1、Nanjing University 腫瘤腫瘤Nanjing University背景背景癌癥威脅人類生命癌癥威脅人類生命(2009(2009年年) )20072007年年20202020年年全世界全世界新患者新患者12001200萬(wàn)萬(wàn)20002000萬(wàn)萬(wàn)死亡者死亡者760760萬(wàn)萬(wàn)10001000萬(wàn)萬(wàn)中國(guó)中國(guó)新患者新患者250250萬(wàn)萬(wàn)/ /年年550550萬(wàn)萬(wàn)/ /年年死亡者死亡者150150萬(wàn)萬(wàn)/ /年年250250萬(wàn)萬(wàn)/ /年年Nanjing University每年新增病例312萬(wàn)（美國(guó)為166萬(wàn)），即全國(guó)每一分鐘有6人被診斷為癌癥。每年癌癥死亡人數(shù)270270萬(wàn)萬(wàn)（美國(guó)為58萬(wàn)）。

2、前五大癌癥為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌。男性肺癌、胃癌、肝癌比例明顯高于女性。女性癌癥分布較分散，子宮癌、宮頸癌、卵巢癌等發(fā)病率也較高。美國(guó)死亡率較高的前列腺癌、乳腺癌在中國(guó)卻不如胃癌、肝癌。肺癌在全球榮膺“癌癥之王”。背景背景2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)中國(guó)腫瘤登記年報(bào)流行病學(xué)調(diào)查流行病學(xué)調(diào)查CANADA:LeukemiaRegions of Highest IncidenceBRAZIL:CervicalcancerU.S.:ColoncancerAUSTRALIA:SkincancerCHINA:LivercancerU.K.:LungcancerJAPAN:Stomachcance

3、rNanjing University談癌色變的年代談癌色變的年代Nanjing University癌癥的認(rèn)識(shí)歷程癌癥的認(rèn)識(shí)歷程癌癥的認(rèn)識(shí)過(guò)程：埃及Edwin Smith Papyrus（3000BC）描述了乳腺癌古希臘西醫(yī)之父Hippocrates (約460BC-370BC)描述了數(shù)種腫瘤，稱之為癌圣經(jīng)啟示錄中描述為惡而且毒的瘡,導(dǎo)致很多人死亡古羅馬百科學(xué)家Aulus Cornelius Celsus （25BC-50AC）提出外科治療手段古羅馬醫(yī)學(xué)家、內(nèi)外科醫(yī)生、哲學(xué)家Aelius Galenus（129AC-216AC）提出瀉藥治療癌癥Nanjing University癌癥的本質(zhì)癌

4、癥的本質(zhì)正常細(xì)胞是嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)好的程序去參與構(gòu)建正常細(xì)胞是嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)好的程序去參與構(gòu)建不同的組織從而使機(jī)體生存下來(lái)不同的組織從而使機(jī)體生存下來(lái)，腫瘤細(xì)腫瘤細(xì)胞卻只考慮一件事情：盡可能繁殖自我，胞卻只考慮一件事情：盡可能繁殖自我，卻不盡本分卻不盡本分嚴(yán)格地說(shuō)，腫瘤不是細(xì)胞的病，而是組織病嚴(yán)格地說(shuō)，腫瘤不是細(xì)胞的病，而是組織病Nanjing University一、腫瘤源于正常組織：一、腫瘤源于正常組織：1.腫瘤組織是由失去了聚集能力和構(gòu)成正常組織能力的細(xì)胞構(gòu)成的癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)Nanjing University一、腫瘤源于正常組織：一、腫瘤源于正常組織：1.組織病理分類：良性腫瘤-只在某

