1、注射劑處方設(shè)計(jì)的一般考慮作者: zhangxiaohang (站內(nèi)聯(lián)系TA) 發(fā)布: 2006-08-28注射劑處方設(shè)計(jì)的一般考慮(一)藥物物理化學(xué)性質(zhì)的測(cè)定 測(cè)定藥物有關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)，對(duì)于制備一種穩(wěn)定的注射劑是非常重要的。通常要求測(cè)定藥物以下性質(zhì)：化學(xué)含量或生物效價(jià)、溶解度與溶解速度、分配系數(shù)、水分、pH-速度圖、穩(wěn)定性等。同時(shí)還要了解藥物的分子結(jié)構(gòu)、分子量、藥物顏色、嗅味。必要時(shí)還需要測(cè)定藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點(diǎn)、熱分析圖、吸收光譜、吸濕性等一系列性質(zhì)。并進(jìn)行詳細(xì)的記錄，這是處方設(shè)計(jì)前的基礎(chǔ)工作，應(yīng)該做到程序化規(guī)范化。我國新藥審批辦法中也有一系列規(guī)定，國外也有較系統(tǒng)處方設(shè)計(jì)前工作經(jīng)驗(yàn)

2、可以借鑒。這些性質(zhì)與注射劑的設(shè)計(jì)，均有密切的關(guān)系，特別是溶解度與穩(wěn)定性更加重要，下面將作進(jìn)一步討論。(二)藥物的溶解性 許多藥物水中溶解度很小，而臨床上又要求制成溶液型注射劑。因此，研究試制這類注射劑，首要問題是解決這類品種的溶解性。藥物的溶解度與溫度和pH有關(guān)，有些藥物對(duì)溫度依賴性很大，溫度高時(shí)溶解，溫度低時(shí)又析出。一般弱酸弱堿性藥物的溶解度則隨pH而改變。還有些藥物特別是中藥注射劑中某些成分在初制時(shí)呈膠態(tài)存在于注射劑中，貯存一段時(shí)間，膠體老化而析出沉淀。這些說明要解決藥物的溶解性，首先必須對(duì)藥物的性質(zhì)深入了解，然后根據(jù)藥物的性質(zhì)，采取相應(yīng)的措施。關(guān)于增加藥物溶解度的方法，有制成鹽類、改變?nèi)?/p>

3、媒、增溶或助溶等措施，這些方法的原理前面已詳細(xì)討論。這里只介紹最常用的成鹽法的個(gè)別例子。如泛影酸與葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%濃度的注射液。有些藥物雖無酸性或堿性基因，但含有一些羥基，可與多元酸部分酯化，然后制成酯的鈉鹽，如核黃素磷酸鈉、氯霉素琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉等。(三)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性 在溶解性研究之后，對(duì)溶液型注射劑來說，就要著手化學(xué)穩(wěn)定和生物學(xué)穩(wěn)定性的研究。此項(xiàng)工作歷來是注射劑設(shè)計(jì)的中心。1. 化學(xué)穩(wěn)定性首先要考察主藥是否穩(wěn)定，屬于何種降解途徑，同時(shí)還要研究各種處方因素(如pH、溶劑、緩沖劑等)和外界因素(如溫度、光線、氧等)對(duì)主藥的影響，設(shè)計(jì)出合理的處方和工藝

4、，預(yù)測(cè)其穩(wěn)定性，這方面的內(nèi)容，在藥物制劑穩(wěn)定性一章中已作了詳細(xì)的討論，讀者可以參閱。2.生物學(xué)穩(wěn)定性微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物學(xué)穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還需添加抑菌劑，防止微生物的生長(zhǎng)和繁殖。注射劑中有三種情況需加抑菌劑：多劑量容器的注射劑加入抑菌劑，避免因針頭多次穿抽藥液被微生物污染；用濾過法滅菌或用無菌操作法制備的注射液，加入抑菌劑起輔助作用，以保證安全，如胰島素注射液；低溫滅菌的注射劑，加入抑菌劑，以防止滅菌不完全。為了使用安全，添加抑菌劑一次劑量超過5ml的注射液要特別慎重，供靜脈或脊椎注射用的注射劑，不得添加抑菌劑。凡加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)在標(biāo)簽或說明書上

