1、生命科學導論1.3基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計參考書籍筠轉(zhuǎn)分子聶訊専親鉤外岀叢社2005*筠*設(shè)計#徐丈爾人民衛(wèi)蟲出版社2007丁訐算機輔助藥設(shè)計導論.4U*.工業(yè)出版社，2004計算釈M助藥(*)樺來(MasonfJ.S)補孕出版社20071.3基于結(jié)構(gòu)的藥暢設(shè)計1.3基于結(jié)構(gòu)角藥暢役計-.時代背素基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選時代背隸人類的發(fā)展有賴于技術(shù)的進步10/12/2012310/12/2012#10/12/2012#10/12/2012生煬區(qū)學革命與可持續(xù)發(fā)展1.3基于佶構(gòu)的藥暢謖計#10/12/2012#10/12/2012 re A*賽口工員彷農(nóng)

2、0第戶錄： 碾少倉污豪 n再診析家4* #：1T*#鑫亍精區(qū)0禽的個Mt泊療ri、廠離子徒Cionicbond,ion-ionbondj#電作用(electrostaticinteraction)偶圾偶圾和互作用(dipole-dipoleinteraction)靜電作用(elMtrostatkinteradion)#10/12/2012請字偶核作用(induceddipoleinteraction)電作用felectrostaticinteraction)2.立體因素對紀體受體結(jié)合的彩響810/12/2012#10/12/2012高子務罕駕極作用(iomnduceddipoleinterac

3、tion)偈極-誘導儒極作用(dipolMndiweddipoleinteraction)朱發(fā)生分子問相互作用而結(jié)合的部位#10/12/2012#10/12/20123紀體受體的誘導典合(induced-fit)3配體-受體的誘導典合(induced-fit)#10/12/2012#10/12/2012手卑簾*辰藥物受體相互作用時，具有柔性或可塑性的受體結(jié)合部位受藥物的誘導而發(fā)土構(gòu)象的交化，產(chǎn)生可逆的、互補性的契合。#10/12/2012#10/12/2012例：從二氮葉腹還斥酶(dihydroflatereductase,DHFR-Tll(Methotrexate,MTX)復合轉(zhuǎn)獲取受體空腔

4、DMFR-MTX44%2、丈懐為希復“蔚中蟲參巧軟分子.二、基于結(jié)構(gòu)的藥輸很計的II*受伕與配依相第合的關(guān)系DHFRMTXCIr910/12/20121010/12/2012三.基于結(jié)均的藥殳計的策略ounrHMK叫k5、計算機鋪助藥煬役計CCADD丿Computer-AidedDrugDesignComputer-AssistedDrugDesignComputerizedDrugDesigninsilicoDrugDesign利用計算機的計算、邏輯判斷、圖形顯示等功能進行理性藥物設(shè)計#10/12/2012#10/12/2012白昨地比、衣達不巾貞今手力曲列宅f-K黴玄令.今手劭方滬戟# 耳

5、片生長(fragmentbuild)A連接法 耳片4linked-fragmentapproach)A位點連撰法(sitepointconnection)1510/12/2012#10/12/2012原子生長法atombuild碎片生長法(fragmentbuild)分子耳片xMnolecularfragmentapproach#10/12/2012#10/12/20122原子生恢#10/12/2012#10/12/2012住A連棲法(sitepointconnection)碎片連接法linked-fragmentapproach分子碎片xtmolecularfragmentapproach#

6、10/12/2012JfHW：!.-.xiu-.-h:ch2-n:ai4iir.-chch%41610/12/2012CONIK“#10/12/2012全期藥煬覆討的址點及缺點配體結(jié)構(gòu)町能.是全浙的，不受人的思維A*A可能只是理論分于，僅對接有效，且難合成例DHFR抑制劉設(shè)計凍子生長法直接藥楊役計二氫葉陵還原(dihydroflatereductase,DHFR)DHFR抑創(chuàng)列親筒刑抗痹藥和M疳藥物1710/12/2012#10/12/2012例DHFR抑制劉設(shè)計凍子生長出直接藥場段計二氫葉酸l,l,R-四氫葉酸胸昔酸合成B、基于抱點結(jié)構(gòu)的虛擬算逸對接(target-basedvirtuals

7、creeningdocking)#10/12/20121.DHFR由你第構(gòu)從PDB中莪礙HWra*ismn2.族子生長法3生物則誼:證明有港性分子對摟蚪(moleculardocking)對摟須能量和空J可匹配bgxRCjjA分子對接受依和配基之問通過能量匹配和空問匹配而相互識別形成分子復合物，并g刈復RoirfcidbntnQ9teReceptorwatTveorJgy*1810/12/2012例抗艾滋病藥楊的發(fā)4擬節(jié)選例抗艾滋病藥物的發(fā)現(xiàn)虛擬弗選1910/12/2012#10/12/2012艾滋病病秦，人類免疫缺陷病岸humanimmunodeficiencyvirus,HIV九X射錢晶體

8、第構(gòu)2搜尋數(shù)捋庫3生物則試:高遶擇牲離活性#10/12/2012#10/12/2012例抗SARS冠狀病拳藥物的設(shè)計基于SARSoV3CL蛋自酶的產(chǎn)擬弗選例抗SARS冠狀病拳藥楊的設(shè)計基子SARSCoV3CL妥自晦的產(chǎn)擬算選#10/12/2012#10/12/2012嚴復急性于哽道燎含征SevereAcuteRespiratorySyndrome,SARS満點體SARS股狀*SARSCov基本思路:lUfSARS病存與功能jfca3CL妥白尊作為抗SARS為物算選靶點的優(yōu)黒虛定狀病*復鼻址程中懇著童矣作用拿有許多已知抑M刑.便于込途開發(fā)拿達，有利于加緊研丸有較離的同法丐膽同法法倉建三址結(jié)枸響3?#10/12/2012#10/12/2012三丿基子配體結(jié)構(gòu)的藥場設(shè)計間接法針脳htrtVUHMed3MQ紆*WM加rcopwctygosjn一、藥效基團旅型法Pharmacophoremodeling藥效基團模愛法：甘一系列活性化合物進行3XSAR（三維定立e玫好府丸,并結(jié)合構(gòu)拿分析，猖出該類藥物的藥效塞因模變.T莊曼*三維結(jié)構(gòu)耒知的惜況下，構(gòu)逢出血擬的為效基團模型，再由