFPI的抗炎機制 滅活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR與EPR活化抑制IL-6表達與釋放動物實驗與II期臨床實驗療效一定，III期不夠稱心爭論：Sepsis時TFPI不一定降低促炎介質(zhì)并不引起TFPI下調(diào)對a與其他Serpase無作用 活化蛋白CAPC a TM C4bBP.PSa/TM 滅活FVaPC PS PC/EPCR APC/EPCR APC/PS 滅活FVa EPCR 結(jié)合PAI-1 蛋白C途徑受抑突出：PC因耗

5、費與合成妨礙而減少促炎介質(zhì)引起TM與EPCR表達下調(diào)C4bBP添加引起游離PS減少APC抗炎機制經(jīng)過滅活FVa和FVa，使Serpase生成減少，抑制PAR與EPR活化經(jīng)過結(jié)合PAI-1與TAFI活化，促進纖溶APC與EPCR結(jié)合后進入核內(nèi)，直接抑制NF-B依賴性基因表達促進抗凋亡基因A1Bcl-2等表達抑制凋亡基因TRMP等表達Coagulation TNFCascade APC ICAM-1Xase E-selectin IB / NF- B VCAM-1 IIase cxc-3 APC Adhesion IIa Increased gene expression proteins (BCL2-A1,LAP,PCNA,A201,) NF-B Decreased gene expression (TRMP,calreticulin) NF-B- mediated gene transcription cell apoptosis cell survival III期臨床實驗對rhAPC防治敗血癥的療效一定用量與用法：Xigris(drotrecoginalfa