5、一處生長(zhǎng)而不侵襲到鄰近組織；惡性腫瘤能夠侵襲到鄰近組織和發(fā)生轉(zhuǎn)移（引起90%死亡）。癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)TimeNanjing University一、腫瘤源于正常組織：一、腫瘤源于正常組織：1.組織病理分類：良性腫瘤-只在某一處生長(zhǎng)而不侵襲到鄰近組織；惡性腫瘤能夠侵襲到鄰近組織和發(fā)生轉(zhuǎn)移（引起90%死亡）。癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移乳腺癌腦轉(zhuǎn)移Nanjing University癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞的細(xì)胞 人類大多數(shù)腫瘤來(lái)源于上皮組人類大多數(shù)腫瘤來(lái)源于上皮組織?？?。80%80%以上的癌癥死亡有這類以上的癌癥死亡有這類腫

6、瘤引起，包括：胃腸道上皮腫瘤引起，包括：胃腸道上皮層、皮膚、乳腺、胰腺、肺、層、皮膚、乳腺、胰腺、肺、肝、膽囊、卵巢、膀胱等來(lái)源肝、膽囊、卵巢、膀胱等來(lái)源的腫瘤的腫瘤 Nanjing University二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞：特定種類的細(xì)胞： 上皮細(xì)胞癌：由保護(hù)上皮細(xì)胞癌：由保護(hù)性細(xì)胞層的上皮細(xì)胞性細(xì)胞層的上皮細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的腫瘤稱為發(fā)展而來(lái)的腫瘤稱為鱗狀細(xì)胞癌；來(lái)源于鱗狀細(xì)胞癌；來(lái)源于上皮組織中具有分泌上皮組織中具有分泌能力的細(xì)胞發(fā)展而來(lái)能力的細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的腫瘤稱為腺癌。兩的腫瘤稱為腺癌。兩種類型可以共存于同種類型可以共存于同一個(gè)器官，如肺、子一個(gè)器官，如

7、肺、子宮等。宮等。食管癌胃癌結(jié)腸癌癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞：二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞： 來(lái)源于各種連接組織的稱為肉瘤，來(lái)來(lái)源于各種連接組織的稱為肉瘤，來(lái)源于多種間質(zhì)細(xì)胞，占臨床源于多種間質(zhì)細(xì)胞，占臨床1%1%，成纖，成纖維、脂肪、成骨、肌細(xì)胞等。數(shù)種常維、脂肪、成骨、肌細(xì)胞等。數(shù)種常見的肉瘤見的肉瘤骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤惡性纖維組織細(xì)胞瘤纖維肉瘤滑膜肉瘤血管肉瘤軟骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞：二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞： 另一類非上皮組織來(lái)源

8、的惡性腫瘤來(lái)另一類非上皮組織來(lái)源的惡性腫瘤來(lái)源于造血系統(tǒng)，如白血病源于造血系統(tǒng)，如白血病急性淋巴細(xì)胞型白血病急性淋巴細(xì)胞型白血病急性骨髓性白血病慢性髓細(xì)胞性白血病慢性淋巴細(xì)胞性白血病多發(fā)性骨髓瘤非Hodgkin淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤急性淋巴細(xì)急性淋巴細(xì)胞性白血病胞性白血病急性骨髓急性骨髓性白血病性白血病多發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤骨髓瘤癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞：二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞： 最后一類非上皮組織來(lái)源的腫瘤，是最后一類非上皮組織來(lái)源的腫瘤，是由構(gòu)成中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞惡由構(gòu)成中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而來(lái)性轉(zhuǎn)化而來(lái)多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤多形

9、性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤星形細(xì)胞瘤硬腦（脊）膜肉瘤神經(jīng)細(xì)胞瘤眼癌成神經(jīng)細(xì)胞瘤室管膜瘤少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤成神經(jīng)管細(xì)胞瘤星形細(xì)胞瘤星形細(xì)胞瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)Nanjing University腫瘤是由單克隆發(fā)育而來(lái)（腫瘤是由單克隆發(fā)育而來(lái)（一個(gè)被廣泛認(rèn)可的事實(shí)？一個(gè)被廣泛認(rèn)可的事實(shí)？） 癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)Nanjing University腫瘤是多階段逐步發(fā)展形成的：腫瘤是多階段逐步發(fā)展形成的： 正常組織正常組織增生組織增生組織發(fā)育異常發(fā)育異常成瘤成瘤遷徙轉(zhuǎn)移遷徙轉(zhuǎn)移癌癥的本質(zhì)癌癥的本質(zhì)Nanjing University腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段模型腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段模型大多數(shù)人類癌

