1、焦慮障礙焦慮障礙 神經生化基礎與臨床實踐神經生化基礎與臨床實踐北京大學第六醫(yī)院司天梅神經遞質及其受體作用與神經遞質及其受體作用與焦慮障礙發(fā)病機制焦慮障礙發(fā)病機制 焦慮形成是體質因素和環(huán)境因素共同作用的結果，焦慮表型恐懼和憂慮分別在大腦有兩個環(huán)路：恐懼與杏仁核環(huán)路相關；憂慮與皮層紋狀體丘腦皮層環(huán)路相關。神經遞質如GABA、5-HT、NE、DA、皮質醇等參與了焦慮的發(fā)病機制焦慮障礙相關的神經生化機制焦慮障礙相關的神經生化機制Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical

2、 Applications.New York,Cambridge University Press,2008:721-741.GABA受體相關受體相關15-HT受體相關受體相關2Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:732-741.BDZS/GABA受體與焦慮受體與焦慮 GABA 是中樞神經系統(tǒng)中主要的抑制性神經遞質，對減少神經元活動起著重要的調節(jié)作

3、用，是焦慮相關的主要神經遞質之一，主要包括杏仁核與CSTC環(huán)路 BDZs/GABA受體是大分子復合體的一部分，功能改變與焦慮障礙相關，是多種治療焦慮譜系障礙的藥物(如苯二氮卓類BDZ)產生抗焦慮作用的靶點之一 BDZ，也許是最熟知的, 被最廣泛使用的抗焦慮藥物,通過加強杏仁核和CSTC環(huán)路內前皮質GABA的功能來緩解焦慮Mhler, H., The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology,2012, 62：42-53GABA能神經纖維通路能神經纖維通路 紋狀體-

4、黑質通路 小腦-前庭外側核通路 黑質丘腦、黑質上丘通路 隔核/斜角帶核海馬/內嗅區(qū)投射 底丘腦蒼白球通路 局部GABA通路：包括大腦皮質、小腦皮質、紋狀體和丘腦等處 GABA受體受體Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:732-741.突觸后膜主要的三種受體，GABA-A ，GABA-B， GABA-CGABA受體受體 GABA-A受體：離子通道型化

5、學門控受體；主要分布在交感神經后膜-是苯二氮卓類、巴比妥類和酒精的作用靶點；參與持續(xù)性或短暫性抑制神經傳遞和GABA突觸系統(tǒng)的傳導 GABA-B受體：G蛋白偶聯(lián)受體；廣泛存在于CNS突觸前末梢，也有分布于突觸后膜-與鈣離子/鉀離子通道偶聯(lián)，可能參與疼痛、記憶、心境和其它中樞神經系統(tǒng)功能 GABA-C受體：結構與GABA-A受體相似-目前生理作用尚不明確，但并非苯二氮卓類的作用靶點Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New Yor

6、k,Cambridge University Press,2008:114,129,129.Mhler, H., The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology,2012, 62：42-53羅學港主編. 神經科學基礎. 長沙:中南大學出版社,2003:5-53焦慮與焦慮與GABA水平降低相關水平降低相關Tasan RO et al. Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anx

7、ietyNeuroscience 2011; 183(7): 71-82HAB和NAB小鼠杏仁核部位的GABA-A受體表達注：NAB=正常焦慮相關行為水平小鼠; HAB=高焦慮相關行為水平小鼠 一項小鼠模型研究(Tasan, 2011)指出，與正常焦慮相關行為水平小鼠相比，高焦慮相關行為水平小鼠杏仁核部位的GABA-A受體亞型的1 mRNA表達降低(A和B為膠片放射自顯影; C和D為偽彩色編碼圖像)驚恐障礙與驚恐障礙與GABA水平降低相關水平降低相關Andrew W. Goddard; Reductions in occipital cortex GABA levels in panic di