5、說明抑菌劑的名稱和用量。注射劑中常用抑菌劑的名稱、常用濃度見表3-1。抑菌劑加入注射油劑時(shí)，用量要增加，如癸酸諾龍麻油注射劑，苯甲醇用量達(dá)5%10%。堿式水楊酸鉍油注射劑中酚用量為1%，因其分配在油中的量大于在菌體種的量。此外還應(yīng)注意抑菌劑與主藥是否有配伍禁忌。(四)注射劑的安全性和滲透壓的調(diào)節(jié)1. 注射劑的安全性注射劑的安全性，一方面指注射劑本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在試制過程種，要進(jìn)行這方面的實(shí)驗(yàn)。毒性實(shí)驗(yàn)一般包括急性毒性試驗(yàn)和亞急性毒性試驗(yàn)，前者以小鼠、兔、貓和狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。亞急性毒性實(shí)驗(yàn)一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍劑量，而小鼠則用人的10倍劑量實(shí)驗(yàn)。刺激性實(shí)

6、驗(yàn)一般選用家兔，在其后腿四頭肌處注射觀察。刺激性、疼痛性產(chǎn)生的原因，有些是藥物本身就具有刺激性，但多數(shù)是由于pH與滲透壓不適當(dāng)引起。滲透壓過低還能導(dǎo)致溶血。注射液的pH值不能超過人的生理耐受范圍，一般pH可在49。小量靜脈注射液，由于血液有緩沖作用，pH可適當(dāng)放寬。一般可在310之間。而大量輸入時(shí)，如過酸過堿，將會(huì)引起酸堿中毒，故以接近血液pH(7.4)為宜。特別是脊髓腔注射，由于脊髓液少，僅6080ml，循環(huán)又慢，易受酸堿影響，因此，此類注射劑pH更應(yīng)符合生理要求。此外，pH還與注射液的化學(xué)穩(wěn)定性及藥物溶解性有關(guān)，所以規(guī)定注射液的pH值，要把三者統(tǒng)一起來考慮。滲透壓是指兩種不同濃度的溶液被一

7、理想的半透膜隔開，這種半透膜只透過溶劑而不透過溶質(zhì)，溶劑從低濃度溶液向高濃度溶液轉(zhuǎn)移，這種促使溶劑轉(zhuǎn)移的力就是滲透壓。如果注射液滲透壓過高或過低時(shí)，肌肉注射也能產(chǎn)生刺激性，且影響吸收。0.9%的氯化鈉溶液和血漿具有相同的滲透壓，故為等滲溶液。肌內(nèi)注射可耐受0.45%2.7%的氯化鈉溶液，即相當(dāng)于0.53個(gè)等滲度的溶液。對(duì)于靜脈注射，則著眼對(duì)紅細(xì)胞的影響，認(rèn)為紅細(xì)胞為一半透膜，在低滲溶液中，水分子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，使紅細(xì)胞脹破，造成溶血現(xiàn)象，滲透壓小于0.45%氯化鈉溶液時(shí)，將有溶血現(xiàn)象產(chǎn)生。大量注入這類低滲溶液，將使人感到頭脹、胸悶、嚴(yán)重的可發(fā)生麻木、寒顫、高燒、尿中出現(xiàn)血紅蛋白。當(dāng)然，