10、癥的發(fā)生發(fā)展需要數(shù)十年時(shí)間大多數(shù)人類癌癥的發(fā)生發(fā)展需要數(shù)十年時(shí)間? ?幾乎所有的惡性腫瘤的發(fā)生率與年齡因此存在著明顯的關(guān)系幾乎所有的惡性腫瘤的發(fā)生率與年齡因此存在著明顯的關(guān)系腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段模型腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段模型多階段致癌學(xué)說(shuō)的臨床依據(jù)多階段致癌學(xué)說(shuō)的臨床依據(jù)息肉切除后患者中結(jié)腸癌的發(fā)病率比沒有手術(shù)的患者減少了息肉切除后患者中結(jié)腸癌的發(fā)病率比沒有手術(shù)的患者減少了80%80%單基因突變不足以導(dǎo)致細(xì)胞惡變。單基因突變不足以導(dǎo)致細(xì)胞惡變。大多數(shù)腫瘤進(jìn)展的過(guò)程是腫瘤細(xì)胞基因組大多數(shù)腫瘤進(jìn)展的過(guò)程是腫瘤細(xì)胞基因組改變的累積所驅(qū)動(dòng)的，即突變基因數(shù)量的改變的累積所驅(qū)動(dòng)的，即突變基因數(shù)量的增加導(dǎo)致細(xì)

11、胞從良性轉(zhuǎn)為惡性。增加導(dǎo)致細(xì)胞從良性轉(zhuǎn)為惡性。？癌癥的是如何起始的癌癥的是如何起始的Nanjing University人類腫瘤人類腫瘤90-95%90-95%是環(huán)是環(huán)境因素引起的，境因素引起的，5-10%5-10%是由遺傳因素引起是由遺傳因素引起Some viruses or bacteriaHeredityDietHormonesRadiationSome chemicals癌癥的是如何起始的癌癥的是如何起始的Nanjing University癌癥的病因?qū)W癌癥的病因?qū)W一、環(huán)境因素（外因）：一、環(huán)境因素（外因）：80%80%：（1 1）化學(xué)：致癌性羥）化學(xué)：致癌性羥（2 2）感染：）感染：

12、HPVHPV、HBV/HCVHBV/HCV、EBVEBV；細(xì)菌等；細(xì)菌等（3 3）物理：射線）物理：射線二、自身因素（內(nèi)因）：二、自身因素（內(nèi)因）：20%20%（1 1）遺傳因素）遺傳因素:5-10%:5-10%（2 2）免疫）免疫（3 3）內(nèi)分泌）內(nèi)分泌三、環(huán)境因素與自身因素相互作用：抑郁、缺乏運(yùn)動(dòng)、三、環(huán)境因素與自身因素相互作用：抑郁、缺乏運(yùn)動(dòng)、飲食飲食化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物一、有機(jī)化學(xué)致癌物：一、有機(jī)化學(xué)致癌物：（1 1）烷化劑：轉(zhuǎn)移甲基或乙基團(tuán)到核酸，如亞硝胺、黃曲霉素）烷化劑：轉(zhuǎn)移甲基或乙基團(tuán)到核酸，如亞硝胺、黃曲霉素（2 2）芳烷化劑：轉(zhuǎn)移芳香族或多環(huán)基團(tuán)到核酸，如汽車廢氣、）芳烷化

