1、非甾體抗炎藥的平安性及其圍術(shù)期運(yùn)用中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 郭曲練Contents術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的位置 非甾體類抗炎藥的平安性術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛postsurgical pain手術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛可繼續(xù)7天。損傷性疼痛。手術(shù)后中重度疼痛的發(fā)生率達(dá)3080，是臨床最常見和需求緊急處置的急性疼痛。中國術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后疼痛治療目的緩解術(shù)后疼痛及其對機(jī)體的不利影響。防止外周及中樞敏化。術(shù)后疼痛治療的開展史 每年超越230萬人77%閱歷術(shù)后疼痛。 80%為中-重度疼痛。大于50%的患者報(bào)告術(shù)后鎮(zhèn)痛缺乏。 治療嚴(yán)重缺乏美 國術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重缺乏術(shù)后

2、疼痛治療嚴(yán)重缺乏 51.6的患者術(shù)后疼痛未得到任何處置 14.9的患者自動(dòng)報(bào)告疼痛,未得四處置 20.2的患者對疼痛治療效果不稱心湖南省省級醫(yī)院術(shù)后疼痛現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果術(shù)后疼痛控制仍有待提高中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科 鄢建勤等術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀術(shù)后急性疼痛可轉(zhuǎn)化為慢性疼痛 Chronic post-surgical pain，CPSP 腹股溝疝氣手術(shù)為例1999年Callesen報(bào)道術(shù)后19%的患者埋怨有慢性疼痛。2005年的Nienhuijs報(bào)道43%的患者術(shù)后存在933月的慢性疼痛。1.Callesen T，et al. Br J Surg，1999,86：1528-1531.2.Nienhuijs

3、 SW, et al. J AM COLL SURGEONS, 2005,200:885-889 術(shù)后慢性疼痛危險(xiǎn)要素術(shù)前要素術(shù)中要素術(shù)后要素術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀反復(fù)手術(shù)術(shù)前存在疼痛性疾病心思脆弱者法醫(yī)學(xué)爭端神經(jīng)損傷中到重度的疼痛放療、化療抑郁心思易感性最為重要的要素手術(shù)后疼痛控制不佳Perkins F, Kehlet H. Anesthesiology, 2000,93:1123-1133. Contents1. 術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的位置4.非甾體類抗炎藥的平安性1.非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammator

4、y drugs，NSAIDs非甾體類抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。目前全球大約每天有3000萬人在運(yùn)用非甾體類抗炎藥,用于抗炎、抗風(fēng)濕、止痛和抗凝血等方面的治療。1.非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs NSAIDs歷經(jīng)百年開展史的標(biāo)志性事件1.非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs化學(xué)構(gòu)造差別宏大。 水楊酸類阿司匹林 丙酸類布洛芬 苯乙酸類雙氯芬酸 吲哚乙酸類吲哚美辛 吡咯乙酸類托美丁 吡唑酮類保泰松 昔康類吡羅昔康 昔布類塞來昔

5、布、羅非昔布 尼美舒利、萘丁美酮。1.非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs具有共同作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。1.非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs 具有共同的作用機(jī)制主要是經(jīng)過抑制環(huán)氧化酶、阻斷前列腺素和血栓素 TXA 2的產(chǎn)生而起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抗血小板聚集等作用。解除氧化磷酸化區(qū)耦聯(lián)，從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽，抑制溶酶體酶釋放，抑制補(bǔ)體活化，拮抗激酶活性及其產(chǎn)生，抑制氧自在基產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞聚集和黏附等。 2.環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能Vane J

6、R, Bakhle YS, Botting RM. Pharmacology and Toxicology，1998 38: 97-120. COX-1 生理性酶環(huán)氧酶的生物學(xué)作用COX-2 病理性酶表達(dá) 巨噬細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 表皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 等 2.環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能表達(dá) 胃腸 腎臟 血小板功能 正常生理功能維持 維持胃腸粘膜完好性 調(diào)理腎血流 調(diào)理血小板功能功能 抗炎、鎮(zhèn)痛作用NSAIDs的分類美國FDA/cder/drug/advisory/COX2.htm3.環(huán)氧酶研討新視點(diǎn) COX1和COX2均既是誘導(dǎo)性酶, 也是構(gòu)成性酶, 履行正常的生理功能。在內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)