8、靜脈注射大量不致溶血的低滲溶液也是不允許的。注入高滲溶液時(shí)，紅細(xì)胞內(nèi)水分滲出而細(xì)胞萎縮，但只要注射速度緩慢，由于血液可自行調(diào)節(jié)使?jié)B透壓很快恢復(fù)正常，所以不致發(fā)生不良影響。至于脊髓腔內(nèi)注射，由于易受滲透壓的影響，必須調(diào)至等滲。2. 滲透壓調(diào)節(jié)根據(jù)前面的討論，設(shè)計(jì)注射劑處方時(shí)，對(duì)于低滲的溶液必須進(jìn)行調(diào)節(jié)，常用滲透壓調(diào)整的方法有：(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：血漿的冰點(diǎn)為-52，因此任何溶液，只要其冰點(diǎn)降低為0.52,即與血漿等滲。表3-6列出一些藥物的1%水溶液的冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)可以計(jì)算該藥物配成等滲溶液的濃度。表3-6 一些藥物水溶液的冰點(diǎn)降低與氯化鈉等滲當(dāng)量1%(g/ml)水溶 1g藥物氯化

9、鈉 等滲濃度溶液的溶血情況液冰點(diǎn)降低 等滲當(dāng)量(E) 濃度% 溶血% pH硼酸 0.28 0.47 1.9 100 4.6鹽酸乙基嗎啡 0.19 0.15 6.18 38 4.7硫酸阿托品 0.08 0.10 8.85 0 5.0鹽酸可卡因 0.09 0.14 6.33 47 4.4氯霉素 0.06 依地酸鈣鈉 0.12 0.21 4.50 0 6.1鹽酸麻黃堿 0.16 0.28 3.2 96 5.9無水葡萄糖 0.10 0.18 5.05 0 6.0葡萄糖(H2O) 0.091 0.16 5.51 0 5.9氫溴酸后馬托品 0.097 0.17 5.67 92 5.0鹽酸嗎啡 0.086

10、0.15 碳酸氫鈉 0.381 0.65 1.39 0 8.3氯化鈉 0.58 0.9 0 6.7青霉素G鉀 0.16 5.48 0 6.2硝酸毛果蕓香堿 0.133 0.22 聚山梨酯80 0.01 0.02 鹽酸普魯卡因 0.12 0.18 5.05 91 5.6鹽酸狄卡因 0.109 0.18 例1. 用氯化鈉配制100ml等滲溶液，問需要多少氯化鈉？從表中查得，1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低為0.58，設(shè)氯化鈉在等滲溶液中的濃度為X%，則：1%: X% = 0.58: 0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等滲氯化鈉溶液需0.9g氯化鈉。例2 配制100ml 2%鹽酸普魯卡因溶液，

11、需要加多少氯化鈉，使成等滲溶液？W = W：配成等滲溶液所需加入藥物的量(%, g/ml)。a: 未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液的冰點(diǎn)下降度。b: 用以調(diào)整等滲的藥物1%(g/ml)溶液的冰點(diǎn)下降度。按本例要求查表3-7，得a = 0.24, b = 0.58，代入上式得：W = = 0.478%即需增加0.48%的氯化鈉，可使2%的鹽酸普魯卡因溶液成為等滲溶液。對(duì)于成份不明或查不到的冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)的注射液，可通過實(shí)驗(yàn)求出冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)，再依上法計(jì)算。計(jì)算時(shí)選用藥物的冰點(diǎn)降低值，其濃度應(yīng)與配制溶液的濃度相近，結(jié)果更為準(zhǔn)確。(2)氯化鈉等滲當(dāng)量，即與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。例如鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量

12、為0.18，即1g的鹽酸普魯卡因于溶液中，能產(chǎn)生與0.18g氯化鈉相同的滲透壓效應(yīng)。例如頭孢噻吩鈉(cephalotin sodium)的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉為0.9 - 0.242 = 0.42g氯化鈉。滲透壓調(diào)節(jié)劑常用氯化鈉與葡萄糖。(3)等滲溶液與等張溶液：如前所述，等滲溶液(Iso-osmotic solution)是指滲透壓與血漿相等的溶液，因?yàn)闈B透壓是溶液的依數(shù)性之一，可用物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法求得，因而等滲是個(gè)物理化學(xué)概念。但是，根據(jù)這個(gè)概念計(jì)算出某些藥物如鹽酸普魯卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等滲濃度，然后配制成等滲溶

