1、會計學1細菌耐藥機制細菌耐藥機制質(zhì)粒質(zhì)粒（Plasmid）是細胞中的非細胞染色體或核區(qū)DNA，原有的能夠自主復制的較小的DNA分子，大部分的質(zhì)粒是環(huán)狀構(gòu)形。在革蘭氏陰性致病菌中60%一90%的耐藥基因由R質(zhì)粒攜帶。這種質(zhì)粒介導的多重耐藥性菌株不但治療困難，亦難控制其流行，常常引起醫(yī)院內(nèi)感染的早發(fā)流行。許多醫(yī)院內(nèi)感染資料表明，院內(nèi)感染分離由來的耐藥菌株中，R質(zhì)粒檢出率達50%一100%。R因子的特點：(1)可從宿主菌檢出R質(zhì)粒;(2)以多重耐藥性常見;(3)易因丟失質(zhì)粒成為敏感株;(4)耐藥性可經(jīng)接合轉(zhuǎn)移.革革 蘭蘭 陰陰 性性 細細 菌菌 細細 胞胞 膜膜銅綠假單胞菌的細胞外膜上沒有大多數(shù)革蘭

2、陰性菌所具有的典型的高滲透性孔蛋白，它的孔蛋白通道對小分子物質(zhì)的滲透速度僅為典型孔蛋白通道的1%。“先天不足先天不足”敏感菌可以通過降低外膜的滲透性而發(fā)展成為耐藥菌，即原有的孔蛋白通道由于細菌發(fā)生突變而關(guān)閉或消失，細菌就會對該抗菌藥物產(chǎn)生很高的耐藥性。 亞胺培南主要是通過一個特殊的孔蛋白通道OprD2進入細菌，一旦這一孔蛋白通道消失，則產(chǎn)生耐藥性。 “后天獲得后天獲得”正常情況下細菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進入菌體，當細菌多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，產(chǎn)生OmpF蛋白的結(jié)構(gòu)基因失活而發(fā)生障礙，引起OmpF通道蛋白丟失，導致-內(nèi)酰胺類、喹諾酮

3、類等藥物進入菌體內(nèi)減少。抗菌藥物抗菌藥物主要靶位主要靶位作用機制作用機制主要耐藥機制主要耐藥機制 -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類細胞壁細胞壁PBPs抑制細胞壁抑制細胞壁交叉連接交叉連接1 滅活藥物（滅活藥物（ -內(nèi)酰胺酶）內(nèi)酰胺酶）2 靶位敏感性下降（改變青靶位敏感性下降（改變青霉素結(jié)合蛋白）霉素結(jié)合蛋白）3 通透性下降（改變革蘭陰通透性下降（改變革蘭陰性菌外膜孔蛋白）性菌外膜孔蛋白）4 主動泵出主動泵出萬古霉素萬古霉素細胞壁細胞壁干擾新細胞壁干擾新細胞壁亞單位的加入亞單位的加入(胞壁酰五肽胞壁酰五肽)改變靶位（取代肽聚糖亞單改變靶位（取代肽聚糖亞單位末端的氨基酸）位末端的氨基酸）大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類蛋白

4、合成蛋白合成結(jié)合到結(jié)合到50S核糖體亞單位核糖體亞單位1 改變靶位（核糖體甲基化）改變靶位（核糖體甲基化）2 主動泵出主動泵出林可霉素類林可霉素類蛋白合成蛋白合成結(jié)合到結(jié)合到50S核糖體亞單位核糖體亞單位改變靶位（核糖體甲基化）改變靶位（核糖體甲基化）氯霉素氯霉素蛋白合成蛋白合成結(jié)合到結(jié)合到50S核糖體亞單位核糖體亞單位1 滅活藥物（氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶）滅活藥物（氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶）2 主動泵出主動泵出四環(huán)素四環(huán)素蛋白合成蛋白合成結(jié)合到結(jié)合到30S核糖體亞單位核糖體亞單位1 減少細胞內(nèi)藥物的積累（主動減少細胞內(nèi)藥物的積累（主動泵出）泵出）2 靶位敏感性下降靶位敏感性下降氨基糖苷類氨基糖苷類蛋白合成

5、蛋白合成結(jié)合到結(jié)合到30S核糖體亞單位核糖體亞單位1 滅活藥物（氨基糖苷類修飾酶）滅活藥物（氨基糖苷類修飾酶）2 降低革蘭陰性菌外膜通透性降低革蘭陰性菌外膜通透性3 主動泵出主動泵出磺胺類和甲氧磺胺類和甲氧芐氨嘧啶芐氨嘧啶細胞代謝細胞代謝競爭性抑制與葉競爭性抑制與葉酸生物合成有關(guān)酸生物合成有關(guān)的兩步酶的兩步酶產(chǎn)生不敏感的靶位產(chǎn)生不敏感的靶位二氫喋啶合成二氫喋啶合成酶（磺胺類）和二氫葉酸還原酶（磺胺類）和二氫葉酸還原酶（甲氧芐氨嘧啶）酶（甲氧芐氨嘧啶）利福平利福平核酸合成核酸合成抑制依賴抑制依賴DNA的的RNA多聚酶多聚酶靶位不敏感（多聚酶基因變異）靶位不敏感（多聚酶基因變異）喹諾酮類喹諾酮類DNA合成合成抑制抑制DNA螺旋螺旋酶（酶（A亞單位）亞單位）和拓撲異構(gòu)酶和拓撲異構(gòu)酶IV1 靶位不敏感（酶基因變異）靶位不敏感（酶基因變異）2 減少細胞內(nèi)藥物的積累（主動減少細胞內(nèi)藥物的積累（主動泵出）泵出）質(zhì)粒質(zhì)粒（Plasmid）是細胞中的非細胞染色體或核區(qū)DNA，原有的能夠自主復制的較小的DNA分子，大部分的質(zhì)粒是環(huán)狀構(gòu)形。正常情況下細菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許