1、會(huì)計(jì)學(xué)1預(yù)防治療的重要性預(yù)防治療的重要性Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-760.每年0-1次關(guān)節(jié)出血每年2-5次關(guān)節(jié)出血每年5次關(guān)節(jié)出血100%患者關(guān)節(jié)無損50%患者關(guān)節(jié)損傷90%患者關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)出血次數(shù)與關(guān)節(jié)健康狀況的關(guān)系對(duì)于終生性疾病而言，如何時(shí)刻地、長(zhǎng)期地阻止并發(fā)癥的進(jìn)展，較單純止血治療更為重要！預(yù)防治療 按需治療現(xiàn)行的治療方式：按需治療或預(yù)防治療隨 機(jī) 化Stobart K et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-relate

2、d complications in people with hemophilia A or B (Review) (2005) The Cochrane Library issue 3*Cochrane 是一個(gè)國際非盈利組織，提供醫(yī)療保健防治措施的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Cochrane評(píng)價(jià)是人類醫(yī)療保健初始研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并且是國際公認(rèn)的循證醫(yī)療保健的最高標(biāo)準(zhǔn)。1. Manco-Johnson et al, N.Engl.J.Med., 2007; 357:5352. Gringeri A. et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011研究結(jié)果預(yù)防治療按需治療以

3、關(guān)節(jié)為終點(diǎn)的研究1(JOS)(Manco-Johnson 2007)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者 無關(guān)節(jié)損傷(MRI)1.20.6393%17.04.8955%ESPRIT 研究2(Gringeri 2011)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者 無關(guān)節(jié)損傷(MRI)4.01.071%12.05.526%治療模式的轉(zhuǎn)變10Iorio A. et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hem

4、ophilia A or B. the Cochrane library 2011, issue 9. *Cochrane 是一個(gè)國際非盈利組織，提供醫(yī)療保健防治措施的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Cochrane評(píng)價(jià)是人類醫(yī)療保健初始研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并且是國際公認(rèn)的循證醫(yī)療保健的最高標(biāo)準(zhǔn)。治療模式的轉(zhuǎn)變血友病預(yù)防治療在歐美國家已被廣泛接受2003年1994年起隨后上世紀(jì)60年代WHF和WHO等權(quán)威機(jī)構(gòu)就開始推薦對(duì)重型血友病A患者進(jìn)行預(yù)防治療歐美國家也開展了類似研究，證實(shí)了預(yù)防治療的有效性瑞士率先對(duì)重型血友病進(jìn)行預(yù)防治療，取得很好的療效第三代基因重組的凝血八因子產(chǎn)品百因止，0出血0感染成為血友病A患者預(yù)防治療的理

5、想選擇！觀念問題部分醫(yī)護(hù)人員對(duì)兒童血友病的長(zhǎng)遠(yuǎn)關(guān)懷意識(shí)不足；患兒與家長(zhǎng)普遍對(duì)血友病知識(shí)了解膚淺；患兒與家長(zhǎng)對(duì)醫(yī)療與生活質(zhì)量的要求缺乏長(zhǎng)遠(yuǎn)的規(guī)劃；經(jīng)費(fèi)問題 多數(shù)家庭無法獨(dú)立承擔(dān)； 地方醫(yī)保的保障程度還存在較大差距；血友病的專項(xiàng)慈善救助有限觀念觀念成本成本家庭治療自我注射個(gè)體化堅(jiān)持恒心出血突破治療抑制物監(jiān)測(cè)評(píng)估方法政府社會(huì)醫(yī)院廠家聯(lián)合家庭扶助、咨詢宣教理療鍛煉、心理疏導(dǎo)學(xué)習(xí)工作生活l出血發(fā)作更少出血發(fā)作更少l關(guān)節(jié)病變更少關(guān)節(jié)病變更少l肌肉出血發(fā)作更少肌肉出血發(fā)作更少l減少中樞系統(tǒng)出血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)減少中樞系統(tǒng)出血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)l住院的時(shí)間更少住院的時(shí)間更少l需要看護(hù)的時(shí)間更少需要看護(hù)的時(shí)間更少l正常工作的