13、液，結(jié)果發(fā)生不同程度的溶血，因而提出等張的概念。所謂等張溶液(Isotonic solution)是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會(huì)發(fā)生溶血，所以等張是個(gè)生物學(xué)概念。紅細(xì)胞膜對(duì)于許多藥物的水溶液來說可視為理想的半透膜，即它只能讓溶劑分子出入，而不讓溶質(zhì)分子通過，因此，許多藥物的等滲濃度與等張濃度相同或相近。如0.9%的氯化鈉溶液，既是等滲溶液又是等張溶液。但還有些藥物如上述鹽酸普魯卡因、甘油、尿素等，紅細(xì)胞就不能看作理想的半透膜，因它們能迅速自由地通過細(xì)胞膜，同時(shí)促使細(xì)胞膜外水分進(jìn)入細(xì)胞，使紅細(xì)胞脹大破裂，引起溶血。關(guān)于促使水分進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制目前尚不完全

14、清楚。這類藥物一般加入適量氯化鈉或葡萄糖后即可避免溶血。例如2.6%的甘油溶液與0.9%的氯化鈉溶液具有相同的滲透壓，但是2.6%的甘油100%溶血，所以是不等張的，如果制成含10%甘油、4.6%木糖醇、0.9%氯化鈉的復(fù)方甘油注射液，實(shí)驗(yàn)表明不產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，紅細(xì)胞也不脹大變形。一個(gè)藥物的等張濃度，可用溶血法進(jìn)行測(cè)定。將人的紅細(xì)胞放在各種不同濃度的氯化鈉溶液中(從0.36到0.45%)，則出現(xiàn)不同程度的溶血。同樣，將人的紅細(xì)胞液放入某種藥物不同濃度的溶液中，也將出現(xiàn)不同程度的溶血。將兩種溶液的溶血情況比較，對(duì)溶血情況相同者認(rèn)為它們的滲透壓也相同。根據(jù)滲透壓的大小與克分子濃度成正比的原理，可列出

15、下式：PNaCl= iNaCl CNaCl; PD=iDCD式中：P為滲透壓：C為克分子濃度；D代表藥物；i為滲透系數(shù)。如果PNaCl = PD則下式成立：1.86100ml溶液中NaCl的g數(shù)iD100ml溶液中某藥物的g數(shù)58.48 藥物的克分子量式種，1.86是氯化鈉的滲透系數(shù)，58.45是氯化鈉的分子量。根據(jù)上式可以算出i值，則不難算出藥物的等張濃度。例如用上述溶血法測(cè)得無水氯化鈣的i值為2.76，則可求出相當(dāng)于0.9%氯化鈉的氯化鈣重量：= X =1.15g計(jì)算結(jié)果表明1.15%即為無水氯化鈣的等張濃度。應(yīng)該指出，上述方法測(cè)得的滲透系數(shù)稱為溶血法的i值，它與用物理化學(xué)方法求得的i值比

16、較，有些藥物大體一致，有些藥物偏高，有些偏低。而溶血法測(cè)得的結(jié)果更接近實(shí)際。由此可見，在新產(chǎn)品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，為了用藥安全，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要是加入等張調(diào)節(jié)劑，以防止溶血，故明確等張概念，測(cè)定等張濃度，對(duì)于指導(dǎo)合理安全用藥具有一定的實(shí)際意義。3. 注射劑的無痛化有些注射劑，為了解決其在醫(yī)療上的需要和藥物穩(wěn)定性，而不能兼顧最合適的酸堿度和滲透壓。同時(shí)有些藥物本身就具有刺激性。在這些情況下，對(duì)于肌肉或皮下注射的藥物，可酌加局部止痛劑。常用止痛劑有：苯甲醇、利多卡因或0.5%三氯叔丁醇等。其中苯甲醇為常用。有人給狗、猿靜脈注射1mg/kg苯甲醇時(shí)，血壓、心搏數(shù)、呼吸、血液檢查均無

