1、GLP實(shí)驗(yàn)室簡介葉惠權(quán) 臺北榮民總醫(yī)院 教學(xué)研究部 一、前言醫(yī)藥衛(wèi)生之科技可以反應(yīng)一個國家之現(xiàn)代化水準(zhǔn)。過去由于醫(yī)藥環(huán)境、政策、與人才等因素，我國生技制藥產(chǎn)品之自制能力不足。廿年來臺灣經(jīng)濟(jì)快速成長，也相當(dāng)成功地漸漸由勞力密集之加工中小企業(yè)轉(zhuǎn)向高收益之科技制造業(yè)。隨著半導(dǎo)體、電子、信息、奈米科技之成功發(fā)展將成為世界級之高科技產(chǎn)業(yè)，政府為了確保未來經(jīng)濟(jì)之永續(xù)發(fā)展，也將生技制藥訂定為我國八大重點(diǎn)發(fā)展科技之一，并于一九九四年將新藥研發(fā)、中藥科學(xué)化林列于廿三項(xiàng)重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目之中。近年來，政府推動兩兆雙星政策，更將使國內(nèi)生技制藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。同時，世界各國為避免在進(jìn)行醫(yī)藥品研發(fā)過程中，研究實(shí)驗(yàn)無謂的重復(fù)與浪

2、費(fèi)，研究實(shí)驗(yàn)室多采用一致性的國際認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)GLP。國際上有關(guān)醫(yī)藥品的GLP，目前主要由美國食品暨藥物管理局（Food and Drug Administration，簡稱FDA）所制訂。所謂GLP，就是Good Laboratory Practices的縮寫，我國行政院衛(wèi)生署翻譯為優(yōu)良實(shí)驗(yàn)操作規(guī)范。是對于從事實(shí)驗(yàn)研究的計劃、執(zhí)行、監(jiān)督、紀(jì)錄、報告和檔案的實(shí)驗(yàn)室，針對其組織架構(gòu)、工作方法和有關(guān)條件所提出的法規(guī)，目的就是提高試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和有效性。而符合GLP規(guī)范的研究實(shí)驗(yàn)室，稱為GLP實(shí)驗(yàn)室。衛(wèi)生署為促進(jìn)我國生技制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，提升產(chǎn)業(yè)競爭力，進(jìn)軍國際，加速我國成為亞洲的科技研發(fā)中心，促使生技產(chǎn)業(yè)起

3、飛，再造經(jīng)濟(jì)奇跡，亦于一九九八年六月二十九日公告藥品非臨床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)范，要求藥品研發(fā)過程中執(zhí)行之非臨床試驗(yàn)皆須參照此規(guī)范。二、歷史背景七十年代以前，歐美國家都訂定相關(guān)法規(guī)，例如美國的聯(lián)邦食品法、藥品法、化妝品法等，嚴(yán)格規(guī)定生產(chǎn)廠商對生產(chǎn)的藥品、動物用藥和醫(yī)療器材的安全性和有效性，以及食品和食用色素的安全性負(fù)責(zé)；同時，授權(quán)政府相關(guān)部門，如：美國政府的食品暨藥品管理局（FDA），負(fù)責(zé)查核廠商的測試結(jié)果，并證實(shí)其產(chǎn)品是否安全、有效，只有經(jīng)過這些機(jī)構(gòu)認(rèn)可核準(zhǔn)后，方可上市。到了七十年代中葉，生產(chǎn)廠商向美國FDA遞交的測試報告，都能準(zhǔn)確地說明研究過程，和精密地報告實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；然而，當(dāng)FDA復(fù)核一家大藥廠

4、遞交的兩個治療藥品的申請報告時，卻發(fā)現(xiàn)了一個匪夷所思的狀況：報告中出現(xiàn)自相矛盾的數(shù)據(jù)和不合理的工作規(guī)范。因此，F(xiàn)DA對于該報告的真實(shí)性產(chǎn)生了懷疑，隨后要求該藥廠的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行一次追因檢查（for cause test），以確定數(shù)據(jù)不一致的原因和程度，并揭示這些研究在設(shè)計、執(zhí)行和報告上的缺陷。經(jīng)過進(jìn)一步查訪，也發(fā)現(xiàn)了其它廠商有若干類似問題。令FDA、美國國會、工業(yè)界以及社會大眾震驚的是：許多有關(guān)產(chǎn)品安全性的研究可能是無效的。為此，F(xiàn)DA成立了一個工作小組，專門研究制定相關(guān)的程序和方法，以確保遞交給FDA的臨床前試驗(yàn)安全性報告之有效性及可靠性，之后FDA公告有關(guān)研究實(shí)驗(yàn)室的評估標(biāo)準(zhǔn)和執(zhí)行的政策。美國

