腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征診療指南（2025）概述腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征（tumornecrosisfactorreceptorassociatedperiodicsyndrome，TRAPS）為TNFR1基因功能獲得性突變引起的伴外顯不全的常染色體顯性遺傳病，是一種罕見的由IL-1介導(dǎo)的自身炎癥性疾病。該病以周期性發(fā)熱、游走性皮疹、眶周水腫、肌痛為主要表現(xiàn)。淀粉樣變性為其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，腎臟通常是最早累及的器官。病因和流行病學(xué)該病的遺傳缺陷位于編碼TNF55kD受體的基因，即TNFR1基因，也稱之為TNF受體超家族成員1A（TNFreceptorsuperfamilymember1A，TNFRSF1A）基因。突變的TNFR1在細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊和/或異常運(yùn)輸，不能達(dá)到細(xì)胞表面，在胞質(zhì)內(nèi)累積，觸發(fā)了未折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinresponse，UPR）/啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)非TNF依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，引起細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加。TRAPS雖為TNF系統(tǒng)的缺陷，但可能由IL-1等其他促炎癥介質(zhì)介導(dǎo)。IL-1拮抗劑可有效控制TRAPS體現(xiàn)了IL-1在TRAPS發(fā)病中的關(guān)鍵作用。TRAPS為一種罕見病，國(guó)外研究估計(jì)TRAPS的發(fā)病率為（1～2）/1000000，中國(guó)尚未有相關(guān)報(bào)道。男女比例約為1:1。臨床表現(xiàn)1.TRAPS多在10歲前發(fā)病，其中位發(fā)病年齡為4.3歲。TRAPS的特點(diǎn)是持續(xù)超過7天的發(fā)熱、類似急腹癥的腹痛、不同程度的胸痛，偶見睪丸疼痛?？糁芩[和肌痛常在急性期發(fā)作的起始階段出現(xiàn)。特征性皮疹為游走性紅斑，邊緣模糊，局部發(fā)紅、腫脹、疼痛、皮溫升高，主要影響四肢。還可出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、頭痛、結(jié)膜炎、咽炎、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、肝脾大及復(fù)發(fā)性心包炎等。2.10%～15%患兒可出現(xiàn)繼發(fā)性淀粉樣變性，常在炎癥反復(fù)發(fā)生幾年后出現(xiàn)。主要累及腎臟，蛋白尿是最早的預(yù)測(cè)指標(biāo)。也可累及肝臟、甲狀腺、心臟及其他器官。發(fā)生于半胱氨酸殘基（如C33Y）或T50M的突變出現(xiàn)繼發(fā)性淀粉樣變性的風(fēng)險(xiǎn)較高，而發(fā)生于R92Q突變的患者出現(xiàn)淀粉樣變性的風(fēng)險(xiǎn)較低。輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查主要為炎癥指標(biāo)升高，特別是在發(fā)作間期也處于輕度升高的水平。有淀粉樣變性者可出現(xiàn)相應(yīng)受累器官的損傷，如蛋白尿、尿素氮及肌酐升高以及其他受累器官的功能異常。皮疹的組織學(xué)表現(xiàn)為皮膚淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤(rùn)。肌痛的患者血清肌酶水平正常，可能由于單核細(xì)胞性筋膜炎所致，而非真正的肌炎。光學(xué)顯微鏡下，繼發(fā)性淀粉樣變性患者的血清淀粉樣蛋白A沉積物可表現(xiàn)為無定形透明物質(zhì)?；蚍治龃嬖赥NFR1基因的致病性突變?yōu)門RAPS診斷的金指標(biāo)。診斷2019年兒童風(fēng)濕病國(guó)際試驗(yàn)組織（PediatricRheumatologyInternationalTrialsOrganization，PRINTO）制定了TRAPS的分類標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于反復(fù)發(fā)熱（癥狀至少存在≥6個(gè)月）并伴有急性期蛋白（ESR、CRP或SAA）升高的患者，若存在TNFR1基因的致病性突變，并伴有以下至少一種臨床表現(xiàn)：1、長(zhǎng)期周期性發(fā)熱（一個(gè)周期≥7天）；2、游走性皮疹；3、眶周水腫；4、肌痛；5、一級(jí)親屬診斷為TRAPS，或存在未證實(shí)的TNFR1基因突變，伴有上述臨床表現(xiàn)中的至少兩項(xiàng)，可考慮TRAPS。