1、1HPV 疫苗疫苗2PART.01HPV 病毒病毒 HPV病毒是人類乳頭瘤病毒的縮寫，是一種乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒感染引起的一種性傳播疾病。其分為高危型和低危型，高危型HPV中的某些HPV基因型在宮頸癌中很少出現(xiàn)，但在鱗狀上皮內(nèi)病變中較為常見。低危型HPV也可偶然見于宮頸癌3PART.01HPV 病毒結(jié)構(gòu)病毒結(jié)構(gòu)成 熟 的 病 毒 顆 粒 直 徑55nm，無包膜。72個(gè)殼粒組成20面體立體對稱的蛋白質(zhì)衣殼。衣殼蛋白至少包括2種蛋白質(zhì)，主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L24功能可以把HPV基因組分為3個(gè)區(qū)：（1）非編碼區(qū)，包括啟動子、增強(qiáng)子、沉默子序列，在病毒DNA復(fù)制

2、及開放閱讀框(open reading frame,ORF)轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面起重要作用。（2）早期基因區(qū)，包括E1、E2、E4、E5、E6、E7共6個(gè)基因，其中包括了病毒復(fù)制過程中需要的一些蛋白和致癌基因。（3）晚期基因區(qū)，包括L1、L2基因，編碼組成病毒衣殼的結(jié)構(gòu)蛋白。PART.01HPV 病毒病毒 5HPV-1、2、3、4、7、10、12、15等與尋常疣、扁平疣、跖疣等相關(guān)HPV-5、8、14、17、20、36、38與疣狀表皮發(fā)育不良有關(guān)，其他還與可能HPV感染有關(guān)的惡性腫瘤包括：外陰癌、陰莖癌、肛門癌、前列腺癌、膀胱癌HPV-16、18、30、31、33、35、39與宮頸癌、直腸癌、口腔癌、

3、扁桃體癌等。HPV-6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54等與感染生殖器、肛門、口咽部、食道黏膜皮膚低危型皮膚低危型(3)(3)粘膜低危型粘膜低危型(2)(2)皮膚高危型皮膚高危型(4)(4)粘膜高危型粘膜高危型PART.01HPV 病毒病毒 6PART.02HPV疫苗疫苗 在女性惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，大多數(shù)在女性惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，大多數(shù)宮頸癌是由宮頸癌是由HPV感染所致。目前已分離出的感染所致。目前已分離出的HPV達(dá)達(dá)100多型，其多型，其中至少中至少14型可導(dǎo)致宮頸癌或其他惡性腫瘤。全球范圍內(nèi)，大多數(shù)型可導(dǎo)致宮頸癌或其他惡性腫

4、瘤。全球范圍內(nèi)，大多數(shù)的宮頸癌中可測出高危型的宮頸癌中可測出高危型HPVl6和和18亞型，其中亞型，其中HPV16亞型誘發(fā)亞型誘發(fā)癌變的潛力最大。低危型癌變的潛力最大。低危型HPV6和和11亞型則與絕大多數(shù)生殖器尖亞型則與絕大多數(shù)生殖器尖銳濕疣和幾乎所有復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤相關(guān)。盡管外陰、陰道、銳濕疣和幾乎所有復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤相關(guān)。盡管外陰、陰道、陰莖和肛門的癌癥和癌前期病變相對罕見，但至少陰莖和肛門的癌癥和癌前期病變相對罕見，但至少80%肛門癌和至少肛門癌和至少40%60%外陰癌、陰道癌外陰癌、陰道癌和陰莖癌是由和陰莖癌是由HPV誘發(fā)的。誘發(fā)的。HPV基因型的分布因地理區(qū)域而不同，但在所