5、政府為了進(jìn)一步保證研究的有效性，于一九七六年十一月十九日提出有關(guān)GLP的法規(guī)，法規(guī)被明確定位為聯(lián)邦法規(guī)的一個新的組成部份，并排在第21章的3e項(xiàng)下，經(jīng)過多次修訂，最后的法規(guī)編號定為Part 58（21 CFR Part 58）。另一方面，美國環(huán)境保護(hù)署（Environmental Protection Agency，簡稱EPA）依據(jù)聯(lián)邦殺蟲藥、殺霉菌藥和殺鼠藥法（Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act，簡稱FIFRA）及聯(lián)邦毒物管理法（Toxic Substances Control Act，簡稱TSCA），于一九八三年分別發(fā)布了

6、兩個幾乎與上述FDA同樣的法規(guī)，用于農(nóng)產(chǎn)品、工業(yè)用化學(xué)品的衛(wèi)生與安全測試管理。它們也是因?yàn)樯鐣蟊妼τ趶S商提交的研究報告的可靠性產(chǎn)生疑慮而制訂的。一九八九年，EPA法規(guī)因應(yīng)需要而作了擴(kuò)張修正， GLP制度正式實(shí)施；基本上，EPA這兩種GLP法規(guī)的內(nèi)容都十分相似，除了個別地方外，用詞都是一樣的。雖然上述兩類GLP是針對不同專業(yè)領(lǐng)域所制訂的，但是對于公共衛(wèi)生和環(huán)境保護(hù)相關(guān)法規(guī)而言，EPA認(rèn)為擁有充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是非常重要的。到了一九九年，EPA更提出自己的優(yōu)良自動化實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（Good Automated Laboratory Practices，簡稱GALP）的法規(guī)；它是專門規(guī)范計算器和數(shù)據(jù)處理系

7、統(tǒng)進(jìn)行認(rèn)證的法規(guī)，藉以健全實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的管理制度，所以GALP是GLP的擴(kuò)展而不是取代！在美國FDA實(shí)施GLP法規(guī)后不久（一九八年五月十二日），全球經(jīng)濟(jì)合作暨開發(fā)組織（Organization for Economic Cooperation and Development，簡稱OECD）就公布了一部GLP匯編，隨后OECD的十六個成員國就將GLP收錄到各自的法規(guī)當(dāng)中。而歐洲經(jīng)濟(jì)共同體（European Economic Community，簡稱EEC）致力于歐洲法律的協(xié)調(diào)，亦發(fā)布了有關(guān)設(shè)備評估和實(shí)驗(yàn)室品質(zhì)保證的指南。為了克服貿(mào)易上的差別，并使GLP在國外也獲得認(rèn)可，在許多進(jìn)行化學(xué)品貿(mào)易的國家之

8、間簽署了諒解備忘錄（Memoranda of Understanding，簡稱MOU）。例如，在歐洲共同體成員國間，就都簽署了雙邊協(xié)議：經(jīng)某一會員國家的GLP管理機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，將被其它會員國家內(nèi)的GLP管理機(jī)構(gòu)所接受。日本自從一九八二年頒布第一個GLP法規(guī)后，先后共制定六種GLP制度，分別為：（一）藥品，（二）動物用藥品，（三）飼料添加物，（四）農(nóng)藥及（五）二種化學(xué)物質(zhì)之GLP，其負(fù)責(zé)單位分別隸屬于厚生勞動省，農(nóng)林水產(chǎn)省與通商產(chǎn)業(yè)省共同管理。GLP在日本之實(shí)施各有其負(fù)責(zé)單位，但最近有逐漸形成單一GLP制度之趨勢。在醫(yī)藥品方面，厚生省于一九九年制定了藥物的毒理動力學(xué)（Toxickinetics