13、劑：轉(zhuǎn)移芳香族或多環(huán)基團(tuán)到核酸，如汽車廢氣、香煙、焦油、熏烤食物香煙、焦油、熏烤食物（3 3）芳基異羥肟胺類：轉(zhuǎn)移芳香胺到核酸，存在于各種染料、）芳基異羥肟胺類：轉(zhuǎn)移芳香胺到核酸，存在于各種染料、殺蟲劑、除草劑、塑料、橡膠等殺蟲劑、除草劑、塑料、橡膠等二、無(wú)機(jī)化學(xué)致癌物和石棉：金屬鉻、鎳、砷等二、無(wú)機(jī)化學(xué)致癌物和石棉：金屬鉻、鎳、砷等化學(xué)致癌機(jī)制化學(xué)致癌機(jī)制一、化學(xué)致癌物的代謝激活：一、化學(xué)致癌物的代謝激活：CYP450CYP450二、化學(xué)致癌物作用于二、化學(xué)致癌物作用于DNADNA：（1 1）DNADNA加合物的形成：影響堿基配對(duì)、移碼突變、染色加合物的形成：影響堿基配對(duì)、移碼突變、染色體重

14、排、缺失體重排、缺失（2 2）癌基因和抑癌基因：點(diǎn)突變、擴(kuò)增、易位、重排、）癌基因和抑癌基因：點(diǎn)突變、擴(kuò)增、易位、重排、缺失缺失（3 3）表觀遺傳改變：如鎳導(dǎo)致）表觀遺傳改變：如鎳導(dǎo)致DNADNA超甲基化、組蛋白去乙超甲基化、組蛋白去乙酰化等?；任锢碇掳┪锢碇掳┮?、輻射：一、輻射：（1 1）電離輻射：）電離輻射：X X線、線、gammagamma射線和粒子輻射射線和粒子輻射（2 2）非電離輻射：紫外線（）非電離輻射：紫外線（UV-BUV-B，280-320 nm280-320 nm）（3 3）氡：）氡：U238U238的分解產(chǎn)物，衰減后形成釙的分解產(chǎn)物，衰減后形成釙218/214218/21

15、4，釋放，釋放alphaalpha粒子，誘發(fā)肺癌。粒子，誘發(fā)肺癌。二、物理致癌機(jī)制：二、物理致癌機(jī)制：（1 1）直接損傷）直接損傷DNADNA（2 2）通過(guò)形成氧自由基損傷）通過(guò)形成氧自由基損傷DNADNA微生物類致癌物微生物類致癌物15%15%的人類腫瘤與病毒感染有關(guān)的人類腫瘤與病毒感染有關(guān)一、病毒：一、病毒：（1 1）DNADNA病毒：病毒：HBVHBV、HCVHCV、EBVEBV和和HPVHPV等等（2 2）RNARNA病毒：病毒：HTLV-1HTLV-1人人T T細(xì)胞白血病病毒細(xì)胞白血病病毒-1-1二、其他微生物：二、其他微生物：（1 1）細(xì)菌：幽門螺桿菌（人胃）細(xì)菌：幽門螺桿菌（人胃

16、MAILTMAILT淋巴瘤及胃腺癌）淋巴瘤及胃腺癌）（2 2）其他：埃及血吸蟲、瘧原蟲）其他：埃及血吸蟲、瘧原蟲/EBV/EBV、部分真菌（黃曲霉菌）、部分真菌（黃曲霉菌）自身因素自身因素二、自身因素（內(nèi)因）：二、自身因素（內(nèi)因）：20%20%（1 1）遺傳因素）遺傳因素:5-10%:5-10%，家族性、遺傳易感性（單核苷酸多態(tài)性，家族性、遺傳易感性（單核苷酸多態(tài)性SNPSNP）（2 2）免疫：）免疫：HIVHIV、免疫抑制劑使用者、免疫抑制劑使用者（3 3）內(nèi)分泌：乳腺癌、前列腺癌等）內(nèi)分泌：乳腺癌、前列腺癌等細(xì)胞增殖驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞增殖抑制DNADNA修復(fù)基因修復(fù)基因正常組

