1、腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用血管緊張素系統(tǒng)的作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素血管緊張素受體阻斷藥受體阻斷藥腎素抑制藥：瑞米吉侖腎素抑制藥：瑞米吉侖 腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（RAS）存在于機(jī)）存在于機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)、器官，對機(jī)體的正常內(nèi)體的多個(gè)系統(tǒng)、器官，對機(jī)體的正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及疾病的病理過程，都起環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及疾病的病理過程，都起著非常重要的作用。例如：著非常重要的作用。例如： 正常情況下正常情況下 ：對維持血液正常流動(dòng)的作用：對維持血液正常流動(dòng)的作用 病理情況下：對血壓的影響病理情況下：對血壓的影響 增加血栓形成的危險(xiǎn)增加血栓形成的危險(xiǎn) 血管緊

2、張素：血管緊張素： 血管緊張素血管緊張素 Ang Ang （10肽）肽） （8肽）肽） Ang （7肽）肽） Ang （ 6肽）肽） 腎素ACE氨基肽酶A氨基肽酶M（肝臟合成的2球蛋白）生物活性很低生物活性很低作用于作用于AT1、AT2 ，活性最強(qiáng)：，活性最強(qiáng)：收縮血管、收縮血管、促進(jìn)醛固酮分泌等促進(jìn)醛固酮分泌等受體暫不明，受體暫不明，刺激中樞釋放加壓素；刺激中樞釋放加壓素；促進(jìn)醛固酮分泌作用與促進(jìn)醛固酮分泌作用與Ang相當(dāng)相當(dāng);收縮血管作用為收縮血管作用為Ang的的10%20%作用于作用于AT4，激活激活NO合成酶，促進(jìn)合成酶，促進(jìn)NO的合成；的合成；抑制心肌細(xì)胞肥大；抑制腎小管抑制心肌細(xì)胞

3、肥大；抑制腎小管對鈉的重吸收，部分對抗對鈉的重吸收，部分對抗AT1的作用的作用 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）：）： 包括血漿包括血漿ACE和組織和組織ACE 作用：作用：使使Ang Ang 降解緩激肽降解緩激肽 關(guān)于關(guān)于Ang受體受體 Ang受體的亞型：主要有受體的亞型：主要有AT1、AT2以及以及AT4 nAT1主要分布在于血管、心臟、腦、主要分布在于血管、心臟、腦、 腎臟和腎上腺皮質(zhì)球狀帶。腎臟和腎上腺皮質(zhì)球狀帶。nAT2分布在腎上腺髓質(zhì)部。分布在腎上腺髓質(zhì)部。Ang作用于作用于AT1和和AT2Ang受體不明受體不明Ang作用于作用于AT4產(chǎn)生產(chǎn)生的主要作的主要作用用:收縮

4、血管、促收縮血管、促凝血、促炎癥凝血、促炎癥 、促、促生長、促氧化、促生長、促氧化、促動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化功能尚未完全闡明，功能尚未完全闡明，AT2的研究現(xiàn)狀如下：的研究現(xiàn)狀如下：分布：胎兒、腎上腺、子宮、卵巢、心臟、腦等。分布：胎兒、腎上腺、子宮、卵巢、心臟、腦等。功能：功能：能部分對抗能部分對抗AT1的作用（但也有相反的報(bào)道）：的作用（但也有相反的報(bào)道）：激活緩激肽激活緩激肽B2受體；激活受體；激活NO合成酶，促進(jìn)合成酶，促進(jìn)NO的合的合成：從而舒張血管，降低血壓。成：從而舒張血管，降低血壓。對抗對抗AT1的促心血的促心血管細(xì)胞與重構(gòu)作用。管細(xì)胞與重構(gòu)作用。也參與促細(xì)胞凋亡。故分析應(yīng)也