7、素合成酶催化生成PGI2，即構(gòu)成性COX2擔(dān)任血液循環(huán)中PGI2 的生成 。 PGI2具有舒張血管、降低血壓和抑制血小板聚集作用。 環(huán)氧酶研討新視點(diǎn) COX1和COX2均既是構(gòu)成性酶, 履行正常的生理功能。COX2在胃腸道粘膜表達(dá)，維持粘膜的完好性，加強(qiáng)胃的過繼性細(xì)胞維護(hù)作用，參與調(diào)理胃上皮細(xì)胞增生，加強(qiáng)粘膜對應(yīng)激性損傷的抵抗力。腎臟的集合管、Henle袢、部分腎血管有COX2分布，參與維持腎臟的水電解質(zhì)的調(diào)理。環(huán)氧酶研討新視點(diǎn) COX1 和COX2均參與炎癥過程。曾以為COX1不直接參與炎癥，現(xiàn)已證明COX1參與炎癥并有加重炎癥的作用。 COX2對慢性炎癥具有抗炎作用。 環(huán)氧酶研討新視點(diǎn) 能

8、夠存在更多的COX同工酶或變異體， 如COX3COX1和 COX2模型不能解釋對乙氨基酚的作用機(jī)理。對乙氨基酚作用于COX2應(yīng)具有抗炎和退熱作用，但對乙氨基酚幾乎無抗炎的作用。對乙酰氨基酚能夠經(jīng)過抑制COX3 發(fā)揚(yáng)退熱鎮(zhèn)痛作用。 proceedings of the national academy of sciences2002;10.1073/pnas.162468699 環(huán)氧酶研討新視點(diǎn)COX1和 COX2相互制約而并存 。COX存在能夠來源于COX1和 COX2基因的多種同工酶或變異體，其功能存在重疊。COX3的發(fā)現(xiàn)以及其存在的抑制炎癥的特殊作用 ，為研討COX3特異性抑制劑提供了實(shí)際

9、根底。非甾體抗炎藥的研討方向環(huán)氧酶和脂氧酶雙重抑制劑選擇性COX2和 COX3抑制劑非甾體構(gòu)造的磷脂酶A2抑制劑Contents1. 術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的位置4.非甾體類抗炎藥的平安性專家共識(shí)引薦多方式鎮(zhèn)痛中國成人手術(shù)后疼痛處置專家共識(shí)2021多方式鎮(zhèn)痛運(yùn)用方案靈敏中國成人手術(shù)后疼痛處置專家共識(shí)2021非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的位置主要指征BECDA輕、中度疼痛治療。其它術(shù)前給藥，發(fā)揚(yáng)術(shù)前抗炎和抑制超敏作用 中、重度疼痛的多方式鎮(zhèn)痛，減少阿片類鎮(zhèn)痛藥用量。大手術(shù)后PCA停用后，殘留痛的治療。中國非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的位置常用的NSAID

10、s中國普通本卷須知1封頂效應(yīng)不應(yīng)超量給藥2緩慢靜脈滴注不易到達(dá)有效血藥濃度，應(yīng)給予負(fù)荷量3血漿蛋白結(jié)合率高，故不同時(shí)運(yùn)用兩種NSAIDs藥物中國Contents1. 術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的位置4.非甾體類抗炎藥的平安性消化道損傷、腎損害和環(huán)氧化酶-2抑制劑所發(fā)生的心血管事件。NSAIDs產(chǎn)生的不良反響，嚴(yán)重的可呵斥患者死亡。預(yù)防和減少NSAIDs的不良反響已成為全世界醫(yī)藥任務(wù)者共同關(guān)注的問題。NSAIDs產(chǎn)生的主要不良反響1.心血管平安性高選擇性地抑制COX2, 會(huì)阻止PGI2的合成, 降低血液循環(huán)中的PGI2 程度, 因此添加了發(fā)生血栓的危