17、織細(xì)胞增殖調(diào)控方式正常組織細(xì)胞增殖調(diào)控方式原癌基因原癌基因抑癌基因抑癌基因癌癥的發(fā)生機(jī)制癌癥的發(fā)生機(jī)制Nanjing University癌基因：加速系統(tǒng)癌基因：加速系統(tǒng)癌基因：存在于病毒或細(xì)胞基因組中的一類在一定條件癌基因：存在于病毒或細(xì)胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。癌基因產(chǎn)下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。癌基因產(chǎn)物具有以下的生理功能：物具有以下的生理功能：n生長(zhǎng)因子：加速信號(hào)生長(zhǎng)因子：加速信號(hào)n生長(zhǎng)因子受體：接收加速信號(hào)生長(zhǎng)因子受體：接收加速信號(hào)n酪氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號(hào)酪氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號(hào)nGTPGTP酶（酶（G-G-蛋白）：活

18、化、傳遞（放大）信號(hào)蛋白）：活化、傳遞（放大）信號(hào)n絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號(hào)：活化、傳遞信號(hào)n轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白：執(zhí)行加速信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白：執(zhí)行加速信號(hào)癌基因：加速系統(tǒng)癌基因：加速系統(tǒng)原癌基因的異?；罨┗虻漠惓；罨痭基因點(diǎn)突變基因點(diǎn)突變(RAS(RAS）n染色體重排或基因易染色體重排或基因易位（位（t8:14; t9:22-t8:14; t9:22-bcr-ablbcr-abl）n基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增(MYC(MYC）n基因低基因低/ /去甲基化去甲基化n插入誘變插入誘變(virus)(virus)癌基因：加速系統(tǒng)癌基因：加速系統(tǒng)端粒：端粒：保護(hù)和穩(wěn)定

19、染色體，長(zhǎng)約保護(hù)和穩(wěn)定染色體，長(zhǎng)約15kb15kb，是，是5-5-TTAGGG-3TTAGGG-3的重復(fù)序列的重復(fù)序列端粒酶：端粒酶：能以自身能以自身RNARNA為模板合成端粒為模板合成端粒DNADNA，維持，維持染色體末端染色體末端端粒酶：潤(rùn)滑系統(tǒng)端粒酶：潤(rùn)滑系統(tǒng)抑癌基因：剎車系統(tǒng)抑癌基因：剎車系統(tǒng)Tumor Suppressor Gene ProteinsDNACell nucleusSignalingenzymesGrowth factorReceptorTranscriptionfactorsCell proliferationNormal genes prevent cancerRe

20、move or inactivate tumor suppressor genesMutated/inactivated tumor suppressor genesDamage to both genes leads to cancerCancer cellNormal cell抑癌基因：剎車系統(tǒng)抑癌基因：剎車系統(tǒng)抑癌基因的失活抑癌基因的失活n基因點(diǎn)突變基因點(diǎn)突變n等位基因丟失：等位基因丟失：LOHLOHn被癌基因產(chǎn)物失活被癌基因產(chǎn)物失活n高甲基化高甲基化抑癌基因：剎車系統(tǒng)抑癌基因：剎車系統(tǒng)三個(gè)重要的抑癌基因三個(gè)重要的抑癌基因Normal cellCell suicide(Apoptosis

21、)Rb：抑制抑制E2F，使細(xì)胞周期受阻于，使細(xì)胞周期受阻于G1期期P53 ：分子警察，分子警察，G1期阻滯，啟動(dòng)修復(fù)或凋亡期阻滯，啟動(dòng)修復(fù)或凋亡PTEN：有磷酸酶活性，有磷酸酶活性，G1期阻滯、誘導(dǎo)凋亡期阻滯、誘導(dǎo)凋亡Excessive DNA damageNanjing University部分功能已知的抑癌基因部分功能已知的抑癌基因基因基因 基因缺失的后果基因缺失的后果編碼蛋白的功能編碼蛋白的功能APC家族性腸息肉結(jié)直腸腫瘤家族性腸息肉結(jié)直腸腫瘤與與b-b-catenin作用導(dǎo)致其降解作用導(dǎo)致其降解BRCA1 乳腺癌和卵巢癌乳腺癌和卵巢癌DNA修復(fù)，轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期調(diào)控？修復(fù)，轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期