5、有區(qū)域中占主導(dǎo)地位的基因型的分布因地理區(qū)域而不同，但在所有區(qū)域中占主導(dǎo)地位的致癌基因型均為致癌基因型均為HPV16亞型。世界上第一個(gè)可預(yù)防由亞型。世界上第一個(gè)可預(yù)防由6型、型、11型、型、16型和型和18型人乳頭狀瘤病毒型人乳頭狀瘤病毒（HPV）引起的宮頸癌及癌前病變、生殖器疣的疫苗已獲批準(zhǔn)。）引起的宮頸癌及癌前病變、生殖器疣的疫苗已獲批準(zhǔn)。中文名中文名 人乳頭瘤病毒疫苗人乳頭瘤病毒疫苗用法用量用法用量 半年內(nèi)接種三劑半年內(nèi)接種三劑劑型劑型 液體注射液體注射是否處方是否處方 非處方藥非處方藥主要適用主要適用 預(yù)防子宮頸癌預(yù)防子宮頸癌,生生 殖器疣殖器疣,肛門癌肛門癌7PART.02HPV疫苗疫

6、苗8PART.02HPV疫苗疫苗9PART.03工作基理工作基理預(yù)防性疫苗10PART.03工作基理工作基理治療性疫苗11PART.04國內(nèi)外國內(nèi)外HPV疫苗疫苗對比對比公認(rèn)：免疫效果最佳年齡9-14歲HPV疫苗接種的最佳時(shí)機(jī)是發(fā)生性行為之前，即首次暴露于HPV感染之前。因此，青少年是接種HPV疫苗的最佳年齡段。國外國外HPV疫苗疫苗12PART.04國內(nèi)外國內(nèi)外HPV疫苗疫苗對比對比GSK采用3個(gè)臨床試驗(yàn)，在1275名女孩中驗(yàn)證了二價(jià)HPV疫苗（2vHPV）對9-14歲年齡組的保護(hù)效力，證實(shí)其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力，且抗體保護(hù)水平是后者的2倍以上1 。同樣，默沙東也驗(yàn)證了

7、四價(jià)HPV疫苗（4vHPV）和九價(jià)HPV疫苗（9vHPV）對9-15歲女性的保護(hù)率不低于16-26歲群體，抗體水平同樣是后者的2倍2 。美國美國HPV疫苗疫苗13PART.04國內(nèi)外國內(nèi)外HPV疫苗疫苗對比對比因此，美國疾控中心（CDC）推薦接種對象是11-12歲女孩和男孩，可從9歲開始，并由醫(yī)保和兒童疫苗項(xiàng)目負(fù)擔(dān)疫苗費(fèi)用。WHO也做出推薦，HPV疫苗的免疫規(guī)劃應(yīng)優(yōu)先接種未發(fā)生過性行為的9-14歲青春期前女性，當(dāng)這一群體的免疫接種需求得到滿足后，才應(yīng)考慮為15歲及以上女性和男性接種。對于這一群體的優(yōu)先免疫，能夠帶來良好的群體免疫效應(yīng)，同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護(hù)，社會效益最大。

8、美國美國HPV疫苗疫苗14PART.04國內(nèi)外國內(nèi)外HPV疫苗疫苗對比對比l 未知：26歲以上保護(hù)效力存在差異各個(gè)國家和機(jī)構(gòu)對適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異，這是因?yàn)閮杉乙呙缟a(chǎn)企業(yè)在全球各國開展的臨床試驗(yàn)所針對的年齡組并不相同。三種疫苗在美國獲批的適用年齡是9-26歲。GSK的2vHPV全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果目前尚未完全公布（2006-2014）3 。同樣，在美國說明書中，默沙東的4vHPV（Gardasil）在27-45歲女性中對HPV16/18導(dǎo)致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒有顯著差異（見圖1）；9vHPV沒有進(jìn)行該年齡組的臨床試驗(yàn)2。截至目前，美國FDA沒

9、有批準(zhǔn)任何一種疫苗在26歲以上女性中的使用。美國美國HPV疫苗疫苗15PART.04國內(nèi)外國內(nèi)外HPV疫苗疫苗對比對比美國美國HPV疫苗疫苗16PART.04國內(nèi)外國內(nèi)外HPV疫苗疫苗對比對比相反地，在中國進(jìn)行的4vHPV臨床試驗(yàn)結(jié)果證明其在中國20-45歲女性中對HPV16/18相關(guān)宮頸上 皮 內(nèi) 瘤 樣 病 變（CIN2+）的保護(hù)效力達(dá)到100%4 。國內(nèi)國內(nèi)HPV疫苗疫苗17PART.04國內(nèi)外國內(nèi)外HPV疫苗疫苗對比對比l 截止目前，歐盟絕大多數(shù)國家將15歲以下群體納入了國家免疫規(guī)劃，僅有奧地利和捷克推薦了30歲以上的特定免疫群體的補(bǔ)種（表1）。這很可能是基于HPV疫苗對于26歲以上人