9、）之指導(dǎo)原則。并于一九九七年一月一日規(guī)定任何藥物之非臨床試驗(yàn)均需符合GLP之精神，并需接受厚生省及醫(yī)藥品副作用藥害救濟(jì)研究推廣調(diào)查機(jī)構(gòu)（簡稱醫(yī)藥品機(jī)構(gòu)，Organization for Pharmaceutical Safety & Research，縮寫OPSR）之檢查。最初，GLP法規(guī)的制訂是應(yīng)用于毒性測試和藥理試驗(yàn)，是FDA或類似國家法令專門用于規(guī)范產(chǎn)品上市和研究的程序，必須要有非臨床的安全性試驗(yàn)，也就是說，GLP就是用來管理和規(guī)范所有這些測試研究的法規(guī)。目前，這些產(chǎn)品已經(jīng)涵蓋：食品和添加劑，動物用藥，藥品和生物制劑，醫(yī)療器材，診斷試劑，及醫(yī)用電子產(chǎn)品。由于GLP法規(guī)適用于所有的分析儀器

10、和分析工作，今天已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于所有科學(xué)領(lǐng)域，特別是應(yīng)用于分析檢測的實(shí)驗(yàn)室，更應(yīng)該實(shí)施GLP，或按照類似GLP的規(guī)定進(jìn)行研究。三、臺灣現(xiàn)況我國基于生技產(chǎn)業(yè)深具發(fā)展?jié)摿?，為我國重點(diǎn)推動發(fā)展之高附加價值、知識導(dǎo)向型產(chǎn)業(yè)；因生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)具高度管制、商業(yè)化認(rèn)證需時、行銷國際化之特性；為建立我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展之完整體系，加速推動關(guān)鍵性生物技術(shù)研發(fā)，發(fā)展具國際競爭力之生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，行政院于一九九五年八月頒訂加強(qiáng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)推動方案，歷經(jīng)一九九七年八月、一九九九年三月、二一年十月三次修正，以配合快速發(fā)展中的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)之需求。推動工作項(xiàng)目計有法規(guī)及查驗(yàn)體系、研究發(fā)展及應(yīng)用、技術(shù)移轉(zhuǎn)及商業(yè)化、人才培育及延攬

11、、投資促進(jìn)及合作、市場信息及服務(wù)行銷等六項(xiàng)。主要產(chǎn)業(yè)包括生物技術(shù)相關(guān)之醫(yī)藥業(yè)（包括制藥業(yè)、醫(yī)療器材業(yè)等）、農(nóng)業(yè)（含食品業(yè)）、服務(wù)業(yè)（含醫(yī)藥服務(wù)業(yè)及研發(fā)服務(wù)業(yè)）等。目前我國有關(guān)醫(yī)藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的優(yōu)良實(shí)驗(yàn)操作規(guī)范（Good Laboratory Practice）是于一九九年由衛(wèi)生署完成的，主要依據(jù)全球經(jīng)濟(jì)合作暨開發(fā)組織（OECD）、美國FDA、日本厚生省之GLP及我國優(yōu)良藥品制造標(biāo)準(zhǔn)（Good Manufacturing Practice，簡稱GMP）與中華藥典等資料，歷經(jīng)產(chǎn)、官、學(xué)、研各界精英十余次會議討論，所制訂適合我國及符合國際共通性之規(guī)范。衛(wèi)生署為促進(jìn)我國生技制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，提升產(chǎn)品品質(zhì)、

12、藥物研發(fā)之非臨床試驗(yàn)品質(zhì)與可信度，于一九九八年六月二十九日公告藥品非臨床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)范，訂定于正式施行后要求藥品研發(fā)過程中執(zhí)行之非臨床試驗(yàn)皆須參照此規(guī)范；依規(guī)定應(yīng)于公告兩年后開始對藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)地查核。然而從事藥物研發(fā)的人員至今對于實(shí)驗(yàn)室優(yōu)良操作規(guī)范尚有一段認(rèn)知上的差距，這使得衛(wèi)生署藥政處在推展GLP實(shí)驗(yàn)室的建立及落實(shí)藥品非臨床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)范的工作方面產(chǎn)生了嚴(yán)重障礙。四、重要性當(dāng)今己邁進(jìn)了二十一世紀(jì)，并且展開了奈米技術(shù)的科技時代。無論是何種的組織，包括政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)研究團(tuán)體以及產(chǎn)業(yè)界等產(chǎn)、官、學(xué)、研單位，均以有效提供高品質(zhì)的服務(wù)與產(chǎn)品為其所追求之目標(biāo)，因此，如何透過一個有效的品質(zhì)管理