22、調(diào)控？INK4a/ARF黑色素瘤和肺癌黑色素瘤和肺癌抑制抑制CDK4和和Mdm2MSH2遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌錯(cuò)配修復(fù)錯(cuò)配修復(fù) NF1 von Recklinghausen氏病，氏病，1型神經(jīng)纖維瘤型神經(jīng)纖維瘤GTPase激活蛋白（激活蛋白（GAP），通過(guò)），通過(guò)p21ras調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) NF2 2型神經(jīng)纖維瘤型神經(jīng)纖維瘤編碼編碼merlin蛋白參與細(xì)胞骨架和蛋白參與細(xì)胞骨架和Mdm2抑制抑制p53Li-Fraumeni征，多種腫瘤類征，多種腫瘤類型型細(xì)胞周期重要的轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞周期重要的轉(zhuǎn)錄因子/DNA損傷損傷監(jiān)控因子監(jiān)控因子PTEN膠質(zhì)母細(xì)胞瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/

23、前列腺癌和子前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌宮內(nèi)膜癌雙特異性磷酸酶，抑制雙特異性磷酸酶，抑制PI3K信號(hào)信號(hào)Rb成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和骨肉瘤成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和骨肉瘤與轉(zhuǎn)錄因子與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合使細(xì)胞處于結(jié)合使細(xì)胞處于G0期期VHLvon Hippel-Lindau征和腎細(xì)征和腎細(xì)胞癌胞癌抑制抑制HIF-1a a靶基因的表達(dá)靶基因的表達(dá)Wt1Wilms氏瘤氏瘤腎發(fā)育必需的轉(zhuǎn)錄因子腎發(fā)育必需的轉(zhuǎn)錄因子涉及涉及DNA損傷的感受、信號(hào)傳遞、損傷修復(fù)及終止的相關(guān)基因損傷的感受、信號(hào)傳遞、損傷修復(fù)及終止的相關(guān)基因自由基自由基病毒病毒化學(xué)化學(xué)物質(zhì)物質(zhì)射線射線UV代謝代謝產(chǎn)物產(chǎn)物損傷損傷DNADNADNA修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)

24、修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)DNADNA修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)CancerNo cancerNo DNA repairNormal DNA repairBase pair mismatchTCATCAGTCGTCAGCAGTCGAGTGAGTAGTCATCTCATC涉及涉及DNA損傷的感受、信號(hào)傳遞、損傷修復(fù)及終止的相關(guān)基因損傷的感受、信號(hào)傳遞、損傷修復(fù)及終止的相關(guān)基因1主要切除修復(fù)相關(guān)基因(ERCC)2BRCA 3ATMDNADNA修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)DNADNA雙鏈斷裂的修復(fù)雙鏈斷裂的修復(fù) 光激活修復(fù)光激活修復(fù)（photoreactivationph

25、otoreactivation repair repair） 可誘導(dǎo)性修復(fù)可誘導(dǎo)性修復(fù)（inducible repairinducible repair） 跨損傷修復(fù)跨損傷修復(fù) 堿基損傷的修復(fù)堿基損傷的修復(fù)DNADNA損傷損傷的修復(fù)的修復(fù)DNADNA修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)代謝酶基因：個(gè)體差異代謝酶基因：個(gè)體差異 代謝酶基因也影響腫瘤的發(fā)病 n絕大多數(shù)化學(xué)致癌物都是間接致癌物，需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)代謝酶的活化才具有致癌作用。n代謝酶基因明顯的多態(tài)性，產(chǎn)生了個(gè)體間對(duì)某種特定化學(xué)致癌物代謝能力和腫瘤易感性的差異。 化學(xué)致癌物的代謝酶 相代謝酶:CYP450系統(tǒng),是代謝活化前致癌物為終致癌

