1、膽道系統(tǒng)腫瘤的化療及靶向治療安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科顧康生 主任醫(yī)師概述膽囊癌膽管癌 發(fā)生于肝外膽管(含左右 肝管主干至膽總管下端) 惡性腫瘤的總稱(chēng)。 不包括肝內(nèi)膽管癌、肝臟 膽管細(xì)胞癌、膽囊癌、 乏特壺腹癌。概述占消化道腫瘤第5位。發(fā)病率：國(guó)外 10萬(wàn)人 我國(guó)男性：萬(wàn)人萬(wàn)人 女性：萬(wàn)人萬(wàn)人 各地的發(fā)病率差異很大，在智利女性中，膽囊癌是癌癥死亡的首要因素。其它發(fā)病率較高的群體包括東北歐，以色列，日本，美國(guó)印第安人以及墨西哥-美洲人。女性的風(fēng)險(xiǎn)高于男性，是其2至6倍。膽囊癌的發(fā)病高峰為60歲以后。病因膽結(jié)石病史，75至98的膽囊癌患者曾經(jīng)有膽石癥； 而1%的膽石癥患者發(fā)展為膽囊癌潛伏期長(zhǎng)

2、達(dá)20年以上；膽 石直徑超過(guò)1cm更易發(fā)生膽囊癌。沙門(mén)氏菌，麝貓后睪吸蟲(chóng)或華支睪吸蟲(chóng)慢性感染。慢性膽囊炎、膽囊息肉：病因膽囊乳頭狀腺瘤和非乳頭狀腺瘤常常包含原位癌，而惡性轉(zhuǎn)化罕見(jiàn)。 膽囊鈣化 (瓷樣膽囊)：膽囊壁的鈣化可增加發(fā)生膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)10%60%。 先天性膽管囊狀擴(kuò)張癥，癌變率達(dá)15。吸煙。 盡管已知許多危險(xiǎn)因素，很多膽道腫瘤患者沒(méi)有確切的危險(xiǎn)因子。生物學(xué)行為本病病因復(fù)雜，癥狀不典型，診斷時(shí)通常已經(jīng)處于晚期。 各種檢查手段的價(jià)值：超聲：98%患者都有異常，但診斷率僅20%。CT：可以診斷50%患者。MIR：價(jià)值在于分辨膽囊腫瘤與鄰近肝臟及有無(wú)門(mén)靜脈侵犯。PTHC（經(jīng)皮肝穿膽囊造影）：80

3、%患者都有異常，診斷率40%。ERCP：75%患者都有異常，診斷率25%。生物學(xué)行為膽囊癌易侵犯周邊臟器，其中肝60% ，胃、十二指腸55%，區(qū)域淋巴結(jié)35%，腹膜25%，遠(yuǎn)處器官30%。1030的患者可能進(jìn)行手術(shù)，只有根治性或擴(kuò)大膽囊切除術(shù)有治愈可能，腫瘤減滅術(shù)對(duì)本病沒(méi)有作用?？偟闹形簧嫫?m。術(shù)后1、3、5年生存率27%、19%、13%。生物學(xué)行為分期是最重要的預(yù)后因素：5年生存率分別是：I期65100%；II期30%；III期15%；IV期0%。腫瘤細(xì)胞的分化程度和黃疸的存在與預(yù)后相關(guān)。我國(guó)膽道惡性腫瘤平均死亡率為萬(wàn)，位居全部惡性腫瘤第19位,消化道惡性腫瘤第6位。 治 療腫瘤無(wú)法切除

4、、切緣陽(yáng)性、姑息性切除、減黃術(shù)后或腫瘤復(fù)發(fā)放療臨床研究靶向治療輔助及姑息化療 根治性切除及姑息性治療（包括PTCD或ERCP支架置入）手術(shù)姑息治療光動(dòng)力治療提高免疫能力，增強(qiáng)治療效果 -胸腺肽、干擾素等免疫治療 膽道系統(tǒng)腫瘤的化療化療適應(yīng)癥 1 膽囊癌術(shù)后T1，N0患者； 2 局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤的姑息性治療； 3 局限性膽道腫瘤放射治療的增敏劑； 4 一般情況良好，骨髓儲(chǔ)備及臟器功能正常。 輔助化療盡管膽囊癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，但由于病例少，術(shù)后輔助化療的價(jià)值與指針仍不明確。 一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究報(bào)道，術(shù)后輔助化療可提高膽囊癌患者的生存率，故NCCN指南建議術(shù)后病理分期為T(mén)1N0

5、M0以上者均應(yīng)行輔助化療化療無(wú)論是肝內(nèi)或肝外膽管癌，腫瘤完整切除無(wú)殘留者，術(shù)后輔助化療無(wú)益處。對(duì)于手術(shù)未獲R0切除者，術(shù)后可考慮 1. 再手術(shù) 2. 消融術(shù) 3. 5-FU聯(lián)合放療 4. 5-FU或GEM為主的聯(lián)合化療姑息性化療晚期膽道腫瘤的治療包括 1.臨床研究或GEM為主的聯(lián)合化療聯(lián)合放療 4.最佳支持治療 姑息性化療晚期膽道腫瘤的化療療效有限，缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案，一系列 ll期臨床研究顯示，單藥化療的有效率10%30%，中位OS 612個(gè)月。聯(lián)合化療的有效率15%35%，中位總生存期 （OS）68個(gè)月。姑息性化療晚期膽道腫瘤的化療療效有限，缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案，一系列 ll期臨床研究顯示，單藥化療的有

6、效率10%30%，中位OS 612個(gè)月。聯(lián)合化療的有效率15%35%，中位總生存期 （OS）68個(gè)月。ECOG 0-1分，聯(lián)合化療；2分，單藥化療，3-4分，最佳 支持治療。 體外試驗(yàn)?zāi)懩野┖湍懝馨┗熕幬锩舾行詼y(cè)定45例膽道腫瘤患者的研究， 膽囊癌13例（男：女=2：11） 肝門(mén)膽管癌27例（男：女=17:10） 肝外膽管癌5例（男：女=4:1）年齡36-83歲，平均年齡歲。全部病例術(shù)前經(jīng)B超、CT和或MRI檢查，術(shù)前未行任何化療。手術(shù)方式：根治性切除9例，姑息性切除14例，聯(lián)合肝臟部分切除22例。標(biāo)本組織類(lèi)型均為腺癌，分化由低到高不等。全部標(biāo)本均為術(shù)中所取新鮮腫瘤組織，并同時(shí)送病理證實(shí)為膽

7、囊癌或膽管癌。體外試驗(yàn) 表1 45例膽囊癌和膽管癌體外藥敏試驗(yàn)（MTT法）結(jié)果 體外試驗(yàn)中度與高度敏感度 最高為泰素 其次為健擇 ，米托蒽醌 長(zhǎng)春新堿和羥基喜樹(shù)堿均為58.3% 絲裂霉素-48.9% 卡鉑-48.5% 順鉑-46.7% 表阿霉素-46.7% 阿霉素-30.3% 5-氟尿嘧啶-33.3% 甲胺喋呤-15.6% 環(huán)磷酰胺-0%.膽囊癌和膽管癌的化療敏感性較差，且耐藥譜比較廣。100%75%66.7%單藥化療的臨床研究 表2 進(jìn)展期膽道系統(tǒng)腫瘤的單藥化療方案方案 作者 年份 部位 n RR（%） PFS（月） OS（月）5-FU/LV Choi等 2000 膽道系統(tǒng) 28 32 NR

8、 6CAPE Patt等 2004 膽管癌 膽囊癌 肝癌 CPT-11 Alberts等 2004 膽道系統(tǒng) 36 8 NR NRUFT Ikeda等 2005 膽道系統(tǒng) S1 Ueno等 2004 膽道系統(tǒng) GEM Park等 2005 膽道系統(tǒng) Tsavaris等 2005 膽道系統(tǒng) 30 30 7 14 Arroyo 等 2005 膽道系統(tǒng) 單藥化療吉西他濱 對(duì)胰腺和膽管有組織親和力，在胰腺癌治療上已有肯定療效，多項(xiàng)II期臨床研究均提示GEM療法安全，耐受性好，對(duì)于初治晚期膽道系統(tǒng)腫瘤是一個(gè)有效地化療選擇。CPT-11 有效率低，且毒副反應(yīng)發(fā)生率高，提示CPT-11單藥對(duì)膽道腫瘤療效欠佳

9、。紫杉醇 目前研究較少，根據(jù)其在體外試驗(yàn)的結(jié)果，可嘗試臨床研究試驗(yàn)單藥化療5-FU及其衍生物（卡培他濱、S1） 均顯示了對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤的治療有效性，且不良反應(yīng)輕微，后二者為口服制劑，使用方便。 卡培他濱臨床應(yīng)用結(jié)果提示卡培他濱對(duì)于肝膽腫瘤是安全的，包括肝硬化患者，單藥的抗癌活性在膽囊中最顯著，在肝細(xì)胞癌中有中度活性，在膽管癌患者中較差。S-1用于進(jìn)展期膽管癌的II期臨床研究，19例患者，病人先前為接受過(guò)放療或化療S-1 40mg/m2，bid，服四周停2周，q6wS-1用于進(jìn)展期膽管癌的II期臨床研究平均2個(gè)療程的治療后，PR 4例，總有效率 21.1%中位mOSS-1在進(jìn)展期膽管癌患者中表現(xiàn)

10、出明確的抗腫瘤活性，耐受性良好 S-1單藥治療膽管癌，n=45例，29例接受S-1做一線化療，16例接受S-1做二線化療，每日劑量80 mg/m2，服四周停2周，q6w，治療重復(fù)直至病情進(jìn)展、不能接受的毒性、病人拒絕為止。Takashi Sasakia, Hiroyuki Isayamaa,Oncology 2009;77:71-74S-1單藥治療膽管癌有效率分別是一線17.2%，二線18.8%平均TTP時(shí)間一線，二線5.5m (p = 0.91)mOS分別是和一年生存率分別是42.2%和38.2%(p = 0.62)S-1單藥作為一線或二線化療方案用于進(jìn)展期膽管癌治療是可行有效的。Takas

11、hi Sasakia, Hiroyuki Isayamaa,Oncology 2009;77:71-74不良反應(yīng)分析3度發(fā)生率（%）嗜中性粒細(xì)胞減少10.3%白細(xì)胞減少6.9% 貧血6.9% 血小板減少10.3%總膽紅素升高3.4%Takashi Sasakia, Hiroyuki Isayamaa,Oncology 2009;77:71-74僅有一線化療組有3/4度毒性，包括白細(xì)胞減少(6.9%),中性粒細(xì)胞減少(10.3%),貧血(6.9%), 血小板減少(10.3%)，總膽紅素升高(3.4%)。聯(lián)合化療的臨床研究 表3 進(jìn)展期膽道系統(tǒng)腫瘤的聯(lián)合化療方案聯(lián)合化療的臨床研究表4 進(jìn)展期膽道系

12、統(tǒng)腫瘤聯(lián)合化療方案的隨機(jī)II期試驗(yàn)聯(lián)合化療的臨床研究?jī)伤幝?lián)合以GEM的聯(lián)合化療方案研究較多GEM聯(lián)合順鉑方案 目前膽道腫瘤姑息化療的討論熱點(diǎn)，對(duì)不能手術(shù)及或轉(zhuǎn)移性膽囊癌是一個(gè)有效地聯(lián)合化療方案，不良反應(yīng)可以耐受。部分II期臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致，需要進(jìn)行深入的多中心III期臨床研究。GEM聯(lián)合5-FU、卡培他濱 有效且耐受性好，但需進(jìn)一步評(píng)價(jià)生存期和生活質(zhì)量。 GEM聯(lián)合奧沙利鉑 有效且耐受性好。聯(lián)合化療的臨床研究其他聯(lián)合化療方案DDP+ADM+5-FU 對(duì)膽囊癌的療效好于膽管癌，毒副反應(yīng)明顯。Xeloda+L-OHP(XELOX) 安全有效。DDP+5-FU 對(duì)膽囊癌有效。CPT-11+5-FU

13、/LV 效果不佳。兩藥聯(lián)合化療較單藥化療其反應(yīng)率及生存期略有優(yōu)勢(shì)，而三藥聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)則不明顯，同時(shí)藥物的毒副反應(yīng)增加。替吉奧膠囊用于膽管癌臨床研究用藥方案用法用量RRmOS參考文獻(xiàn)S-1S-1：40mg/m2,bid4w,q6w 21.1%8.3m Br J Cancer.2004 Nov 15;91(10):1769-74S-1+順鉑S-1：40mg/m2,bid2w,q3wCDDP：60mg/m2，iv，D1 30% 8.7m Ann Oncol. 2008 Jan;19(1):99-103. Epub 2007 Sep 9S-1+GCBS-1：40mg/m2,bid2wGCB：1000

14、mg/m2,D1,D15,q4w 34.3%11.6m Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2009吉西他濱和S-1聯(lián)合化療進(jìn)展期膽管癌的多中心II期臨床研究，n=35，14例（40%）患有膽囊癌，14例（40%）患有肝內(nèi)膽管癌，7例（20%）接受過(guò)手術(shù)切除，患者先前未接受過(guò)放療或化療吉西他濱1,000mg/m2，d1,15，q4wS-1口服，40mg/m2，bid，第114天TakashiSasaki, HiroyukiIsayama，Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 0344-5704吉西他濱和S-1聯(lián)合化療進(jìn)

15、展期膽管癌的多中心II期臨床研究RR 34.3%總疾病控制率82.9%mOS為（）中位（）3/4度毒性是白細(xì)胞減少(23%)，中性粒細(xì)胞減少(34%)，貧血(20%),血小板減少(6%)，厭食(3%)結(jié)論：吉西他濱和S-1聯(lián)合化療進(jìn)展期膽管癌有效，耐受性良好。TakashiSasaki, HiroyukiIsayama，Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 0344-5704S-1和順鉑聯(lián)合化療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性膽管癌的II期臨床N=51，BTC患者(轉(zhuǎn)移性：復(fù)發(fā)性=37：14)2005年1月2006年12月方案：S-1：40 mg/m(2)，口服，bid，第

16、1-14順鉑：60 mg/m(2)，D1，q3wY J Kim, S-A Im,Annals of Oncology，2008，19(1):99-103S-1和順鉑聯(lián)合化療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性膽管癌的II期臨床RR 30%（17.3%-42.7%）完全有效2例(4%),部分有效13例(26%),病情穩(wěn)定21例(42%),病情進(jìn)展9例(18%)平均隨訪，mTTP為，mOS為，主要毒性反應(yīng)為3/4度嗜中性粒細(xì)胞減少（8.9%），熱性中性粒細(xì)胞減少（2.7%）結(jié)論：S-1和順鉑聯(lián)合化療用于門(mén)診治療膽管癌患者有效的方案，毒性中度可控。Y J Kim, S-A Im,Annals of Oncology，20

17、08，19(1):99-103最新的吉西他濱聯(lián)合順鉑治療膽道腫瘤的期臨床研究中晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌、膽囊癌或膽管壺腹部癌隨機(jī)分組順鉑25mg/GEM 1000mg/ D1D8每3周為一周期持續(xù)8周期n=204GEM 1000mg/ D1D8D15每4周為一周期持續(xù)6周期n=206主要終點(diǎn)OSValle J,et Engl J MED,2010,362(14):1273-1281 兩個(gè)亞組的情況Valle J,et Engl J MED,2010,362(14):1273-1281 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）Valle J,et Engl J MED,2010,362(14):1273-1281 總生存期（OS）Valle J,et Engl J MED,2010,362(14):1273-1281不良反應(yīng) 分組 n 腫瘤控制率（%） PFS（月） OS（月）GEM單藥 GEM+順鉑 GEM聯(lián)合順鉑出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥的患者多見(jiàn)，而與之相關(guān)的感染兩組相似；其他不良事件總體類(lèi)似。與GEM單藥治療相比，GEM聯(lián)合順鉑有更顯著的生存優(yōu)勢(shì)，且毒性反應(yīng)并未增加。III期臨床研究的結(jié)果順鉑聯(lián)合吉西他濱可作為中晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的可行治療方案。介入化療選擇性動(dòng)脈灌注化療 適應(yīng)癥：相對(duì)局限，僅對(duì)鄰近肝臟直接浸潤(rùn)的進(jìn)展期 癌，為保證手術(shù)切除和切除后殘留癌細(xì)胞的殺滅，應(yīng)在術(shù)前術(shù)后分別進(jìn)行動(dòng)脈灌