8、sorder detected with 1h-magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:556-561 2001年Andrew 研究發(fā)現(xiàn)驚恐障礙與枕葉皮質的GABA總體水平降低有關；與對照組比較，PD患者枕葉皮質的GABA總體水平下降22%BDZ-GABAA受體參與受體參與PD的發(fā)病機制的發(fā)病機制 1998年的一項PET研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PD患者腦內BDZ的結合力下降。以右側眶額葉皮質和右側島葉最為顯著，而這些區(qū)域是調節(jié)焦慮最為重要的腦區(qū)。該研究證實了GABA/BDZ受體參與了焦慮的發(fā)病機制Andrea

9、 L. Malizia; Decreased brain GABA(A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:715-720Gregor Hasler; Altered cerebral gamma-aminobutyric acid type A-benzodiazepine receptor binding in panic disorder determined b

10、y 11Cflumazenil positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(10):1166-1175右側海馬旁回/海馬左側海馬旁回/海馬右側前額葉背外側區(qū)BDZ受體結合力與受體結合力與PDSS評分相關性評分相關性受體水平降低區(qū)域包括：雙側額上回、右中央前回、雙側額中回、雙側額內側葉、雙側顳中回、右鉤回、右梭狀回、左側顳下回、左側海馬、右側頂上小葉、左楔葉、雙側枕中回、左側枕下回、左側尾狀核、雙側丘腦（SPM和手動ROI法檢測）Geuze E, et al. Reduced GABAA benzodiazepine re

11、ceptor binding in veterans with post-traumatic stress disorder. Molecular Psychiatry,2008,13:7483創(chuàng)傷性應激障礙患者腦創(chuàng)傷性應激障礙患者腦GABA能受體水平降低能受體水平降低其它焦慮障礙與其它焦慮障礙與GABA-BZ受體水平的關系受體水平的關系 社交焦慮障礙：丘腦GABA水平偏低(p0.05)，全腦整體而言差異不顯著 GAD患者外周血單核細胞中苯二氮卓受體水平偏低 總體而言仍需進一步探索Pollack MH, et al. High-field MRS study of GABA, glutamat

12、e and glutamine in social anxiety disorder: response to treatment with levetiracetam. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2008,32:739743Rocca P, et al. Peripheral benzodiazepine receptor messenger RNA is decreased in lymphocytes of generalized anxiety disorder patients.

13、 BioI Psychiatry 1998;43:767-773苯二氮卓類藥物作用機制苯二氮卓類藥物作用機制 苯二氮卓類藥物的作用與主要的抑制性神經遞質-氨基丁酸系統(tǒng)（GABA）密切相關。苯二氮卓類本身沒有直接作用，主要是通過增強內源性GABA的作用 苯二氮卓類藥物和GABA均能增加彼此與受體部位結合的傾向。打開氯離子載體，氯離子內流。增加氯離子通道開放的頻率和數(shù)量，因而降低細胞的興奮性 此外，苯二氮卓類藥物通過增強小腦GABA神經元的作用，使個體表現(xiàn)出共濟失調吳文源主編. 中國精神障礙防治指南叢書 焦慮障礙防治指南. 北京，人民衛(wèi)生出版社，2010:26-29病理性焦慮可能由于杏仁核環(huán)路的過

14、度激活引起GABA能藥物如BDZ可能通過加強杏仁核突觸后GABA-A受體的短暫性抑制作用緩解焦慮GABA 作用作用GABA 神經元神經元GABA 神經元神經元BDZ抑制杏仁核過度激活緩解焦慮抑制杏仁核過度激活緩解焦慮Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:743.強迫癥不推薦使用BDZsBDZS是焦慮障礙藥物治療的選擇之一是焦慮障礙藥物治療的選擇之一B

15、DZs可作為焦慮障礙患者較早期的輔助用藥，尤其是非對于急性焦慮或激惹的患者而言，可用來進行急性干預，由于依賴性、鎮(zhèn)靜作用和認知損害，BDZs僅限于短期應用，但如果在嚴密的監(jiān)控下，其使用是安全、有效的1。一項研究2對多種焦慮障礙亞型的藥物治療選擇進行了簡要匯總(如表所示)1.吳文源主編. 中國精神障礙防治指南叢書 焦慮障礙防治指南. 北京，人民衛(wèi)生出版社，2010:26-292.Norman TR et al. Benzodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence.MJA Practice Essen