5、參與促細(xì)胞凋亡。故分析應(yīng)有益于心血管疾病的防治有益于心血管疾病的防治。激活激活NO合成酶，促合成酶，促進(jìn)進(jìn)NO的合成；的合成；抑制抑制心肌細(xì)胞肥大；心肌細(xì)胞肥大；抑制抑制腎小管對鈉的重吸收。腎小管對鈉的重吸收。部分對抗部分對抗AT1的作用的作用 腦內(nèi)腦內(nèi)RAS： 腦內(nèi)存在著腎素、血管緊張素原腦內(nèi)存在著腎素、血管緊張素原、ACE、 Ang受體。受體。 腦內(nèi)腦內(nèi)RAS參與血壓調(diào)節(jié)，參與血壓調(diào)節(jié)， Ang引起血壓引起血壓 升高，口渴感，升高，口渴感，ACTH以及兒茶酚胺的釋放。以及兒茶酚胺的釋放。 腎內(nèi)腎內(nèi)RAS： 腎臟局部腎臟局部RAS的作用：的作用：v促進(jìn)促進(jìn)Na+H+交換，促進(jìn)交換，促進(jìn)Na+

6、的重吸收的重吸收v調(diào)節(jié)腎臟的血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)腎臟的血流動(dòng)力學(xué)心臟心臟RAS： 心臟存在生成心臟存在生成Ang和和Ang的全部成分：的全部成分： 腎素、血管緊張素原、腎素、血管緊張素原、ACE。 在病理情況下，心臟的血管緊張素原在病理情況下，心臟的血管緊張素原ACE 的表達(dá)均上調(diào)。的表達(dá)均上調(diào)。 血管血管RAS： 血管除可攝取循環(huán)中的腎素，血管壁及血血管除可攝取循環(huán)中的腎素，血管壁及血 平滑肌細(xì)胞含有特異的腎素和血管緊張素原平滑肌細(xì)胞含有特異的腎素和血管緊張素原 mRNA。 作用于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)作用于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、交感神經(jīng)末梢，對血管緊胞、交感神經(jīng)末梢，對血管緊張性、局部血流、平滑肌細(xì)

7、胞張性、局部血流、平滑肌細(xì)胞的生長起調(diào)節(jié)作用的生長起調(diào)節(jié)作用非腎素通路非腎素通路 - t-PA - 組織蛋白酶組織蛋白酶 G - Tonin非非ACE通路通路 - 胃促胰酶胃促胰酶 - CAGE - 組織蛋白酶組織蛋白酶 G血管緊張素受體血管緊張素受體腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用血管緊張素系統(tǒng)的作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素血管緊張素受體阻斷藥受體阻斷藥腎素抑制藥：瑞米吉侖腎素抑制藥：瑞米吉侖腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)抑制藥血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 目前可供臨床使用的腎素目前可供臨床使用的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制血管緊張素系統(tǒng)抑制 藥有三類：藥有三類：（一）血管緊張

8、素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（二）血管緊張素（二）血管緊張素受體阻斷藥受體阻斷藥（三）腎素抑制藥：瑞米吉侖（三）腎素抑制藥：瑞米吉侖 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制（ ACEI） 一、化學(xué)結(jié)構(gòu)一、化學(xué)結(jié)構(gòu) （一）（一）ACEI制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系 ACEI 的活性部位與的活性部位與ACE的結(jié)合有兩的結(jié)合有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)：個(gè)結(jié)合點(diǎn)： 其中一個(gè)是酶的含其中一個(gè)是酶的含Zn2+的部位的部位是是 其必須的結(jié)合部位；其必須的結(jié)合部位； 另一個(gè)為附加結(jié)合點(diǎn)。另一個(gè)為附加結(jié)合點(diǎn)。 現(xiàn)有的現(xiàn)有的ACEI制劑與制劑與ACE含含Zn2+的部位結(jié)的部位結(jié)合的化學(xué)基團(tuán)

9、主要有合的化學(xué)基團(tuán)主要有 三類：三類： v含巰基的：如卡托普利含巰基的：如卡托普利v含羧基的：如賴諾普利、依那普利含羧基的：如賴諾普利、依那普利v含含膦膦?；模喝绺Ｐ疗绽；模喝绺Ｐ疗绽?與與ACE結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)中含Zn2+部位的部位的親和力親和力ACEI 決定其決定其 與附加結(jié)合點(diǎn)結(jié)合的數(shù)目與附加結(jié)合點(diǎn)結(jié)合的數(shù)目 作用強(qiáng)度。作用強(qiáng)度。一般的講，含羧基的制一般的講，含羧基的制劑比其他兩類與劑比其他兩類與Zn 2+的的結(jié)合牢固，所以作用較結(jié)合牢固，所以作用較強(qiáng)，而且作用較持久。強(qiáng)，而且作用較持久。 （二）活性藥與前藥（二）活性藥與前藥 1、活性藥：、活性藥： ACEI的結(jié)構(gòu)中具有直接與酶中的的