11、險(xiǎn), 對心血管系統(tǒng)呵斥不良影響。COX2是個(gè)雙刃劍靶標(biāo)，治療炎癥同時(shí), 維持正常組織中COX1和COX2功能上的平衡 ，可防止或減少NSAIDs心血管的不良反響。 1.心血管平安性Days040801201602002402803203600.00.51.01.52.02.5P .005 Rofecoxib 50 mg (n=4047)Naproxen 500 mg bid (n=4029)RR=2.38Incidence of thrombotic cardiovascular event (%) Mukherjee D et al. JAMA. 2001;286:954-959.Vioxx

12、 Gastrointestinal Outcomes Research Study VIGOR萬絡(luò)呵斥了2.7萬多例心源性事件，默克公司正式撤出市場 1.心血管平安性截止到2021年7月的31項(xiàng)研討，共116429名患者。涉及7種不同藥物奈普生、布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔、羅非昔布、氯美昔布或撫慰劑。評價(jià)7種NSAIDs的心血管風(fēng)險(xiǎn)。 1.心血管平安性心肌堵塞風(fēng)險(xiǎn)與撫慰劑對比，羅非昔布、氯美昔布風(fēng)險(xiǎn)最高2.12和2倍 1.心血管平安性心血管性死亡事件依托考昔和雙氯芬酸最高4.07和3.98倍1.心血管平安性與撫慰劑對比，依托考昔、羅非昔布、風(fēng)險(xiǎn)最高2.31和2.29倍任何緣由引起的死

13、亡事件1.心血管平安性布洛芬的卒中風(fēng)險(xiǎn)最高(3.36倍),其次為雙氯芬酸2.86倍 中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)1.心血管平安性Conclusions Although uncertainty remains, little evidence exists to suggest that any of the investigated drugs are safe in cardiovascular terms. Naproxen seemed least harmful. Cardiovascular risk needs to be taken into account when prescribing a

14、ny non-steroidal anti-inflammatory drug. 2.胃腸道平安性消化道損傷是NSAIDs最主要的并發(fā)癥。1997年美國的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,傳統(tǒng)NSAIDs消化道并發(fā)癥的死亡人數(shù)與HIV死亡人數(shù)類似。美國每年破費(fèi)在NSAIDs上的費(fèi)用約25億美圓, 另外破費(fèi)40億在與NSAIDs相關(guān)的胃腸病的治療和預(yù)防上。注射用酮咯酸添加胃腸道不良事件發(fā)生率撫慰劑(n = 41) 酮咯酸30mg qid IV (n = 40)*P 0.001酮咯酸vs撫慰劑 *Stuart I. Harris, et al. J Clin Gastroenterol 2004;38:575-5

15、80內(nèi)窺鏡可見胃十二指腸潰瘍發(fā)生率2.胃腸道平安性Silverstein FE et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.Annualized incidence (%)(per No. of patient-years)01234Upper GI ulcercomplicationsComplications andsymptomatic ulcersP=.009P=0.020.76%1.45%2.08%3.54%CLASS: UGI Ulcer Complications and Symptomatic Ulcers at 6 MonthsAll PatientsNo

16、nspecific NSAIDs* (n=3981)Celecoxib 400 mg BID(n=3987)2.胃腸道平安性昔布類NSAIDs胃腸道平安性最高3.血液系統(tǒng)的平安性NSAIDs相關(guān)最常見血液系統(tǒng)副作用的是抗凝效應(yīng)。阿司匹林和非選擇性NSAIDs可引起 TXA2 /PGI2 比值下降, 抑制血小板聚集使出血時(shí)間延伸。昔布類選擇性COX2抑制劑可引起 TXA2 /PGI2比值升高 (抑制 PGI2 ) ,有促血栓構(gòu)成傾向。雙氯芬酸可引起再生妨礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。注射用非選擇性NSAIDs(酮咯酸)影響血小板功能Robert J. Noveck, et al.Clin Drug Invest 2001; 21(7):465-476020406080100基線給藥前30min2 h4 h6 h第8天*P0.001酮咯酸vs撫慰劑*撫慰劑(n=15)酮咯酸 30mg qid IV (n=15)平均血小板聚集百分率(%)0255075100125150175200*酮咯酸30mg qid IV (n=15)撫慰劑(n=15)*P150 mg worst!)Reuben et al. Can J Anaesth. 2005;52:506.Rate of non-union at 12 month