13、制度，確保服務(wù)與產(chǎn)品的品質(zhì)，這是每一個組織成員都需要共同關(guān)心的課題。隨著醫(yī)藥品科技之進(jìn)步，生活中所使用藥品的種類與數(shù)量都大為增加，國人對藥品使用之安全性及副作用的控制之要求也相對提高。在目前國際化的環(huán)境下，醫(yī)藥品的使用不單是限于一個國家的產(chǎn)品，也會使用其它不同國家輸入的制品，因此對藥品安全性的保證，也需要考慮到國外產(chǎn)品之可靠性。而政府部門有責(zé)任保護(hù)其公民及其所處環(huán)境免遭危險物品的毒害。這就需要有充分的分析數(shù)據(jù)，并可追蹤數(shù)據(jù)的來源，從而對產(chǎn)品的安全性作出正確評估。實(shí)驗(yàn)室系執(zhí)行檢驗(yàn)、校正、測試、試驗(yàn)量具或機(jī)件的場所，實(shí)驗(yàn)室設(shè)施與環(huán)境管理之良窳，將直接影響到量測數(shù)據(jù)之準(zhǔn)確性。GLP就是基于這種需要而

14、產(chǎn)生出來的。藥品非臨床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)范系指有關(guān)實(shí)驗(yàn)室之計劃、執(zhí)行、監(jiān)測、紀(jì)錄、報告及檔案的組織架構(gòu)和規(guī)范。凡是藥品皆注重其有效性及安全性，在藥品研究開發(fā)的首要階段，非臨床試驗(yàn)的安全性試驗(yàn)（毒理試驗(yàn)和藥理試驗(yàn)）就需要可信賴及可追溯的試驗(yàn)結(jié)果，以此結(jié)果再進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。而研發(fā)藥品過程中，臨床前試驗(yàn)之動物安全性試驗(yàn)是確保藥品安全性的重要途徑之一，為了確保這些產(chǎn)品安全試驗(yàn)足以信賴，研發(fā)藥品相關(guān)之實(shí)驗(yàn)室須符合GLP。在一個經(jīng)過品質(zhì)認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室里，不論任何時間，任何工作人員操作，任何儀器的運(yùn)作都應(yīng)百分之百符合標(biāo)準(zhǔn)操作程序，而且可提供文件證明該項(xiàng)事實(shí)。依據(jù)我國衛(wèi)生署藥品非臨床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)范的內(nèi)容，對下

15、列事項(xiàng)應(yīng)確實(shí)執(zhí)行，并佐以文件紀(jì)錄：(一) 實(shí)驗(yàn)室中的每一位工作人員需具有適切的資格、經(jīng)驗(yàn)及專業(yè)訓(xùn)練；并且以符合規(guī)范要求的方式加以組織化。(二) 以合適的設(shè)備、器材進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并經(jīng)過適當(dāng)?shù)匕惭b、保養(yǎng)以及校驗(yàn)，且能系統(tǒng)化地發(fā)揮應(yīng)有性能。(三) 應(yīng)制定有關(guān)操作、稽查、校正及維護(hù)儀器、器具、裝置、儀表及記錄器之標(biāo)準(zhǔn)操作程序（Standard Operation Procedures， 簡稱SOP），明確規(guī)定其校正、維護(hù)方法及頻率，并嚴(yán)格遵循。(四) 校驗(yàn)用溶液、試劑、樣本及對照標(biāo)準(zhǔn)皆經(jīng)適當(dāng)?shù)卮_認(rèn)與驗(yàn)明，并于正確的條件下保存。(五) 適當(dāng)記錄科學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，并將該記錄以合適的方式呈現(xiàn)及保存。關(guān)于我國藥品非臨

16、床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)范的內(nèi)容，最主要有二個部份，一是飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動物的設(shè)施設(shè)備（動物房），另一是進(jìn)行藥物安全性試驗(yàn)的研究實(shí)驗(yàn)室；同時，為了確實(shí)執(zhí)行優(yōu)良實(shí)驗(yàn)操作規(guī)范的規(guī)定，必須撰寫標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP），而試驗(yàn)機(jī)構(gòu)亦必須獨(dú)立成立一個品質(zhì)保證單位（Quality Assurance Unit，QAU），負(fù)責(zé)監(jiān)督標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序的執(zhí)行及整體的測試，以確保其設(shè)施、設(shè)備、儀器、人員、試驗(yàn)方法、各項(xiàng)管制及紀(jì)錄等，均符合GLP規(guī)范的要求，以求藥物安全性試驗(yàn)之準(zhǔn)確性及可靠性。中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)為確認(rèn)試驗(yàn)之可信度及完整性，規(guī)定試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)允許其查核人員或指定人員，依藥品非臨床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)范之設(shè)施及保存之文書紀(jì)錄、標(biāo)本等進(jìn)行查