10、結(jié)構(gòu)中具有直接與酶中的Zn2+結(jié)合的基團(tuán)，即為結(jié)合的基團(tuán)，即為活性藥活性藥。如：含巰基（如：含巰基（SH）的藥物卡托普利的藥物卡托普利;含羧基（含羧基（COOH）的藥物賴諾普利的藥物賴諾普利2、前藥：、前藥： 需在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，才具有需在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，才具有與酶與酶中的中的Zn2+結(jié)合的能力，即為結(jié)合的能力，即為前藥前藥。 體外實(shí)驗(yàn)須用活性藥。體外實(shí)驗(yàn)須用活性藥。如：含羧基酯（如：含羧基酯（COOC2H5）的依那普）的依那普利轉(zhuǎn)化為含利轉(zhuǎn)化為含COOH的的依那普利酸依那普利酸； 含次膦酸基（含次膦酸基（POOR）的福辛普利轉(zhuǎn)化）的福辛普利轉(zhuǎn)化為含為含POOH的的福辛普利酸福辛普利酸AT

11、1 & AT2 血管收縮血管收縮 NO咳嗽咳嗽腎性水腫腎性水腫腎功能不全腎功能不全高血壓高血壓血管舒張血管舒張抗生長抗生長抗增殖抗增殖抗凝血抗凝血抗炎癥抗炎癥抗氧化抗氧化抗動(dòng)脈粥樣硬化抗動(dòng)脈粥樣硬化降壓降壓作用作用對血流動(dòng)力學(xué)的影響對血流動(dòng)力學(xué)的影響保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化粥樣硬化作用作用阻止心血管病理性重構(gòu)阻止心血管病理性重構(gòu)對腎臟的保護(hù)作用對腎臟的保護(hù)作用1 1、ACEACE抑制劑的藥理作用抑制劑的藥理作用v不加快心率，不減少心排血量v不引起糖、脂代謝改變、電解質(zhì)紊亂v無體位性低血壓、無鈉水潴留、無耐受性v降低腎血管阻力，增加腎血流量v逆轉(zhuǎn)心血管病理

12、性重構(gòu)v可引起干咳、高血鉀、低血鋅n 適用于各型高血壓適用于各型高血壓v 對腎性、原發(fā)性高血壓均有效對腎性、原發(fā)性高血壓均有效v 對高血壓合并心衰、左室功能不全、對高血壓合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、腦或外周血管疾病療效好心肌梗死后、腦或外周血管疾病療效好v 對高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰對高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰竭的患者療效好竭的患者療效好v 對老年性高血壓療效好對老年性高血壓療效好 常見的不良反應(yīng)有：常見的不良反應(yīng)有： 1.消化道反應(yīng)消化道反應(yīng) ： 惡心、嘔吐等。惡心、嘔吐等。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)： 頭痛、頭暈、困倦等。頭痛、頭暈、困倦等。n首劑低血壓：首

13、劑低血壓：口服吸收快、生物利用度高的多口服吸收快、生物利用度高的多見。見。n咳嗽：咳嗽：較常見（較常見（520%），是患者被迫停藥），是患者被迫停藥的原因。多在用藥的原因。多在用藥1周周6個(gè)月出現(xiàn)，停藥后通個(gè)月出現(xiàn)，停藥后通常在常在4天內(nèi)消失。天內(nèi)消失。 發(fā)生的機(jī)理：發(fā)生的機(jī)理：ACEI致緩激肽、前列腺素、致緩激肽、前列腺素、P物質(zhì)蓄積。物質(zhì)蓄積。 高血鉀高血鉀：在腎功能障礙及同時(shí)服用保鉀利尿：在腎功能障礙及同時(shí)服用保鉀利尿藥的患者多見。藥的患者多見。 低血糖低血糖：對：對IDDM、NIDDM患者均有此作用，患者均有此作用， 應(yīng)予以關(guān)注。應(yīng)予以關(guān)注。 機(jī)理：機(jī)理：ACEI能增強(qiáng)對胰島素的敏感性