26、物的主要酶類 相代謝酶 :參與對(duì)致癌物的解毒過(guò)程，包括環(huán)氧物水解酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶（GST）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、硫轉(zhuǎn)移酶、UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶等 代謝酶基因：個(gè)體差異代謝酶基因：個(gè)體差異表觀遺傳改變促進(jìn)腫瘤的發(fā)生表觀遺傳改變促進(jìn)腫瘤的發(fā)生n表觀遺傳：即沒有DNA序列變化的、可遺傳的表達(dá)改變。如DNA的甲基化、組蛋白的乙酰化/去乙?；⒎核鼗?。n表觀遺傳的改變可以控制上述三類基因的表達(dá)，可能多過(guò)基因的改變，調(diào)控的靶點(diǎn)（如miRNA)更廣泛。表觀遺傳與腫瘤表觀遺傳與腫瘤免疫在腫瘤發(fā)展的三個(gè)階段免疫在腫瘤發(fā)展的三個(gè)階段NKNK細(xì)胞是細(xì)胞是“預(yù)先規(guī)劃好預(yù)先規(guī)劃好的的”去識(shí)別癌細(xì)胞，是

27、去識(shí)別癌細(xì)胞，是通過(guò)識(shí)別表達(dá)在轉(zhuǎn)化細(xì)通過(guò)識(shí)別表達(dá)在轉(zhuǎn)化細(xì)胞表面上特有的分子模胞表面上特有的分子模式（正常細(xì)胞不具有該式（正常細(xì)胞不具有該模式）模式）抗腫瘤免疫抗腫瘤免疫腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的反擊腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的反擊腫瘤免疫逃避腫瘤免疫逃避策略機(jī)制逃逸對(duì)象隱藏身份隱藏身份抑制腫瘤抗原的表達(dá)，下調(diào)MHC-I類分子表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞隱藏壓制隱藏壓制抑制NKG2D配體（如MICA）NK細(xì)胞失活免疫細(xì)胞失活免疫細(xì)胞破壞免疫細(xì)胞的受體通過(guò)腺苷、MICA飽和免疫細(xì)胞受體NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞NK細(xì)胞、各種免疫細(xì)胞避免凋亡避免凋亡通過(guò)增加IAP抑制caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)；對(duì)FasL介導(dǎo)的凋亡抵抗誘導(dǎo)免

28、疫細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡釋放可溶性FasL，釋放細(xì)胞因子IL-10、TGF-細(xì)胞毒性T細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中和細(xì)胞內(nèi)毒素中和細(xì)胞內(nèi)毒素通過(guò)酶作用解毒H2O2，前列腺素E2巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞中和補(bǔ)體中和補(bǔ)體過(guò)度表達(dá)mCRP 補(bǔ)體系統(tǒng)Melanoma cells travel through bloodstreamMelanoma(initial tumor)BrainLiver腫瘤為什么可怕？腫瘤為什么可怕？遷出遷出侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)發(fā)育的侵襲轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)發(fā)育的6 6個(gè)獨(dú)立步驟個(gè)獨(dú)立步驟extravastaionextravastaion轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞被物理滯留于

29、毛細(xì)血管；形成微血栓；轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞被物理滯留于毛細(xì)血管；形成微血栓；接觸基底膜；克隆性生長(zhǎng)；侵入周圍組織接觸基底膜；克隆性生長(zhǎng)；侵入周圍組織遷出遷出侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲和轉(zhuǎn)移遷出遷出侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲和轉(zhuǎn)移克隆形成是整個(gè)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過(guò)程中的限速步驟克隆形成是整個(gè)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過(guò)程中的限速步驟原發(fā)瘤原發(fā)瘤第一波轉(zhuǎn)移灶第一波轉(zhuǎn)移灶肉眼可見轉(zhuǎn)移灶肉眼可見轉(zhuǎn)移灶第二波微小轉(zhuǎn)移灶第二波微小轉(zhuǎn)移灶致命性轉(zhuǎn)移灶致命性轉(zhuǎn)移灶腫瘤招募合作者腫瘤招募合作者Nanjing UniversityNanjing University思考：如果我們成功地避免了各種疾病帶來(lái)的死亡，思考：如果我們成功地避免了各種疾病帶來(lái)的死亡，我們是否遲早將