17、核，以維持試驗(yàn)數(shù)據(jù)的高品質(zhì)水準(zhǔn)。五、結(jié)論我國生技醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目前尚處于起步萌芽階段，過去幾年，已有明顯的成長，研究成果與先進(jìn)國家相差不多，在某些領(lǐng)域甚至超出，但放眼全球生物科技產(chǎn)業(yè)，除了美國、歐洲與日本為最發(fā)達(dá)的三大區(qū)域外，亞洲泛太平洋地區(qū)如新加坡、韓國與中國大陸亦正急起直追。因此高素質(zhì)的人才是我們發(fā)展生技醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最佳的利基與后盾，但生技醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)牽涉研究發(fā)展、技術(shù)創(chuàng)新、技術(shù)轉(zhuǎn)移、資金的投入，乃至生產(chǎn)行銷等多層面的問題，需要跨越不同領(lǐng)域人才的參與與合作，更需要產(chǎn)、官、學(xué)、研四者的密切整合。根據(jù)政府統(tǒng)計，預(yù)計未來五年，生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)營業(yè)額每年均可成長25%，帶動一千五百億元的投資，十年內(nèi)約有百家以上

18、生物技術(shù)公司成立；另外，行政院開發(fā)基金也訂定投資生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)計劃，由一九九八年至二五年，投資額度二百億元，政府并投入大型研究計劃，協(xié)助業(yè)者進(jìn)駐專業(yè)園區(qū)，期使生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)在政府及各界的重視與扶植之下，產(chǎn)值提升，躍為本世紀(jì)之明星產(chǎn)業(yè)。因此，如何能在有限的資源下站穩(wěn)腳步，生根茁壯，必需依靠開拓國際市場。在此前提下，國內(nèi)生技、制藥法規(guī)環(huán)境需能與國際法規(guī)協(xié)調(diào)一致，并致力加入國際認(rèn)證組織，推動國際品質(zhì)相互認(rèn)證GLP、GCP、cGMP等，如此才能幫助業(yè)者以最快捷穩(wěn)健的腳步，從國內(nèi)跨足到國際市場。六、參考數(shù)據(jù)1.United States Food and Drug Administration, Good

19、Laboratory Practice Regulations -Final Rule.2.United States Food and Drug Administration, Nonclinical Laboratory Studies Good Laboratory Practice Regulation.3.OECD Series on Principles of GLP and Compliance Monitoring, Quality assurance and GLP.4. P.A. Carson, N.J. Dent, Good Laboratory and Clinical

20、 Practices: Techniques for the Quality Assurance Professional, 1990.5. Willa Y. Garner, Maureen S. Barge and James P. Ussary, Good Laboratory Practice, 1992.6.行政院衛(wèi)生署藥物食品檢驗(yàn)局，優(yōu)良實(shí)驗(yàn)操作規(guī)范，1990年。7.行政院衛(wèi)生署，藥品非臨床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)范，1998年。8.行政院衛(wèi)生署，藥品非臨床試驗(yàn)安全性規(guī)范，1998年。 表：世界各國或組織實(shí)行GLP的情形。國家或組織-說明美國FDA：1938年食品、藥品與化妝品法立法1962年修正案：藥品生產(chǎn)方法應(yīng)符合cGMP規(guī)定1976年提出GLP法規(guī)，1979年生效1987年修訂EPA：1980年提出GLP法規(guī)1989年依據(jù)毒物管理法（TSCA）和殺蟲藥、殺霉菌藥與殺鼠藥法（FIFRA）提出GLP法規(guī)1990年提出GALP法規(guī)OECD1981年，依據(jù)美國FDA的GLP法規(guī)頒布了GLP原則EEC1987年，由議會指導(dǎo)協(xié)調(diào)有關(guān)履行GLP工作的法令、法