14、。能增強(qiáng)對胰島素的敏感性。 腎功能損傷腎功能損傷：在一定條件下發(fā)生。：在一定條件下發(fā)生。 在腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈狹窄所致雙側(cè)腎血管病在腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈狹窄所致雙側(cè)腎血管病者，依賴者，依賴Ang收縮出球小動(dòng)脈，維持有效濾過壓。收縮出球小動(dòng)脈，維持有效濾過壓。 ACEI 使使Ang生成生成 舒張出球小動(dòng)脈舒張出球小動(dòng)脈 有有 效濾過壓效濾過壓 血肌酐值血肌酐值 、氮質(zhì)血癥（停藥可恢復(fù)，、氮質(zhì)血癥（停藥可恢復(fù)，但偶有發(fā)展為持續(xù)性腎功衰竭者）但偶有發(fā)展為持續(xù)性腎功衰竭者） 對胎兒的影響：對胎兒的影響： 對胎兒器官形成的早期（第對胎兒器官形成的早期（第13個(gè)月）個(gè)月）雖無致畸作用，但持續(xù)應(yīng)用可引起：羊水

15、雖無致畸作用，但持續(xù)應(yīng)用可引起：羊水減少、胎兒顱蓋骨發(fā)育不全、肺發(fā)育不全、減少、胎兒顱蓋骨發(fā)育不全、肺發(fā)育不全、生長遲緩，甚至胎兒死亡。生長遲緩，甚至胎兒死亡。 新生兒可出現(xiàn)無尿癥或死亡（可能部新生兒可出現(xiàn)無尿癥或死亡（可能部分由于低血壓所致）。分由于低血壓所致）。 故妊娠婦女禁用。故妊娠婦女禁用。 對乳兒的影響：對乳兒的影響：脂溶性高者，可經(jīng)乳汁分脂溶性高者，可經(jīng)乳汁分泌，哺乳期婦女禁用。泌，哺乳期婦女禁用。 血管神經(jīng)性水腫血管神經(jīng)性水腫 一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥。 如發(fā)生在喉頭，可危及生命。如發(fā)生在喉頭，可危及生命。 機(jī)理：與緩激肽作用有關(guān)。機(jī)理：與緩激肽作用有關(guān)。 其他

16、其他： 味覺障礙味覺障礙 瘙癢性皮疹瘙癢性皮疹 脫發(fā)脫發(fā) 白細(xì)胞缺乏癥（僅見于腎功障礙者）白細(xì)胞缺乏癥（僅見于腎功障礙者） 偶見肝毒性偶見肝毒性含含SH的的ACEI可引起，與血可引起，與血鋅降低有關(guān)，補(bǔ)鋅可克服。鋅降低有關(guān)，補(bǔ)鋅可克服。 絕對禁忌證： 早期用藥過程中發(fā)生威脅生命的副作用 （血管性水腫或無尿性腎功能衰竭） 孕婦 相對禁忌證： 低血壓（收縮壓265.2mol/L） 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄/ 孤立腎伴腎動(dòng)脈狹窄 血鉀高（5.5 mmol/L） 重度主動(dòng)脈瓣狹窄/梗阻型心肌病 處在心原性休克邊緣、須要靜脈滴注升壓藥來支持的低血壓患者，首先應(yīng)積極治療泵衰竭，待病情穩(wěn)定后再考慮ACE抑制劑。Pac

17、ker M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A 與鉀鹽或保鉀利尿劑同用，引起高鉀血癥； 用利尿劑患者對ACEI的低血壓作用特別敏感； 非類固醇類抗炎藥可減弱ACEI的抗高血壓、抗心力衰竭效益；阿斯匹林還通過阻斷由激肽調(diào)節(jié)的前列腺素合成，減弱ACEI 治療心衰時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)作用； 多數(shù)專家認(rèn)為，阿斯匹林與ACEI 存在不利相互作用的資料尚不充分，目前沒有必要改變這兩類藥物經(jīng)常同時(shí)使用的臨床做法； 各種ACEI的共同基本作用是與ACE的活性部位Zn2+結(jié)合，使之失活。其分類如下： 1根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為： (1)巰基類：卡托普利、阿拉普利等； (2)羧基