16、tials:33-38焦慮障礙焦慮障礙藥物治療藥物治療驚恐障礙驚恐障礙SSRIs、TCAs以及以及BDZs等等廣場恐懼癥廣場恐懼癥SSRIs、TCAs以及以及BDZs等等創(chuàng)傷后應激障礙創(chuàng)傷后應激障礙SSRIs、TCAs以及以及BDZs等等廣泛性焦慮障礙廣泛性焦慮障礙丁螺環(huán)酮、丁螺環(huán)酮、SSRIs、TCAs、BDZs以及以及-受體受體阻滯劑等阻滯劑等5-HT受體相關受體相關2GABA受體相關受體相關1 GADPDOCDPTSDSAD5-HT通路和神經投射通路和神經投射5-HT5-HT 轉運體5-HT 神經元5-HT1A5-HT1B5-HT1D5-HT2C5-HT2A5-HT35-HT1A5-HT

17、1B/D前腦中縫核5-HT能突觸傳導模擬圖能突觸傳導模擬圖 Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:344-350.胞體胞體5-HT1A自體受體負反饋自體受體負反饋調節(jié)神經元放電調節(jié)神經元放電和和5-HT合成合成負反饋調節(jié)負反饋調節(jié)突觸前膜突觸前膜5-HT釋放釋放突觸后膜突觸后膜,與與5-HT1A受體結合受體結合,信號傳信號傳導到下一個神經元調節(jié)情感導

18、到下一個神經元調節(jié)情感和認知和認知5-HT1A受體的分布與作受體的分布與作用位點用位點 動物學研究：動物學研究：-5-HT1A受體基因敲除小鼠發(fā)生焦慮(Elena Akimova, et al. Biol Psychiatry 2009; 66: 627-635)-5-HT1A受體結合率降低，應激相關的神經精神障礙易損性增加(Spinelli S et al. Effects of early-life stress on serotonin(1A) receptors in juvenile Rhesus monkeys measured by positron emission tomog

19、raphy. Biol Psychiatry 2010; 67(12): 1146-53) 人體學研究：人體學研究：-健康志愿者腦內5-HT1A 受體水平與其焦慮水平負相關 (Tauscher et al. Am J Psychiat. 2001,158(8):1326-1328) -眶額葉5-HT1A受體親和力與攻擊性負相關(Parsey RV, Oquendo MA, Simpson NR, et al. Effects of sex, age, and aggressive traits in man on brain serotonin 5-HT1A receptor binding

20、potential measured by PET using C-11WAY-100635. Brain Res. 2002, 954(2):173-82.)-PD患者腦內5-HT1A受體結合率降低(Neumeister A et al. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J Neurosci 2004; 24(3): 589-91)-驚恐障礙患者在有效治療前，其5-HT1A受體結合力下降 (Nash, Grasby, Nutt Br J Psychiatry 2008;193(3):229-34)-S

21、AD患者5-HT1A受體結合力下降 (Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Biol Psychiatry 2007; 61: 1081-1089)5-HT1A受體參與焦慮病理機制的研究受體參與焦慮病理機制的研究動物實驗結果Spinelli等認為發(fā)育過程中，5-HT1A受體結合率降低是導致應激相關的神經精神障礙易損性增加的一個可能原因25-HT1A基因敲除小鼠，其焦慮相關行為增加、置于陌生環(huán)境下的心率增加以及對應激的反應性增加1突觸后膜突觸后膜5-HT1A受體的相關研究受體的相關研究1.Akimova E et al.

22、The serotonin-1A receptor in anxiety disorders. Biol Psychiatry 2009; 66(7): 627-352.Spinelli S et al. Effects of early-life stress on serotonin(1A) receptors in juvenile Rhesus monkeys measured by positron emission tomography. Biol Psychiatry 2010; 67(12): 1146-53腦腦5-HT1A受體親和力與焦慮程度負相關受體親和力與焦慮程度負相關-

23、健康人健康人Tauscher J, et al. Am J Psychiatry 2001; 158:13261328.P = 0.04P = 0.007P = 0.03P = 0.007注：以修訂NEO人格問卷評價焦慮程度注：以Brown Goodwin量表評價攻擊性指數(shù)。r=-0.53,P = 0.007眶額葉眶額葉5-HT1A受體親和力與攻擊性負相關受體親和力與攻擊性負相關-健康個體健康個體Parsey RV, Oquendo MA, Simpson NR, et al. Effects of sex, age, and aggressive traits in man on brain