該方案的靈敏度為95%，特異度為99%，準(zhǔn)確性為0.99。此外，PRINTO還提出了通過權(quán)重診斷TRAPS的方案。發(fā)熱≥7天（2分），發(fā)熱5～6天（1分），游走性皮疹（1分），眶周水腫（1分），肌痛（1分），陽(yáng)性家族史（1分），不存在阿弗他口炎（1分），不存在咽扁桃體炎（1分），若得分≥5分，可考慮TRAPS。該方案靈敏度為87%，特異度為92%，符合率為96%。鑒別診斷反復(fù)發(fā)熱的患者需要與感染性疾病、腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、其他自身炎癥性疾病相鑒別。1.感染性及腫瘤性疾病感染性疾病，特別是細(xì)菌感染的患者可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，全身感染中毒癥狀，炎性指標(biāo)升高，與TRAPS相似，病原學(xué)檢查陽(yáng)性、抗感染治療是主要鑒別點(diǎn)。腫瘤性疾病的患者可存在長(zhǎng)期發(fā)熱、皮疹、全身疼痛、肝脾大，需與TRAPS進(jìn)行鑒別，病理學(xué)檢查可進(jìn)行區(qū)分。2.自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型、系統(tǒng)性血管炎可表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛和皮疹。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在多系統(tǒng)受累，ANA陽(yáng)性，可檢測(cè)出特異性的自身抗體，如抗dsDNA抗體，抗Sm抗體，存在低補(bǔ)體血癥，而TRAPS患者自身抗體陰性，可進(jìn)行區(qū)分。幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型呈弛張高熱，存在熱出疹出、熱退疹退的特點(diǎn)，與TRAPS不同。系統(tǒng)性血管炎的患者根據(jù)疾病的不同可存在大中小血管受累，血管影像學(xué)、病理活檢可協(xié)助鑒別。3.其他自身炎癥性疾病如家族性地中海熱（familialMediterraneanfever，F(xiàn)MF）表現(xiàn)為持續(xù)1～3天的周期性發(fā)熱，多數(shù)患者伴有漿膜炎和滑膜炎，導(dǎo)致腹痛、胸痛和關(guān)節(jié)痛。高免疫球蛋白D綜合征（hyperimmunoglobulinDsyndrome，HIDS）表現(xiàn)為持續(xù)3～7天的周期性發(fā)熱，多數(shù)病例伴有寒戰(zhàn)、頸部淋巴結(jié)腫大、腹痛、嘔吐和/或腹瀉，IgD水平常明顯升高(＞100IU/ml)，而TRAPS患者通常無此異常。NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病也可出現(xiàn)周期性發(fā)熱，伴有惡心、腹痛、皮疹等表現(xiàn)，與TRAPS相似，但前者的典型皮疹為蕁麻疹樣皮疹，并且存在感音神經(jīng)性聾、慢性無菌性腦膜炎及骨骼異常，與TRAPS不同。臨床表現(xiàn)結(jié)合基因突變可將TRAPS與其他自身炎癥性疾病進(jìn)行鑒別。治療TRAPS的治療目標(biāo)為控制炎癥，降低發(fā)生淀粉樣變性的風(fēng)險(xiǎn)。IL-1拮抗劑作為TRAPS的首選治療方案，其比傳統(tǒng)的改善病情抗風(fēng)濕藥物（disease-modifyingantirheumaticdrugs，DMARDs）和其他生物DMARDs在實(shí)現(xiàn)疾病緩解和預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥方面更有效。雖然阿那白滯素是第一個(gè)成功用于治療TRAPS患者的IL-1拮抗劑，但長(zhǎng)效抗IL-1β單克隆抗體-卡那單抗是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）批準(zhǔn)用于治療TRAPS患者的藥物。對(duì)于兒童患者卡那單抗2～4mg/kg，每4周1次皮下注射，對(duì)于成人患者＞40kg，150～300mg，每4周1次。個(gè)別TRAPS患者可能對(duì)短期糖皮質(zhì)激素或依那西普治療有反應(yīng)，但作用較弱，易反復(fù)。秋水仙堿可以增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的作用而控制炎癥。無癥狀時(shí)應(yīng)用秋水仙堿可以降低淀粉樣變性的風(fēng)險(xiǎn)。并發(fā)癥監(jiān)測(cè)對(duì)確診TRAPS的患者需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，著重關(guān)注是否存在不伴發(fā)熱的持續(xù)性炎癥狀態(tài)以及淀粉樣變性。