30、成為腫瘤的犧牲品？我們是否遲早將成為腫瘤的犧牲品？“長(zhǎng)壽與腫瘤長(zhǎng)壽與腫瘤”腫瘤標(biāo)志物（腫瘤標(biāo)志物（tumor markertumor marker）是早期診斷的基礎(chǔ)，）是早期診斷的基礎(chǔ)，其特征為：其特征為：靈敏度高：可檢測(cè)出所有腫瘤患者靈敏度高：可檢測(cè)出所有腫瘤患者 特異性好：可準(zhǔn)確區(qū)分所有腫瘤患者和非腫瘤患者特異性好：可準(zhǔn)確區(qū)分所有腫瘤患者和非腫瘤患者 腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物常見腫瘤標(biāo)志物常見腫瘤標(biāo)志物 1胚胎抗原類（癌胚抗原類）胚胎抗原類（癌胚抗原類） 2糖脂或糖蛋白類糖脂或糖蛋白類3酶類酶類胚胎性抗原胚胎性抗原（fetal antigen）：是指在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，在胚

31、胎發(fā)育過(guò)程中逐漸減少，出生后消失或僅痕跡量存在。 當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)此類抗原可被重新合成于腫瘤細(xì)胞表面，或分泌到體液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等常見腫瘤標(biāo)志物常見腫瘤標(biāo)志物 糖脂或糖蛋白類糖脂或糖蛋白類 ：一般細(xì)胞表面都有豐富的糖蛋白，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，這些糖蛋白也可發(fā)生改變，形成與正常細(xì)胞不同的特殊抗原，即糖蛋白類抗原，包括糖脂和糖蛋白，是臨床上廣泛應(yīng)用的一類腫瘤標(biāo)志物。如：糖鏈抗原CA125 （卵巢癌）、CA15-3（乳腺癌）、CA19-9（胰腺癌）等 。常見腫瘤標(biāo)志物常見腫瘤標(biāo)志物 酶類：前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）：前列腺癌神經(jīng)元特異性烯醇

32、化酶（neuron specific enolase，NSE）：神經(jīng)母細(xì)胞瘤Alpha-L巖藻糖苷酶：原發(fā)肝癌g-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶谷氨酰胺酶特點(diǎn)：特異性較差常見腫瘤標(biāo)志物常見腫瘤標(biāo)志物 DNA和RNA作為腫瘤標(biāo)志物n血清血清/ /血漿中的血漿中的DNA DNA n血清血清/ /血漿中的血漿中的mRNA mRNA 常見腫瘤標(biāo)志物常見腫瘤標(biāo)志物 腫瘤類型臨床樣本DNA標(biāo)志物RNA蛋白標(biāo)志物頭頸癌唾液 血清p53，微衛(wèi)星改變，HPV和EBV病毒DNA細(xì)胞角蛋白SCC，CD44，CYFRA，端粒酶肺癌痰/肺泡灌洗液，血清Ras和p53突變，微衛(wèi)星改變細(xì)胞角蛋白，MAGE，CEACEA，CA125，端粒酶，CYFRA乳腺癌血清微衛(wèi)星改變細(xì)胞角蛋白，hMAM，MAGE，CEACA15-3，CEA，CA125結(jié)腸癌糞便，血清Ras、APC和p53突變細(xì)胞角蛋白，CEACEA，CA19-9，CA15-3，端粒酶胰腺癌糞便，血清Ras和p53突變細(xì)胞角蛋白，CEACA19-9膀胱癌尿液，血清p53突變，微衛(wèi)星改變細(xì)胞角蛋