6、時(shí)間更多正常工作的時(shí)間更多l(xiāng)關(guān)節(jié)病變外科手術(shù)更少關(guān)節(jié)病變外科手術(shù)更少l更佳的生活質(zhì)量更佳的生活質(zhì)量Blood Transfus 2012; 10: 165-8 DOI 10.2450/2012.0147-11 患者群患者群目標(biāo)目標(biāo)兒童兒童初始預(yù)防初始預(yù)防成人成人童年起初始預(yù)防童年起初始預(yù)防成人成人童年未預(yù)防童年未預(yù)防防止危及生命的出血預(yù)防慢性關(guān)節(jié)疾病防止殘疾(正常上學(xué)和工作)預(yù)防矯形手術(shù)改善個(gè)人/家庭生活質(zhì)量 (疼痛)2012WFH 血友病管理指南一項(xiàng)對(duì)111例平均年齡為18歲的甲型血友病經(jīng)治患者進(jìn)行的隨機(jī)，雙盲，交叉對(duì)照研究，平均藥物暴露為75天，治療方案為預(yù)防治療。評(píng)價(jià)百因止的藥代動(dòng)力學(xué)，

7、有效性及安全性。Tarantino MD, Colllins PW ,HAY CRM,et al. Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/ albumin free method: pharmacokinetic, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A. Haemophilia 2004;10(5): 428-37接受預(yù)防治療后，年出血次數(shù)從按需治療

8、的44次降至1次此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平2%。所有患者經(jīng)6個(gè)月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時(shí)注射一次)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，2040IU/kg，每726小時(shí)注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.在12個(gè)月的百因止次級(jí)預(yù)防治療期間，42%的受試者未發(fā)生出血

9、此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平2%。所有患者經(jīng)6個(gè)月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時(shí)注射一次)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，2040IU/kg，每726小時(shí)注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.Tarantino MD, Colllins PW ,HAY CRM,et

10、al. Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/ albumin free method: pharmacokinetic, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A. Haemophilia 2004;10(5): 428-37一項(xiàng)對(duì)111例甲型血友病患者進(jìn)行的隨機(jī)，雙盲，交叉對(duì)照研究，平均藥物暴露為75天。評(píng)價(jià)百因止的藥代動(dòng)力學(xué)，有效性及安全性。P0.

11、03100%此項(xiàng)前瞻性、開放性、多中心研究，旨在評(píng)估百因止治療重度血友病患兒的藥代動(dòng)力學(xué)、療效及安全性。53例先前接受過治療的嚴(yán)重甲型血友病患兒(基礎(chǔ)八因子水平2%)，入組前年齡均6歲?；純合惹坝?0天的八因子暴露日。與按需治療相比，接受預(yù)防治療的患者年出血次數(shù)從14.2次降至0次Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319-1326.與按需治療相比，預(yù)防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害一項(xiàng)對(duì)45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n

12、=21)和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011一項(xiàng)對(duì)45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=)21和按需治療組(n=19)，平均

13、隨訪期82.5個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。20%33%80%80%0%0%20%11%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%父母減少工作或休閑時(shí)間 父母禁止我做某些事情父親過度保護(hù)我母親過度保護(hù)我按需治療預(yù)防治療一項(xiàng)對(duì)45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=)21和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clini

14、cal trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011百分比與按需治療相比，百因止預(yù)防治療12個(gè)月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，顯著改善軀體健康相關(guān)生活質(zhì)量 此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。 73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平2%。 所有患者經(jīng)6個(gè)月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時(shí)注射一次

15、)或基于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，2040IU/kg，每726小時(shí)注射一次) 每次治療階段完成后患者(14歲)均被要求完成SF-36健康調(diào)查，并比較評(píng)分。平均改變3點(diǎn)即被認(rèn)為有臨床意義。 軀體健康評(píng)分：包括軀體功能，軀體作用，軀體疼痛及一般健康范疇。Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.百因止，唯一不含任何血漿成份的全長(zhǎng)鏈第三代重組八因子，使感染風(fēng)險(xiǎn)降至“0”血源性含大量血漿成分感染風(fēng)險(xiǎn)高重組第二代僅在培養(yǎng)過程中加入血漿成分大大降低感染風(fēng)險(xiǎn)含大量重組第三代生產(chǎn)過程完全避

16、免血漿成分使感染風(fēng)險(xiǎn)降低至“0”l美國國家血友病基金會(huì)“重組八因子導(dǎo)致的人類病毒感染風(fēng)險(xiǎn)毫無疑問遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血漿來源的八因子（因而）甲型血友病患者治療推薦使用重組八因子產(chǎn)品?！眑英國血友病中心醫(yī)生組織“重組八因子是甲型血友病患者的治療選擇”“重組產(chǎn)品在生產(chǎn)和制備過程中幾乎不添加人類或動(dòng)物。這與病毒滅火過程一起將大大減少接觸感染源的風(fēng)險(xiǎn)?！癎rillberger L, Kreil TR, Nasr S et al. Biotechnol J 2009;4:186-201.National Hemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning

17、products licensed for the treatment of hemophilia and other bleeding disorders. MASAC Document #210. May 2012.United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008;14:671-684.百因止，全長(zhǎng)鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低*PTP是先前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a 患者的FVIII暴露日150天b 部分患者參加的研究數(shù)超過1個(gè)c

18、 患者FVIII暴露日50天d 一例未經(jīng)確認(rèn)的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測(cè)定中消失Tarantino MD, Collins PW,Hay CRM et al. Haemophilia 2004;10:428-437.Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. .Oldenburg J, Goudemand J, Va

19、lentino L, et al.Haemophilia 2010;16:866-877.1. Delivery of Treatment for Haemophilia. Report of a Joint WHO/WFH/ISTH Meeting, London, UK, 11-13 February 2002. /hq/2002/WHO_WFH_ISTH_WG_02.6.pdf治療平均關(guān)節(jié)出血次數(shù)/年平均凝血因子用量/年按需治療11.51260 IU/kg bw小劑量預(yù)防治療4.81550-IU/kg bw標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防治療標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防治療0.54301

20、IU/kg bw百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，年出血率更低From KH LukeFrom KH Luke隔日一次小劑量補(bǔ)一次小劑量多頻次每周一三五各一次越高劑量越高頻率的預(yù)防治越高劑量越高頻率的預(yù)防治療效果越好。療效果越好。但有經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本但有經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本010203040500102030Cum number of exposure daysCum incidence inhibitorsCrude RR: 0.4 (95% CI 0.2-0.8)Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9) 50-60% higher risk with on demand treatme

21、ntOn demandProphylaxis% InhibitorsGouw SC, et al. Blood 2007 ,109: 4648-4654。一項(xiàng)對(duì)316例初治重癥甲型血友病患者進(jìn)行的多中心，前瞻性隊(duì)列研究，藥物暴露為50EDs。百因止預(yù)防治療相比按需治療，抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低預(yù)防性（搶先性）抑制物免疫耐受： 開始時(shí)機(jī)（“黃金時(shí)間窗”）：免疫成熟之前 = 初級(jí)預(yù)防治療初級(jí)預(yù)防治療 持續(xù)6月低劑量10-25 U/kg qod = 中低劑量預(yù)防治療中低劑量預(yù)防治療 避免高劑量/低頻率（1/w）因子的免疫信號(hào)的刺激； 避免嚴(yán)重出血等免疫激活事件；目前觀點(diǎn)認(rèn)為：目前觀點(diǎn)認(rèn)為：由于抑制物的產(chǎn)生

22、更重要地決定于基因背景；由于抑制物的產(chǎn)生更重要地決定于基因背景；預(yù)防治療只是對(duì)于預(yù)防治療只是對(duì)于中低?；颊咧械臀；颊邷p少抑制物產(chǎn)生有意義！減少抑制物產(chǎn)生有意義！必須提前告知患者與家長(zhǎng)！必須提前告知患者與家長(zhǎng)！預(yù)防治療與抑制物產(chǎn)生并不是因果關(guān)系，只是時(shí)間順序關(guān)系預(yù)防治療與抑制物產(chǎn)生并不是因果關(guān)系，只是時(shí)間順序關(guān)系.Haemophilia (2011), 17, 4554臺(tái)灣的一項(xiàng)研究，共入組50例重度甲型血友病患者，分為預(yù)防治療組25-40IU/kg,每周3次與按需治療組評(píng)價(jià)兩組的療效與治療費(fèi)用。預(yù)防治療相比按需治療，綜合費(fèi)用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異綜合治療費(fèi)用：無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 第三代重組因子，安全0感染 卓

23、越的止血療效，追求0出血 專利無針配藥器，減少注射困擾為血友病患者開啟自由之門百因止，血友病預(yù)防治療的首選預(yù)防治療預(yù)防治療血友病預(yù)防治療在歐美國家已被廣泛接受2003年1994年起隨后上世紀(jì)60年代WHF和WHO等權(quán)威機(jī)構(gòu)就開始推薦對(duì)重型血友病A患者進(jìn)行預(yù)防治療歐美國家也開展了類似研究，證實(shí)了預(yù)防治療的有效性瑞士率先對(duì)重型血友病進(jìn)行預(yù)防治療，取得很好的療效第三代基因重組的凝血八因子產(chǎn)品百因止，0出血0感染成為血友病A患者預(yù)防治療的理想選擇！2012WFH 血友病管理指南Tarantino MD, Colllins PW ,HAY CRM,et al. Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/ albumin free method: pharmacokinetic, efficacy, and safety in previously treated patients with hae