17、異常現(xiàn)象，并以0.9%苯甲醇配制的甲基強(qiáng)地松琥珀酸鈉給人靜注30ml也能很好耐受，故用0.9%苯甲醇是安全的。但1%以上有溶血現(xiàn)象發(fā)生，故使用濃度不要過高。有人實(shí)驗(yàn)用2%苯甲醇注射液作青霉素溶劑，會(huì)引起注射部位硬結(jié)。此外還有試用鹽酸布比卡因(0.1%)作為慶大霉素注射液的止痛劑。三、典型產(chǎn)品試制分析(溶液型注射劑)新產(chǎn)品開發(fā)是當(dāng)前注射劑研制中的重要課題。此處介紹個(gè)別實(shí)例，主要討論試制研究的一般工作方法。例如磺胺甲基異唑(SMZ)與甲氧芐氨嘧啶(TMP)配合使用有較好療效。臨床上要求制成含SMZ 20%、TMP 4%的復(fù)方磺胺甲基異唑注射液。這些注射液，應(yīng)如何制備？(一)資料調(diào)查首先要查閱有關(guān)資

18、料，弄清主要的化學(xué)結(jié)構(gòu)和有關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)。這二個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)如下：根據(jù)結(jié)構(gòu)分析SMZ和TMP在水種的溶解度極小，但SMZ分子中磺酰亞胺-SO2-NH-上的氫顯酸性，故可與堿性物質(zhì)成鹽而增加溶解度，此種鹽類鹽堿性很強(qiáng)。TMP分子中有-NH2，可與酸性物質(zhì)成鹽，此種鹽必然偏酸。但現(xiàn)在要求SMZ與TMP組成復(fù)方，問題就出來了。如果pH低SMZ就會(huì)析出，若pH高則TMP析出。所以此產(chǎn)品試制的主要矛盾是解決溶解度的問題。同時(shí)SMZ分子中還有芳胺基。有氧化變色的可能。這些基本資料為我們進(jìn)一步試制提供初步的線索。(二)預(yù)試前面從結(jié)構(gòu)作了分析，通過實(shí)驗(yàn)才能對(duì)其物理化學(xué)性質(zhì)確切了解。預(yù)試一般包括溶解性實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性

19、的初步考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SMZ 1克可溶于20ml丙二醇、2ml PEG400，能與氫氧化鈉(pH 9.5以上)、乙醇胺(pH 9.25以上)成鹽，甲氧芐氨嘧啶(TMP)能溶于丙二醇或PEG400，可與枸櫞酸或乳酸成鹽。由于SMZ濃度要求高，故考慮采取綜合措施，將SMZ成鹽而用丙二醇溶解TMP的辦法來解決本復(fù)方制劑的溶液度問題。(三)影響主藥穩(wěn)定性因素的考察在穩(wěn)定性一章中，我們已經(jīng)討論了各種因素對(duì)穩(wěn)定性的影響，但在制劑設(shè)計(jì)中，我們應(yīng)有針對(duì)性地考慮一些主要因素，例如對(duì)水解的藥物重點(diǎn)應(yīng)考慮pH、溶劑、穩(wěn)定劑等因素。采用正交設(shè)計(jì)，可以提高工作效率，得出滿意的結(jié)果。對(duì)于易氧化的品種主要考慮氧氣、光線

20、、金屬離子、pH的影響。同時(shí)要篩選出合適的抗氧劑。實(shí)驗(yàn)表明氧氣、光線、金屬離子對(duì)復(fù)方磺胺甲基異唑注射液有顯著影響(變色)，可加入抗氧劑就能解決，經(jīng)篩選用0.3%的無水亞硫酸鈉就可。經(jīng)1008小時(shí)，807天加速實(shí)驗(yàn)均不變色。此品種制備過程中要避免金屬離子混入，同時(shí)必須控制原料的質(zhì)量。(四)處方設(shè)計(jì)和穩(wěn)定性預(yù)測(cè) 在前述工作的基礎(chǔ)上，處方設(shè)計(jì)如下：復(fù)方磺胺甲基異唑注射液：處方 磺胺甲基異唑 20g 苯甲醇 1.0g甲氧芐氨嘧啶 4g 無水亞硫酸鈉 0.3g乙醇胺適量 pH(8.510) 注射用水加至 1000ml丙二醇 50g 考慮到復(fù)方磺胺甲基異唑注射液pH較高，又無法調(diào)整，注射時(shí)必須產(chǎn)生疼痛，故