24、 serotonin 5-HT1A receptor binding potential measured by PET using C-11WAY-100635. Brain Res. 2002, 954(2):173-82.眶額葉皮質親和力(mL/g)整體攻擊性Neumeister A et al. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J Neurosci 2004; 24(3): 589-91u 一項PET研究，采用顯影劑18FFCWAY作為選擇性5-HT1A受體的放射性配體，評估人腦內不同部位的5-

25、HT1A受體的結合率。結果顯示：驚恐障礙患者與健康受試者比較，其前扣帶回、后扣帶回以及中縫核部位的18F FCWAY的分布容積(DV)減小，即：驚恐障礙患者的5-HT1A受體在這幾個部位的結合率降低 PD患者腦內患者腦內5-HT1A受體結合率降低受體結合率降低驚恐障礙大腦焦慮環(huán)路驚恐障礙大腦焦慮環(huán)路5-HT1A受體降低受體降低Nash, Grasby, Nutt Br J Psychiatry 2008;193(3):229-34P10,0001,0004,00042舍曲林0.158005,00036470230西酞普蘭16.210,00030010,00010,00010,000艾司西酞普蘭

26、6.610,0001,50010,00010,00010,0005-HTT: 5-羥色胺轉運體 NET=去甲腎上腺素轉運體a人類大腦皮質 b 豚鼠大腦SSRI對人類和動物中樞神經系統(tǒng)的受體和各種對人類和動物中樞神經系統(tǒng)的受體和各種轉運體的抑制常數(shù)比較轉運體的抑制常數(shù)比較Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing text book of Psychopharmacology. American Psychiatric Publishing, Inc. 2009: 323阻斷神經遞質受體

27、的臨床意義阻斷神經遞質受體的臨床意義H1 可導致鎮(zhèn)靜或困倦，影響睡眠周期- 鎮(zhèn)靜可能對于激越或嚴重抑郁有益 可能與體重增加有關 影響記憶和認知江開達. 精神藥理學，北京：人民衛(wèi)生出版社，200714%36%發(fā)生嗜睡的患者比例(%)帕羅西汀與米氮平嗜睡發(fā)生率的比較根據(jù)1998年美國PDR(Physicians Desk Reference)資料，Dewa等人比較了幾種常見抗抑郁藥的不良反應，結果發(fā)現(xiàn)，服用帕羅西汀患者嗜睡的發(fā)生率遠遠低于米氮平阻斷阻斷H1受體的臨床意義受體的臨床意義 Dewan MJ, Anand VS. Evaluating the tolerability of the ne

28、wer antidepressants. J Nerv Ment Dis. 1999, 187(2):96-101.江開達. 精神藥理學，北京：人民衛(wèi)生出版社，2007 該受體較敏感 阻斷該受體可能會出現(xiàn)體位性低血壓 可能會導致頭暈或反射性心動過速 可能引起精神運動損害,影響駕駛功能和導致老年人跌倒風險增加阻斷神經遞質受體的臨床意義阻斷神經遞質受體的臨床意義 1 Thapa PB, Gideon P, Cost TW, et al. Antidepressants and the risk of falls among nursing home residents. N Engl J Med.

29、 1998;339(13):875-82.藥物累積人年數(shù)跌倒數(shù)跌倒數(shù)/100 人年調整比率比*未用抗抑郁藥物 495646 131 1.0阿米替林 144415 289 1.9*舍曲林 69236 342 1.8*未使用抗抑郁藥物組對照阻斷阻斷 1導致老年人跌倒風險增加導致老年人跌倒風險增加 1阻斷引起精神運動損害，導致老年人跌倒風險增加Ridout F, Meadows R, Johnsen S, Hindmarch I. A placebo controlled investigation into the effects of paroxetine and mirtazapine on

