1、第六章經(jīng)典的藥物設(shè)計原理前藥原理軟藥原理 拼合原理生物電子等排原理 藥物設(shè)計的經(jīng)典原理和方法HitLeadCandidateDrug目的：活性？選擇性？毒性？藥代動力學性質(zhì)?參考書藥物設(shè)計學仇綴百主編 高等教育出版社2008年 參考書藥物設(shè)計學姜鳳超化學工業(yè)出版社2007藥物化學家的圣書The Practice of Medicinal Chemistry參考書第一節(jié)前藥設(shè)計的基本原理第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理一、前藥的基本概念二、前藥設(shè)計的目的和方法三、前藥設(shè)計原理的應(yīng)用一、前藥的基本概念前藥（prodrug）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物

2、前藥分類載體前藥(Carrier-linked prodrugs)生物前體藥物(Bioprecursors prodrugs)前藥1、載體前藥將具有生物活性的藥物經(jīng)化學修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥而發(fā)揮藥效前藥原理：principles of prodrugs藥物的潛伏化原理：drug latentiation載體前藥原藥 原藥化學結(jié)構(gòu)修飾前藥體內(nèi)酶解體外活性較小或無活性載體前藥2、生物前體藥物Bioprecursors prodrugs不含載體的前藥藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過不同類型的酶系統(tǒng)進行生物轉(zhuǎn)化，形成預(yù)期的活性形式載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特

3、點載體前藥生物前體藥物組成原藥+載體（基團、片斷或其他載體）原藥結(jié)構(gòu)改變，無載體親脂性變化較大變化較小活化反應(yīng)水解氧化、還原或其他反應(yīng)催化作用化學作用或酶解只有酶催化二、前藥設(shè)計的目的與方法 目的：改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度提高藥物對靶部位作用的選擇性，降低毒副作用改善藥物的不良氣味等 前藥設(shè)計的方法利用原藥分子中存在的官能團羧基、羥基、氨基、醛基、酮基等選擇適當?shù)妮d體制備前藥的一般方法 羧酸類：酯、酰胺、酸酐等 醇類：酯、縮醛或縮酮、磷酸酯 胺類：酰胺、亞胺、偶氮羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟羧酸類的前藥雙酯前

4、藥羥基類的前藥前藥設(shè)計的原則共價鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學或酶解斷裂前藥無活性或低于原藥活性、制備簡單載體分子無毒性或無生理活性，價廉易得前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應(yīng)有足夠快的反應(yīng)動力學三、前藥設(shè)計原理的應(yīng)用 增加水溶性 增加脂溶性 提高穩(wěn)定性、延長作用時間 提高作用部位特異性 掩蓋藥物的不適氣味，提高患者的依從性 （一）增加水溶性例：潑尼松龍（二）增加脂溶性例：ACE抑制劑伊那普利拉(Enalaprilat)極性太大，影響吸收伊那普利拉 伊那普利增加脂溶性例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40簡單的脂肪酸酯：無活性，但不易水解雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：9899%匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體（三）延

5、長作用時間例：海他西林（四）提高作用部位特異性1、直接轉(zhuǎn)運到作用靶部位能增加或選擇性轉(zhuǎn)運原藥到達作用部位的前藥2、部位特異性釋放雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥1、直接轉(zhuǎn)運到作用靶部位眼部的專一運輸例：青光眼治療藥物腎上腺素，極性大，角膜吸收差地匹福林：親脂性增加，代謝慢，增強了角膜滲透性2、部位特異性釋放結(jié)腸的靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向藥物腫瘤藥物的靶向治療1） 結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸中有大量的細菌，能產(chǎn)生獨特的酶系糖苷酶偶氮還原酶結(jié)腸選擇性釋放藥物例：地塞米松在小腸吸收，1到達結(jié)腸21-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松選擇性地轉(zhuǎn)運到結(jié)腸抗結(jié)腸炎結(jié)腸選擇性釋放藥物例：5-氨基水楊酸：治

6、療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃腸道吸收，在靶部位達不到有效濃度巴柳氮：利用偶氮還原酶系2）腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物藥物很難進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障：高活性水解酶及P-糖蛋白載體：二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運系統(tǒng)腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運3）腫瘤藥物的靶向治療提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫瘤組織解決方法：利用正常組織和腫瘤組織酶活性的差異腫瘤組織磷酸酯酶的活性較高例：環(huán)磷酰胺正常組織中氧化為無毒代謝物 腫瘤組織進行烷化反應(yīng)例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內(nèi)后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥

7、物的選擇性(五)掩蓋藥物的不良氣味無味氯霉素無味氯霉素 氯霉素四、生物前體藥物利用代謝活化，使藥物在體內(nèi)經(jīng)一步或多步I相代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)變成預(yù)期活性的藥物氧化活化還原活化消除活化例氯沙坦：血管緊張素受體拮抗劑活性不強體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝氧化為羧酸例舒林酸：非甾體抗炎藥，具有廣譜活性體外無活性體內(nèi)亞砜基被還原硫醚第二節(jié)軟藥設(shè)計soft drug design一、軟藥的基本概念藥物評價：藥效、藥效與毒性關(guān)系藥物毒性藥物本身固有的毒性體內(nèi)代謝產(chǎn)物的毒性硬藥和軟藥硬藥（hard drug）：體內(nèi)不受任何酶的攻擊的藥物軟藥（Soft drug）：根據(jù)藥物的代謝機理，設(shè)想使設(shè)計的藥物在完成治療作用后，可按照預(yù)先規(guī)定的

8、代謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步代謝就失去活性，代謝產(chǎn)物無毒或幾乎沒有毒性二、軟藥的設(shè)計原理及應(yīng)用軟類似物的設(shè)計活化軟藥的設(shè)計活性代謝物軟藥設(shè)計無活性代謝物軟藥的設(shè)計前體軟藥（一）軟類似物的設(shè)計軟類似物（soft analog）：結(jié)構(gòu)上與已知有效藥物相似，但分子中存在特定易代謝的結(jié)構(gòu)片段，一般是易于代謝的酯基藥物結(jié)構(gòu)類似物軟類似物的設(shè)計原則1) 整個分子是先導物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似2) 易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位3) 易代謝的部分被酶水解，是藥物失活的主要或唯一途徑軟類似物的設(shè)計原則4) 通過易代謝部分的代謝附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速率5) 代謝產(chǎn)物無毒，低毒

9、或沒有明顯的生物活性氯化十六烷基吡啶銨抗真菌藥LD50 = 103 mg/KgSoft analogLD50 = 4110 mg/Kg例：軟類似物的設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)類似物氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓西吡氯銨軟類似物的代謝例：軟類似物的設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)類似物溴吡斯的明降低低密度脂蛋白所需劑量下毒性太大溴吡斯的明常用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留等，與生長釋素(GHRH Somatoerin)合用可診斷兒童身材矮小的病因。但常有膽堿能興奮過度引起的惡心嘔吐、腹痛腹瀉、流涎等。分析其結(jié)構(gòu)，分子中以季銨醇為基本骨架，在酯基和季銨部分之間至少相隔2個碳，水解生成酸和季銨醇，季銨醇部分可進一步形成其他抗膽堿能化

10、合物或其他具有藥理活性的化合物，因而引起毒性。設(shè)想，如果酯基氧與季銨氮之間，只相隔1個碳原子，代謝形成的化合物被迅速分解，排出體外，則可減少毒性。另外，定量構(gòu)效關(guān)系的研究表明：軟抗膽堿能藥物的活性在結(jié)構(gòu)上需要1個位阻相當大的羧基；位阻小的羧基，活性很弱或無活性。就整體而言，活性也與季銨部分有關(guān)。若酸部分結(jié)構(gòu)相同，季銨部分不同，則活性不同。 溴吡斯的明的軟季銨類似物可選擇性地降低低密度脂蛋白(LDL)，而不影響高密度脂蛋白(HDL)，這是因為抑制了膽堿酯酶。溴吡斯的明在所需劑量下毒性太大不能用于降低LDL。而該軟類似物在體內(nèi)被酶催化迅速水解，就可形成無毒性的產(chǎn)物，即使在短時間的抑制膽堿酯酶作用下

11、，也足以能夠抑制低密度脂蛋白的生成。（二）活化軟藥的設(shè)計以已知的無毒無活性的化合物為先導化合物在分子中引入一些必要的活性基團予以活化在其發(fā)揮藥理作用的過程中，活性基團離去，回復(fù)到無毒的化合物或進一步分解成無毒產(chǎn)物例：活化的軟藥抗菌藥氯胺性質(zhì)不穩(wěn)定，難以長期儲存與無毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的軟N-氯胺型是理想的外用抗菌藥物例：活化的軟藥烷化劑軟烷化劑-鹵代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基-碳原子上引入鹵原子三基團控制代謝速率己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性較低（三）活性代謝物軟藥設(shè)計藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生許多中間體和結(jié)構(gòu)類似物他們可能活性與原藥類似，也可能有所差別或產(chǎn)生副作用活性代謝物軟藥的設(shè)計原則

12、1）活性代謝物本身應(yīng)有藥理活性2）有比較高的氧化態(tài)，更接近最終代謝階段3）呈現(xiàn)藥效后，僅簡單的一步體內(nèi)反應(yīng)成低活性或無活性的代謝產(chǎn)物例：活性代謝物軟藥強效非選擇性-受體拮抗劑丁呋心安（四）無活性代謝物軟藥設(shè)計以某藥物的已知無活性的代謝物作為先導物進行修飾，獲得具有藥理活性的結(jié)構(gòu)類似物經(jīng)一步代謝生成原來無活性的代謝物例：潑尼松龍的軟藥設(shè)計軟藥氯替潑諾治療指數(shù)提高了20倍用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患例： 芬太尼的軟藥設(shè)計芬太尼副作用：呼吸抑制芬太尼的軟藥設(shè)計芬太尼：超短時阿片類鎮(zhèn)痛藥，t1/2為1021min，比芬太尼短，但活性相當，且不會產(chǎn)生蓄積作用，因而減少了發(fā)生呼吸抑制的危險（五）前體