18、類：依那普利、貝那普利等； (3)磷酸基類：福辛普利、雷米普利等； (4)異羥肟基類：伊屈普利。 2根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)可分為 （1）經(jīng)腎通道排泄： （2）經(jīng)肝腎雙通道排泄： 3根據(jù)ACEI在血漿、組織中的相對親和力可分為 （1）高親和力 （2）低親和力 各類ACEI在血漿、組織中的相對親和力比較圖所示： 喹那普利 貝那普利 雷米普利 培垛普利 賴諾普利 依那普利 福辛普利 卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的組織親和力較高 其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高 巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低各

19、種ACEI的組織親和力名稱 化學(xué)類別 Icso(nmol/L) 作用時(shí)間(h) 排泄卡托普利 SH 23-35 612腎依那普利COOR1.0-4.51824 腎阿拉普利SR 24 腎西拉普利COOR1.93 24+ 腎地拉普利COOR40 1624 腎賴諾普利COOH1.724 腎莫昔普利COOR1.1-2.6 1218 腎培哚普利COOR2.41824 腎雷米普利COOR1.5-4.2 24 腎貝那普利COOR2.024腎肝福辛普利POOR11-16 24 腎肝喹那普利COOR3.024 腎肝螺普利COOR0.81 24 腎肝群多普利COOR 24 腎肝左芬普利SR8.0 1824 腎肝

20、癥狀改善很慢，通常需要數(shù)周或數(shù)月，即使癥狀改善不顯著，ACEI仍可減少疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性，除非不能耐受，需終生服用。 在起始用藥/增量時(shí)可能出現(xiàn)暫時(shí)性低血壓。 未征得醫(yī)生同意不要擅自停藥。 定期監(jiān)測血壓、血鉀和腎功能 服藥期間密切注意不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)不可耐受的癥狀，需向醫(yī)生或藥師咨詢。藥物名稱每天劑量（mg） 分服次數(shù) 卡托普利 25-300 2-3 依那普利 2.5-40 2 貝那普利 5-40 1-2 賴諾普利 2.5-40 1 雷米普利 1.25-20 1 福辛普利 10-40 1西拉普利 1.25-5 1培哚普利 4-8 1咪噠普利 2.5-10 1腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用血管緊

21、張素系統(tǒng)的作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素血管緊張素受體阻斷藥受體阻斷藥腎素抑制藥：瑞米吉侖腎素抑制藥：瑞米吉侖血管舒張血管舒張NO無咳嗽無咳嗽無腎性水腫無腎性水腫 血管收縮血管收縮; ; 血管舒血管舒張張AT1; AT2No 生長生長n藥理作用藥理作用降壓作用緩慢、強(qiáng)大而持久降壓作用緩慢、強(qiáng)大而持久逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)具有腎臟保護(hù)作用具有腎臟保護(hù)作用既可阻斷由既可阻斷由ACEACE生成的生成的AngAng，也可阻，也可阻斷由糜蛋白酶生成的斷由糜蛋白酶生成的AngAng所產(chǎn)生的作所產(chǎn)生的作用；對用；對AngAng作用拮抗更完全。作用拮抗更完全。選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，不引起選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，不引起咳嗽等不良反應(yīng)?？人缘炔涣挤磻?yīng)。n 特點(diǎn)特點(diǎn)：n臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用適用于適用于 1.伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動(dòng)預(yù)防、伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動(dòng)預(yù)防、糖尿病腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿糖尿病腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者或蛋白尿患者 2.ACEI2.ACEI致咳嗽的高血壓患者致咳嗽的高血壓患者n不良反應(yīng)不良反應(yīng)偶有腹瀉偶有腹瀉長期應(yīng)用可升高血鉀，應(yīng)注意監(jiān)測血鉀及長期應(yīng)用可升高血鉀，應(yīng)注意監(jiān)測血鉀及肌酐水平變化。肌酐水平變化。 n禁忌癥禁忌癥妊娠妊娠雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄高鉀血癥高鉀血癥 常用藥常用藥 氯沙