30、measures related to car driving performance. Hum Psychopharmacol. 2003, 18(4):261-9.各組在服藥第二天時的制動反應時間最大變化比較。與帕羅西汀20mg治療組和安慰劑比較，*P0.01時間100帕羅西汀20mg 晨服米氮平15/30mg 晚服米氮平15mg 晨服/早、晚服安慰劑治療*-20020406080應用帕羅西汀后無明顯的精神運動毒性應用帕羅西汀后無明顯的精神運動毒性 一項隨機雙盲、交叉設計的試驗中，12例無癥狀的志愿者分別服用帕羅西汀20mg 晨服,米氮平15mg/30mg 晚服, 米氮平15mg 晨服/1

31、5mg 早、晚服，和安慰劑各5天后發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀無明顯的精神運動或行為毒性阻斷神經遞質受體的臨床意義阻斷神經遞質受體的臨床意義M 主要引起口干，便秘，視物模糊和排尿困難 雖然較其他SSRI帕羅西汀對M受體的作用強，但沒有太多證據(jù)提示帕羅西汀臨床治療有明顯抗膽堿副作用；在20mg/日劑量中作用更少；劑量增加或屬于慢代謝者，可能會感覺出抗膽堿能副作用Bitsios P, Szabadi E, Bradshaw CM. Comparison of the effects of venlafaxine, paroxetine and desipramine on the pupillary light

32、 reflex in man. PSYCHOPHARMACOLOGY, 1999,143(3):286-292Wilson SJ, Bailey JE, Rich AS, et al. Using sleep to evaluate comparative serotonergic effects of paroxetine and citalopram. Eur Neuropsychopharmacol. 2004,14(5):367-72.與丙咪嗪的永久性損害相比,在成年雄性鼠的研究中顯示，帕羅西汀長期應用不影響空間工作記憶功能，并可短暫改善順序記憶功能 6與阿米替林相比，帕羅西汀對記憶和

33、注意無明顯損害；對疾病造成的記憶損傷有改善作用4,5盡管帕羅西汀對M受體結合活性相對其他SSRI較高，但在通常的20mg/d的劑量中作用較小，只有在劑量增加或慢性代謝障礙患者中才可能會出現(xiàn)相關不良反應1,2,3帕羅西汀的抗膽堿能作用阻斷阻斷M 受體的臨床意義受體的臨床意義 1.Stahl S.M.（于欣，司天梅譯）. 精神藥理學概要：處方指南：第2版. 北京：北京大學醫(yī)學出版社，2009:313-318.2.Bitsios P, Szabadi E, Bradshaw CM. Comparison of the effects of venlafaxine, paroxetine and de

34、sipramine on the pupillary light reflex in man. PSYCHOPHARMACOLOGY, 1999,143(3):286-2923.Owens MJ, Nemeroff CB. Neuropharmacology of paroxetine. Psychopharmacology Bulletin. 2003. 37(Suppl 1): 8-18. 4.Vermetten E, Vythilingam M, Southwick SM, Charney DS, Bremner JD. Long-term treatment with paroxeti

35、ne increases verbal declarative memory and hippocampal volume in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2003. 54(7): 693-702.5.van LMW, Volkerts ER, Verbaten MN, Trooster S, van MHJ, Kenemans JL. Differential effects of amitriptyline, nefazodone and paroxetine on performance and brain indic

36、es of visual selective attention and working memory. Psychopharmacology (Berl). 2002. 162(4): 351-63.6.Naudon L, Hotte M, Jay TM.Effects of acute and chronic antidepressant treatments on memory performance: a comparison between paroxetine and imipramine. Psychopharmacology,2007,191(2): 353-364 一項關于臨床常用的抗抑郁藥物認知毒性的研究指出，結果顯示藥物對認知損害的影響有較大的差異，在治療SAD的藥物中，SSRIs類藥物的認知損害程度較其他類藥物小,SSRIs同類藥物的組比較中，顯示帕羅西汀的PIRs值較低，而舍曲林的認知損害程度5倍于其他SSRIs 藥物劑量mg%損害PIR氟伏沙明50-1001.20.03帕羅西汀20-304.10.14艾司西酞普蘭205.60.21氟西汀20-6013.30.45舍曲林100-40015.80.53丙咪嗪75-15028.91.04地西泮5-15301