13、軟藥前體軟藥是指軟藥的前藥本身沒有活性，需經(jīng)酶促轉(zhuǎn)化，變成有活性的軟藥，呈現(xiàn)作用后，又被酶催化失活。前體軟藥設(shè)計原則內(nèi)源性活性物質(zhì)具有明確快速的代謝途徑和速率將其與化學控釋系統(tǒng)結(jié)合使軟藥具有特異性部位控釋的特性前體軟藥設(shè)計內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)如氫化可的松和多巴胺，可認為是天然的軟藥在發(fā)揮其效能后，迅速代謝失活但是作為外源性藥物使用時，會由于體內(nèi)局部濃度過高而產(chǎn)生副作用氫化可的松前體軟藥設(shè)計氫化可的松的4-3-酮是皮質(zhì)激素的重要藥效團，將其暫時封閉而失活在3位形成螺噻唑烷環(huán)化合物化學控釋過程毒性降低第三節(jié)攣藥基本概念攣藥：Twin drug兩個相同的或不同的先導物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成

14、新的分子拼合原理principles of hybrization將兩種藥物的基本結(jié)構(gòu)拼合在一個分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容于一個分子中使形成的藥物兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用 使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用二、攣藥的分類同攣藥相同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效基團結(jié)合而成的異攣藥：雙效作用藥物、雜化藥物不同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效團結(jié)合而成的攣藥的結(jié)合形式AA/BAA/BAA/BAA/B+Linker鏈狀結(jié)合直接結(jié)合相互重疊結(jié)合三、攣藥的應(yīng)用同攣藥異孿藥（一）同攣藥基本特點：結(jié)構(gòu)對稱性例：抗原蟲要噴他脒通過亞烷基連接，以整體分子與受體結(jié)合例：同攣藥膽堿酯酶抑

15、制劑他克林經(jīng)亞庚基連接，活性強于他克林1000倍例：同攣藥二氫吡啶鈣拮抗劑尼群地平，二聚體活性強于單體的10倍（二）異攣藥將各具特點的藥物分子設(shè)計成孿藥分子，可產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥肼噠嗪與-受體阻斷劑孿藥一氧化氮供體藥異攣藥-內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥協(xié)同作用-內(nèi)酰胺類抗生素作用機制：喹諾酮類作用機制：異攣藥-內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥頭孢噻肟-羅氟沙星 RO 23-9424青霉烯-環(huán)丙沙星 FCE 26600異攣藥解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥異攣藥普齊地洛(Prizidilol)：降壓藥肼噠嗪與-受體阻斷劑(洛爾類藥物)拼合具有血

16、管擴張和-阻斷的雙重作用異攣藥一氧化氮供體-非甾體抗炎藥(NO-NSAIDs)非甾體抗炎藥的缺點：胃腸道潰瘍、出血，甚至穿孔NO的作用：抑制胃酸分泌，促進黏液分泌，調(diào)劑黏膜血流量，促進潰瘍愈合一氧化氮供體協(xié)同前藥在非甾體抗炎藥的分子結(jié)構(gòu)中引入硝酸酯類NO-供體在體內(nèi)釋放母藥和NO，抗炎活性與母藥相當胃腸道副作用明顯小于母藥一氧化氮供體協(xié)同前藥 NO-雙氯芬酸 NO-氟吡洛芬NO-酮洛芬主要學習的內(nèi)容藥物設(shè)計的經(jīng)典原理和相關(guān)方法前藥原理軟藥原理拼合原理生物電子等排原理單選題 以下對前藥的描述正確的是（）A本身具有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)可控制的代謝作用后轉(zhuǎn)為無活性和無毒性化合物的藥物B在體內(nèi)不能被代謝

17、，直接從膽汁或者腎臟排泄的藥物C在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物D在生物體中發(fā)現(xiàn)的具有生物活性的化合物E又稱為先導化合物單選題 將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目的是（ ）A降低藥物的毒副作用 B延長藥物作用時間C改善藥物的組織選擇性 D提高藥物的穩(wěn)定性 E提高藥物的活性單選題將治療前列腺癌的已烯雌酚進行結(jié)構(gòu)修飾，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ ）A改善藥物的溶解度 B延長藥物作用時間C提高藥物的組織選擇性 D提高藥物的穩(wěn)定性 E提高藥物的活性單選題 下列哪個可以看作是硬藥（）A普魯卡因B氯化十六烷基吡啶鎓C依那普利D舒他西林E. 氨芐西林 單選題膽堿酯酶抑制劑吡斯的明的軟性季銨類似物是 ABCD多選題藥物結(jié)構(gòu)修飾的目的有（）A改變藥物動力學性質(zhì) B減小藥物毒副作