1、第三十八章第三十八章 氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素及多黏菌素抗生素及多黏菌素哈爾濱醫(yī)科大學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 喬國芬喬國芬 學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：掌握氨基糖苷類抗生素的共性；慶大霉素的抗 菌特點、作用機制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。 熟悉：熟悉鏈霉素、妥布霉素、阿米卡星及奈替米星 的抗菌特點及應(yīng)用。了解：了解卡那霉素和多粘菌素的抗菌特點 。第一節(jié)第一節(jié) 氨基苷類抗生素（氨基苷類抗生素（aminoglycosidesaminoglycosides）氨基苷類抗生素由氨基糖、氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成。天然：天然：鏈霉素 （streptomycin） 慶大霉素 (gentamicin) 卡那霉素 （kanamyc

2、in） 妥布霉素 (tobramycin) 半合成：半合成：奈替米星 (netilmicin) 阿米卡星（amikaci） 氨基糖+苷元氨基苷類抗生素一、氨基糖苷類抗生素共性一、氨基糖苷類抗生素共性化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：氨基糖+苷元。體內(nèi)過程相似：口服不易吸收，不易通過血腦屏障， 腦中濃度，主要分布于細(xì)胞外液，腎和內(nèi)耳淋 巴液中濃度高?？咕V相似：對G-桿菌作用強（包括銅綠假單胞菌） ，對G+球菌也有效（MRSA, MRSE) 。抗菌原理相似：阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。不良反應(yīng)相似：腎損害；第八對腦N損害；神 經(jīng)肌肉阻斷作用；過敏。 【抗菌機制抗菌機制 】抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成： 起始階段

3、肽鏈延伸階段終止階段： 菌體蛋白質(zhì)合成，與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，始動復(fù)合物形成，肽鏈延長和釋放，終止因子進(jìn)入A位蛋白質(zhì)合成異常或無功能。破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性：破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性： 與胞漿膜結(jié)合通透性增加胞內(nèi)物質(zhì)外漏死亡。氨基糖苷類藥物的抗菌機制示意圖速殺菌藥，對靜止期細(xì)菌有較強作用?！練⒕攸c】殺菌特點】 殺菌速率和殺菌持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)； 僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效； PAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)； 具有初次接觸效應(yīng)（FEE)； 在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。 特點特點(characteristics)(characteristics)【耐藥機制耐藥機制】 1產(chǎn)生修飾氨基

4、糖苷類的鈍化酶 (modifying enzyme) ：乙?；?、腺苷化酶、磷酸化酶)； 2膜通透性的改變； 3靶位的修飾，P10/S12蛋白?！九R床應(yīng)用臨床應(yīng)用】1.主要用于G-桿菌所致的全身感染；2.消化道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備；3.局部感染；4.鏈霉素、卡那霉素可作為結(jié)核治療藥物?！静涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)】1耳毒性 2腎毒性3神經(jīng)肌肉麻痹4過敏反應(yīng) 1952年年S.A.瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈霉素瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈霉素二、常用氨基糖苷類抗生素二、常用氨基糖苷類抗生素鏈霉素（鏈霉素（streptomycinstreptomycin） 瓦克斯曼博士的名字是與抗結(jié)核病特效藥鏈霉素緊密聯(lián)系在一起的。 瓦克斯曼1888年

5、出生在烏克蘭的基輔。當(dāng)時生活在俄國的猶太人是很難有機會上大學(xué)的，所以他移居美國，畢業(yè)于紐約的羅特格斯大學(xué)。 自學(xué)生時代起，他就對放線菌的生態(tài)學(xué)和分類學(xué)產(chǎn)生了興趣，收集了許多放線菌。一天，他聽到有關(guān)弗萊明發(fā)明青霉素的故事。他想：自己收集的放線菌是否具有青霉素那樣的抗菌物質(zhì)？于是他模仿弗萊明的研究程序，先后發(fā)現(xiàn)了20多種抗菌物質(zhì)，其中鏈霉素對抑制結(jié)核菌非常有效。為此，1952年他獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎?！究咕饔谩究咕饔谩?作用于靜止期的殺菌藥。 1 1抗菌譜：抗菌譜： 對結(jié)核桿菌作用強； G-桿菌：鼠疫首選，大腸、痢疾、肺炎、流感、 布氏（布氏與四環(huán)素并列首選）、變形； G+球菌：溶血性鏈球菌，