10、群保護(hù)效力的不確定性。歐盟部分國家歐盟部分國家HPV疫苗疫苗18PART.04部分問題部分問題同樣的疫苗，接種人群不同目前的三種疫苗均被美國FDA批準(zhǔn)用于15歲以下青少年，這有賴于良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在全球來看，青少年也是各國接種HPV疫苗的首要群體，并被WHO推薦。然而，在中國已經(jīng)獲批的三支進(jìn)口疫苗中，僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組，默沙東的兩種疫苗均無針對中國低年齡組女性的臨床試驗(yàn)。問題一問題一19PART.04部分問題部分問題中國臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，GSK的2vHPV在9-17歲女性中的抗體水平是18-26歲中的2倍，默沙東的4vHPV在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26歲中的

11、2倍，均與全球試驗(yàn)結(jié)果一致。默沙東并未在中國開展驗(yàn)證對20歲以下年齡組保護(hù)效力的臨床試驗(yàn)，其4vHPV免疫范圍為20-45歲女性（其在中國人群中的免疫原性數(shù)據(jù)有限，針對9-19歲女孩的中國臨床數(shù)據(jù)有限），9vHPV適用于16-26歲女性 （無中國臨床數(shù)據(jù)）。問題一問題一20PART.04部分問題部分問題中國三個(gè)大規(guī)模流行病學(xué)研究得出的一致結(jié)論是：1.中國女性HPV感染高發(fā)年齡為15-25歲6-8。這與WHO的立場文件所述一致：HPV感染高流行年齡組為25歲以下（24.0%）9 。2.HPV感染等引發(fā)的宮頸癌在中國30-44歲女性中高居新發(fā)惡性腫瘤第二位（28.2%） 10。21PART.04部

12、分問題部分問題問題二：同樣的疫苗，接種程序不同問題二：同樣的疫苗，接種程序不同22PART.04部分問題部分問題問題二：同樣的疫苗，接種程序不同問題二：同樣的疫苗，接種程序不同GSKGSK沒有在中國開展沒有在中國開展2 2劑次劑次的臨床試驗(yàn)，的臨床試驗(yàn)，而默沙東的兩支疫苗，沒而默沙東的兩支疫苗，沒有在中國覆蓋青少年群體。有在中國覆蓋青少年群體。23PART.05展望展望科學(xué)滿足需求科學(xué)滿足需求 需求贏得市場需求贏得市場24PART.06參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)1FDA./downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/Approv

13、edProducts/UCM186981.pdf2FDA./downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM426457.pdf3Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 7-year follow-up of the phase 3, double-blind, randomi

14、sed controlled VIVIANE study. /pubmed/27373900?dopt=Abstract4佳達(dá)修中國說明書。5宮頸癌九價(jià)疫苗在我國有條件批準(zhǔn)上市. http:/ prevalence of human papillomavirus infection and viral genotype distribution in 37 cities in China. /pmc/articles/PMC4491249/pdf/12879_2015_Article_9

15、98.pdf7Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women: a multi-center, population-based cross-sectional study. /pubmed/2339731025PART.06參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)8A crosssectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cervical cancer screenin

16、g in 11,064 Chinese women. /pmc/articles/PMC5430103/9WHO HPV Vaccine Position Paper. /iris/bitstream/handle/10665/255353/WER9219.pdf?sequence=110Cancer statistics in China, 2015. https:/ Dull. Current Status of Human Papillomavirus (HPV) Vaccine: Global P

17、erspective12Luisa Lina Villa, Biology of genital human papillomaviruses.International journal of gynecology and obstetrics (2006)94(supplement 1) S3-S7.13Eileen M. Burd, Human papillomavirus and cervical cancer. Clinical microbiology revirws, 2003:1-17.14 Maria alice Guimaraes Goncalves and Eduardo Antonio Donadi, Immune cellular Response to HPV : current concepts.The Brazillian Journal of infectious diseases,2004;8(1):1-9.15Nicolas F, et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithe