1、第十九章 肝功能障礙第十九章 肝臟功能障礙(hepatic dysfunction )目 錄概述黃疸肝纖維化肝性腦病肝腎綜合征第一節(jié) 概述 概念 各種導(dǎo)致肝損傷因素使肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等一系列臨床綜合征。肝功能障礙的晚期肝功能衰竭類型 急性肝功能障礙 慢性肝功能障礙病程 起病急驟、進展快 病程較長，進展緩慢常見病因 病毒、藥物及中毒等 各種類型肝硬化的失代 所致的急性重癥肝炎 償期和局部肝癌的晚期 死亡率 病死率高 合理及時治療可獲得緩解 肝功能障礙的分類二、肝功能障礙的常見病因感染細(xì)菌、病

2、毒、寄生蟲等 藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的毒性作用 酒精及其衍生物均能導(dǎo)致肝臟損傷遺傳代謝障礙導(dǎo)致的肝功能障礙許多化學(xué)毒物可引起肝臟損傷 三、肝功能障礙的主要表現(xiàn)物質(zhì)代謝障礙 激素滅活功能障礙 膽汁代謝障礙 凝血功能異常 生物轉(zhuǎn)化功能障礙 免疫功能低下 水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂 器官功能障礙第二節(jié) 黃疸一、黃疸的概念及分類二、膽紅素的正常代謝三、黃疸的常見原因及發(fā)生機制四、黃疸對機體的影響一、黃疸的概念及分類 概念：黃疸jaundice是由于膽色素代謝障礙，血漿中膽紅素含量增高，使皮膚、鞏膜、粘膜以及其他組織和體液被染成黃色的一種病理變化和臨床表現(xiàn)。血清總膽紅素含量 正常血清總膽紅素含量在1m

3、g/dl以下，當(dāng)超過 2mg/d1時，臨床上出現(xiàn)黃疸。假設(shè)血膽紅血清膽紅素濃度為12mg/d1時，而肉眼看不出黃疸者稱隱性黃疸。分類根據(jù)膽紅素的來源分為溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、阻塞性黃疸等；根據(jù)膽紅素性質(zhì)分為非酯型增高為主的黃疸和酯型增高為主的黃疸；根據(jù)發(fā)病環(huán)節(jié)分為肝前性黃疸、肝性黃疸和肝后性黃疸。二、膽紅素的正常代謝體內(nèi)含卟啉的化合物在吞噬細(xì)胞中被分解并生成膽紅素，生成的膽紅素透過細(xì)胞膜進入血液與血漿白蛋白結(jié)合；血液中的非酯型膽紅素在肝臟被轉(zhuǎn)化為酯型膽紅素后進入毛細(xì)膽管隨膽汁排入腸道；經(jīng)膽汁入腸道的酯型膽紅素在腸內(nèi)細(xì)菌的作用下，脫去葡萄糖醛酸基并被復(fù)原成為無色的膽素原。 肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素代謝

4、示意圖三、黃疸的常見原因及發(fā)生機制由于膽紅素生成過多并超過肝細(xì)胞的處理能力時，發(fā)生肝前性黃疸；由于肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、運載、結(jié)合及排泄障礙，發(fā)生肝性黃疸；由于肝外膽道系統(tǒng)完全或不完全阻塞使膽道內(nèi)壓增高，膽汁淤積，致使酯型膽紅素反流入血引起肝后性黃疸。 血清膽紅素(mol/L) 尿 液 糞 便黃疸 總膽 非酯型 酯 型 顏色 尿膽原 尿膽素 膽紅素 顏色 尿膽原 尿膽素類型 紅素 膽紅素 膽紅素正常人17.1 10.2 5mg%時可致家兔死亡。 血氨與肝臟的關(guān)系： NH3NH3NH3鳥氨酸循環(huán)尿素 尿素尿素尿素尿素生成與去除保持動態(tài)平衡(59mol/L) 當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時，尿素合成障礙，致使

5、血氨水平升高，并通過血腦屏障進入腦組織，引起腦功能障礙氨中毒學(xué)說 尿素7525肝腸循環(huán)1. 血氨增高的原因 尿素合成減少，氨去除缺乏 氨的產(chǎn)生成增多鳥氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸代琥珀酸尿素氨基甲酰磷酸NH3CO22ATPNH3ATPAMP+PPiCPSOCTOCT：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶肝臟鳥氨酸循環(huán)肝內(nèi)鳥氨酸循環(huán)障礙2mol NH3ATP底物酶尿素側(cè)支循環(huán)的建立NH3NH3尿素尿素NH3 NH3NH31尿素合成減少，氨去除缺乏血中蛋白質(zhì)進入腸道胃腸道淤血，食物消化障礙尿素排出減少，返回腸道尿素腺苷酸分解增強，氨釋放增加 腎生成NH4 ， 而彌散入血NH3肝-腎綜合征肌肉

6、活動增強堿中毒2氨的產(chǎn)生增多消化道出血門靜脈高壓NH4+NH3OH-H+(水溶性)(脂溶性) -腸道pH5.0 影響腸道氨的吸收的主要因素葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶ANAD+NADH膽堿乙酰膽堿草酰乙酸檸檬酸-酮戊二酸琥珀酸NADH NAD+谷氨酸谷氨酰胺ATP- 氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖丙酮酸脫氫酶-酮戊二酸脫氫酶NH3轉(zhuǎn)氨酶星形膠質(zhì)細(xì)胞2.氨對腦的毒性作用3.干擾腦細(xì)胞能量代謝：三羧酸循環(huán)障礙 ATP減少2.氨使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變興奮性遞質(zhì)減少：乙酰膽堿、谷氨酸抑制性遞質(zhì)增加：- 氨基丁酸、谷氨酰胺4.氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的作用:細(xì)胞外K濃度增高Na-K

7、-ATP酶活性改變NH4+與K競爭 1.星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫 增多的血氨可通過血腦屏障進入腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞，并與 谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有滲透分子作用，細(xì)胞內(nèi)谷 氨酰胺增多可繼發(fā)細(xì)胞內(nèi)水分積聚。 氨對腦的毒性作用本學(xué)說缺乏之處1、約20肝昏迷患者血氨是正常的。2、經(jīng)降氨處理后血氨正常時，病情并無 好轉(zhuǎn)。3、爆發(fā)性肝炎病人血氨水平與臨床表現(xiàn) 無相關(guān)性，降氨療法無效。二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(false neurotransmitter hypothesis) 由于肝功能障礙，使體內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動傳遞障礙，而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，最后出現(xiàn)昏迷。蛋白質(zhì)細(xì)菌

8、苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺轉(zhuǎn)化苯乙胺酪胺-羥化酶苯乙醇胺 羥苯乙醇胺腦內(nèi)腸內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成假性神經(jīng)遞質(zhì)的來源與引起肝性腦病的機制假性神經(jīng)遞質(zhì)(false neurotransmitter) 苯乙醇胺和羥苯乙醇胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但傳遞信息的生理功能很差，故稱為。去甲腎上腺素多巴胺苯乙醇胺 羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺CCNH2OHHHHNH2OHHHHNH2 HHHHNH2OHHHHCCCCCCHOHOHOHOHO去甲腎上腺素多巴胺 正常與假性神經(jīng)遞質(zhì)覺醒狀態(tài)：昏迷協(xié)調(diào)運動：撲翼樣震顫對腦功能的影響干擾網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及中腦的功能意識、運動障礙支鏈氨基酸(BCAA

9、)：芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1(branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA) 肝性腦病三血漿氨基酸失衡學(xué)說 (amino acid imbalance hypothesis)支鏈氨基酸BCAA：芳香族氨基酸(AAA)33.5：1血漿氨基酸失衡的原因肝功能下降： 胰島素升高：骨骼肌和脂肪組織對支鏈 氨基酸的攝取、利用。胰高血糖素升高：分解代謝增強。苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAABCAA血腦屏障多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶-羥化酶羥化酶假性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸增

10、高的原因 血中-氨基丁酸主要來源于腸道由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫酸酶催化形成，被腸壁吸收經(jīng)門靜脈入肝并去除。肝功能不全時，肝不能去除腸源性GABA，使血中GABA濃度升高。 -aminobutyric acid,GABA 四GABA學(xué)說 -氨基丁酸受體 突觸后神經(jīng)膜外表上的GABA受體是由超分子復(fù)合物組成，包括GABA、苯二氮卓、巴比妥類受體和氯離子轉(zhuǎn)運通道。三種配體彼此有協(xié)同性非競爭性結(jié)合位點，已證實GABA可引起B(yǎng)Z和巴比妥類藥物的催眠作用，而安定和巴比妥類藥物那么能增強GABA的效應(yīng)，由此可以解釋臨床上應(yīng)用安定和巴比妥類藥能誘發(fā)肝性腦病的原因。 三種配體彼此有協(xié)同性非競爭性結(jié)合位點突觸后膜GA

11、BA氯離子復(fù)合體-氨基丁酸的毒性作用 -氨基丁酸通過通透性增強的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與突觸后神經(jīng)元的特異性GABA受體結(jié)合，引起氯離子通道開放，使細(xì)胞外氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元呈超極化狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。1.消化道出血2.堿中毒3.感染4.腎功能障礙5.高蛋白飲食6.鎮(zhèn)靜劑 BZ類與腦內(nèi)BZ受體結(jié)合，促進了GABA與GABA受體的結(jié)合，使CL-通道開放頻率增加，CL-內(nèi)流增多，細(xì)胞膜超級化，使GABA能神經(jīng)的抑制功能增強。 三、肝性腦病的影響因素四、肝性腦病防治的病理生理根底一防止誘因：減少氮負(fù)荷；預(yù)防堿中 毒；慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉等藥物。二降低血氨：口服乳果糖；糾正堿中 毒；口服

12、新霉素；應(yīng)用谷氨酸和精氨 酸降血氨。三其他治療措施：口服或靜脈以支鏈氨 基酸為主的氨基酸混合液。四肝移植。第五節(jié) 肝腎綜合征 hepatorenal syndrome概念： 是指肝硬變失代償期或急性重癥肝炎時，繼發(fā)于肝功能衰竭根底上的功能性腎功能衰竭，故又稱肝性功能性腎衰竭。急性重癥肝炎有時也可引起急性腎小管壞死，也屬于肝腎綜合征。 肝腎綜合征的特點 嚴(yán)重急、慢性肝功不全患者，在缺乏其他腎功衰竭病因的臨床、實驗室及形態(tài)學(xué)證據(jù)的情況下，可發(fā)生一種原因不明的腎功衰竭。表現(xiàn)為少尿、無尿、氮質(zhì)血癥等。 肝腎綜合征是肝功能不全獨特的綜合征，亦是一種極為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率較高。一、病因和分類病因：各種

13、類型肝硬變、重癥病毒性肝炎、 爆發(fā)性肝衰竭、肝癌、妊娠性急性 脂肪肝等。分類：肝性功能性腎功能衰竭和肝性器質(zhì) 性腎功能衰竭。二、肝腎綜合征的發(fā)病機制有效循環(huán)血容量減少，導(dǎo)致腎小球有效濾過壓減小而發(fā)生少尿。血管活性物質(zhì)的變化使腎血管收縮、腎血流發(fā)生重新分布進而導(dǎo)致鈉、水潴留。影響腎血管收縮的因素1.腎交感神經(jīng)緊張性增高2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活3.激肽系統(tǒng)活動異常4.前列腺素、白三烯的作用5.內(nèi)皮素增多6.內(nèi)毒素血癥1.腎交感神經(jīng)緊張性增高 肝功能不全時，由于有效血容量減少，反射性使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，由此可繼發(fā)腎交感神經(jīng)活動增強。會造成腎血流減少及腎血流的重新分布，進一步加重鈉、水潴留

14、。2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 有效血容量下降、腎血流減少及交感神經(jīng)興奮等均可激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，加之肝功能障礙對腎素的滅活減少。Ang增高促進腎血管收縮，腎小球濾過率降低；高醛固酮血癥那么促進鈉、水潴留。 3.激肽系統(tǒng)活動異常 由于肝功能不全時激肽釋放酶的生成減少，使腎內(nèi)緩激肽及其它激肽類等腎內(nèi)擴血管物質(zhì)相對缺乏，成為使縮血管物質(zhì)效應(yīng)明顯增強的另一因素。4.前列腺素、白三烯的作用 腎臟是產(chǎn)生前列腺素類的主要器官，其代謝產(chǎn)物PGE2、PGI2、 PGA2具有強烈的擴血管作用。血栓素A2(TXA2)主要在血小板內(nèi)合成，具有強烈的縮血管作用。正常情況下，PGs及 TXA2的產(chǎn)生和釋放處于動態(tài)平衡。當(dāng)肝功能不全時，由于腎缺血使腎臟合成PGs減少；而血小板易發(fā)生集聚反響，釋放TXA2增多，導(dǎo)致腎內(nèi)縮血管因素占優(yōu)勢，使腎血管收縮。 嚴(yán)重肝病時白