6、草綠色鏈球菌，肺炎球 菌青霉素?！究咕鷻C制【抗菌機制】菌體蛋白質(zhì)合成，與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，始動復(fù)合物形成，肽鏈延長和釋放，終止因子進(jìn)入A位?！灸退幮缘漠a(chǎn)生原理【耐藥性的產(chǎn)生原理】 30S亞基P10蛋白變構(gòu)，S12蛋白質(zhì)中一個氨基酸被替 代，藥物不能與之結(jié)合； 鈍化酶：乙酰化酶、磷酰化酶，催化乙酰基和磷?；Y(jié)合到抗生素上失活； 膜通透性改變，通透性?！九R床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 1各種結(jié)核：一線藥物，也用于治療多重耐藥的結(jié) 核病； 2鼠疫首選：與四環(huán)素聯(lián)合用藥已成為目前治療鼠 疫的最有效手段； 3布氏與四環(huán)素并例首選； 4G-桿菌引起的感染：泌尿、呼吸、腸道感染； 5.與青霉素合用治療草綠色

7、鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎?！静涣挤磻?yīng)【不良反應(yīng)】 1第八對腦神經(jīng)損害； 2腎損害； 3神經(jīng)肌接頭損害； 4過敏、皮疹、藥熱、偶見?？敲顾兀敲顾兀╧anamycinkanamycin） 治療對第一線藥物有耐藥性的結(jié)核桿菌患者。 妥布霉素妥布霉素 (tobramycin) (tobramycin) 治療銅綠假單胞菌所致的各種感染。 阿米卡星（阿米卡星（amikaciamikaci） 抗菌譜最廣，G-桿菌和金黃色葡萄球菌，對G-桿菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生的酶穩(wěn)定，首選。慶大霉素慶大霉素(gentamicin)(gentamicin) 是治療各種革蘭陰性 桿菌感染的主要抗菌藥，變形，大腸、肺炎、痢疾，尤

8、其對沙雷菌屬作用更強，為氨基糖苷首選藥。 可與青霉素或其他抗生素合用，協(xié)同治療嚴(yán)重的肺炎球菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、葡萄球菌或草綠色鏈球菌感染。 亦可用于術(shù)前預(yù)防和術(shù)后感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。 多粘菌素類（多粘菌素類（polymyxins)polymyxins) 多粘菌素類系多粘桿菌培養(yǎng)液中分離獲得的窄譜慢效殺菌藥，對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有殺菌用。 多粘菌素：有A、B、C、D、E五種。 常用：多粘菌素B（polymyxin B）、多粘菌素E （polymyxin E）。第二節(jié)第二節(jié) 多粘菌素類多粘菌素類【作用【作用機制機制】 主要作用于細(xì)菌胞漿膜。多粘菌素類的化

9、學(xué)結(jié)構(gòu)很像去垢劑，親水基團與細(xì)胞外膜磷脂上的親水性陰離子磷酸根形成復(fù)合物，而親脂鏈插入膜內(nèi)脂肪鏈之間，解聚細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，致膜通透性增加，細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而造成細(xì)胞死亡。 藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)影響核質(zhì)和核糖體的功能。 【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 主要用于治療銅綠假單胞菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染。還可用于大腸埃希菌、肺炎桿菌等革蘭陰性桿菌引起的全身感染，如腦膜炎、敗血癥。 與利福平、磺胺類和TMP等合用，可以提高治療多重耐藥的革蘭陰性桿菌導(dǎo)致的醫(yī)院內(nèi)感染的療效。 口服用于腸道術(shù)前準(zhǔn)備和消化道感染。 局部用于創(chuàng)面、五官、呼吸道、泌尿道及鞘內(nèi)革蘭陰性桿菌感染。1.腎毒性：常見且突出，多發(fā)生于用藥后4天；2.神經(jīng)毒性