21、應(yīng)加入適量無痛化劑如苯甲醇。處方設(shè)計(jì)以后，進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，觀察含量，色澤、pH、澄明度等是否發(fā)生變化，并預(yù)測(cè)其有效期。實(shí)驗(yàn)表明，上述注射液有效期在二年以上，符合注射液的一般要求，與此同時(shí)應(yīng)制定產(chǎn)品的全面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(五)毒性實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)與臨床觀察 毒性實(shí)驗(yàn)一般指急性毒性實(shí)驗(yàn)，還要進(jìn)行刺激性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明復(fù)方磺胺甲基異唑注射液有一定的刺激性，但仍在要求范圍內(nèi)。藥理實(shí)驗(yàn)包括一般藥理和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。觀察表明，療效滿意，目前已投入大量生產(chǎn)。安定注射液的處方設(shè)計(jì)，也進(jìn)行過較多的研究，可供參考。四、混懸型注射劑的試制混懸液是一種固體分散于液體的分散體系，對(duì)于難溶性藥物或在水溶液中不穩(wěn)定而可制成難溶性的藥物，常

22、設(shè)法制成混懸型注射劑。(一) 混懸型注射劑的質(zhì)量要求顆粒大小適宜，一般應(yīng)小于15mm，1520mm者不應(yīng)超過10%；顆粒大小要均勻；要具有良好的通針性和再分散性；不能沉降太快，貯存過程中不結(jié)塊。因此，混懸型注射劑試制時(shí)主要考慮把原料分散成微粒再把微粒分散在分散介質(zhì)中使之穩(wěn)定這兩個(gè)問題。(二) 混懸型注射劑的制備混懸型注射劑的制備主要有兩種方法。以無菌操作技術(shù)將無菌藥物粉末分散在滅菌溶劑中；用滅菌溶液微粒結(jié)晶法。第一種方法的例子是普魯卡因青霉素混懸液，先將含有磷脂、枸櫞酸鈉、PVP和聚山梨酯的水溶液用0.22mm的薄膜濾過除菌，轉(zhuǎn)入滅菌的灌裝桶中，再將預(yù)先冷凍干燥的無菌結(jié)晶或噴霧干燥的無菌普魯卡

23、因青霉素加入上述滅菌溶液中，混合，在無菌條件下灌裝。第二種方法的例子是睪丸酮混懸液，先將睪丸酮溶解在丙酮中，然后經(jīng)滅菌濾過，此睪丸酮溶液以無菌操作加入到滅菌溶劑中，使睪丸酮結(jié)晶，混懸液用滅菌溶劑稀釋，使結(jié)晶沉降，傾出上清液，如此重復(fù)若干次，直到丙酮全部除去，加滅菌注射溶劑到足量灌封。在混懸型注射劑中常用的助懸劑有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉等，用量一般為0.5%1%。還有用單硬脂酸鋁作助懸劑，如油制普魯卡因青霉素注射液。另外處方中常加入0.1%0.2%聚山梨酯80作分散劑。混懸型注射劑試制中，選用適合的晶型是一個(gè)重要問題。晶型不僅與穩(wěn)定性有關(guān)，而且影響生物利用度。醋酸可的松有5種晶型，晶型I、III在干燥狀態(tài)下都是穩(wěn)定的，但在水中特別在溫?zé)岬幕鞈乙褐校苎杆俎D(zhuǎn)變?yōu)楹Y(jié)晶水的晶型V，如果靜止不動(dòng)，則可結(jié)成餅塊。在混懸液生產(chǎn)過程中，常常出現(xiàn)晶型的轉(zhuǎn)變，因此要設(shè)法加以防止。其方法是選用適宜的助懸劑與表面活性劑。研究表明結(jié)晶型的新生霉