1、ACEI vs ARB 在冠心病方面的應(yīng)用內(nèi)容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI與ARB的作用機(jī)制的差異合并高血壓的冠心病患者的降壓策略關(guān)注冠心病患者的腎功能AIRE：Lancet 1993;342:821828. SAVE : N Engl J Med 1992;327:669677ISIS-4: Lancet 1995; 345: 669685HOPE: N Engl J Med 2000;342:145153ACEI治療不同類型冠心病AIREn=2,006明顯心力衰竭ISIS-4n=58,050HOPEn=9,541SAVEn=2,231心功能不全急性心肌梗死 + 心

2、功能不全/心力衰竭急性心肌梗死冠心病 / 糖尿病 + 1 心血管危險(xiǎn)因素EUROPA、PEACE穩(wěn)定冠心病 23 / 25死亡危險(xiǎn)13.512.2？早期干預(yù)試驗(yàn)（發(fā)病時(shí)間48h）SAVE (EF 40%)AIRE (臨床心力衰竭)TRACE (室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分,EF 35%) ACEI用于MI的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)AMI后ACEI治療患者死亡率CONSENSUS-IIGISSI-3ISIS-4CCS-1總體優(yōu)勢(shì)比(95% CI) 220/3044 (7.23%)570/9682 (5.89%)2035/29,028 (7.01%)676/7460 (9.06%)死亡人數(shù)（n）/ 隨機(jī)分組的總?cè)藬?shù) (n)

3、對(duì)照組 1.01.251.50.750.5727/7489 (9.71%)650/9712(6.69%)192/3046(6.30%)2171/29,022(7.48%)3501/49,214(7.11%)3740/49,269(7.59%)ACEI有利于ACEI有利于對(duì)照組Odds reduction ( SD)7 2ACE Inhibitor MI Collaborative Group. Circulation. 1998;97:2202-12.早期干預(yù)SMILE試驗(yàn)：ACEI治療使NSTEMI患者1年死亡率降低43%早期干預(yù) Am Heart J, 2006, 152(3):470-4

4、77. 時(shí)間（天）生存概率ACEI安慰劑ACEI治療使心梗后患者的總死亡率降低26%Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析：年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰劑OR: 0.74 (0.660.83)ACEI組: 702/2995 (23.4%)安慰劑組: 866/2971 (29.1%)總死亡率26%晚期干預(yù) ACEI用于AMI患者的建議類適應(yīng)證、證據(jù)水平A ：AMI最初24h內(nèi)的高?；颊撸ㄐ牧λソ?、左室功能異常、無(wú)再灌注、大面積心肌梗死）AMI超過(guò)24h

5、的心力衰竭或無(wú)癥狀左室功能異?；颊逜MI超過(guò)24h的糖尿病或其他高?；颊咚行募」Ｋ篮蠡颊邘幊鲈翰㈤L(zhǎng)期使用07 中國(guó)ACEI專家共識(shí)中華心血管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.ACC/AHA 2007 STEMI指南（更新版）二級(jí)預(yù)防 ACEI I 類推薦：所有左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）40、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者，均應(yīng)開始并持續(xù)應(yīng)用ACEI，除非有禁忌證.（證據(jù)等級(jí)：A）非低?；颊?低危定義為L(zhǎng)VEF正常、心血管危險(xiǎn)因素控制良好、已接受血運(yùn)重建）患者應(yīng)開始并持續(xù)應(yīng)用ACEI(證據(jù)等級(jí)：B)ARB LVEF40的心?；颊呋蛐乃セ颊卟荒苣褪蹵CEI時(shí)可應(yīng)用

6、ARB（I/A) 高血壓患者不能耐受ACEI時(shí)可使用ARB可獲益（I/B) 收縮障礙性心衰患者可考慮聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB(IIb/B)Circulation. 2008;117:296-32907 ACC/AHA UA和NSTEMI指南推薦二級(jí)預(yù)防伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%)、高血壓、糖尿病等UA和NSTMI后患者出院后必須長(zhǎng)期使用ACEI。(I類推薦A級(jí)證據(jù))ARB用于伴有心衰或LVEF40% 且不能耐受ACEI的UA/NSTMI患者出院后二級(jí)預(yù)防(I類推薦A級(jí)證據(jù))Anderson et al.JACC Vol. 50, 2007:e1157EUROPA/HOPE/PEAC

7、E研究薈萃分析：ACEI顯著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的風(fēng)險(xiǎn)-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50復(fù)合終點(diǎn)全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG與安慰劑比較的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（%）P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR, et al.Lancet. 2006 Aug 12;368(9535):581-8.ACC/AHA冠狀動(dòng)脈和其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(CAD)二級(jí)預(yù)防指南（2006 update） ACEI合并左室射血分?jǐn)?shù)40%的患

8、者；合并高血壓、糖尿病或慢性腎病的患者除非有禁忌癥，均應(yīng)開始并持續(xù)接受ACEI治療:I (A)其它所有患者均可以考慮使用ACEI:I (B)ARB合并心衰或左心室射血分?jǐn)?shù)40%的心梗患者，如不耐受ACEI則可應(yīng)用ARB: I(A)其它不耐受ACEI者則可考慮使用ARB:I (B)與ACEI聯(lián)合應(yīng)用于收縮性心力衰竭的患者：IIb (B)Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372.ACEI為冠心病二級(jí)預(yù)防的初始和持續(xù)用藥ARB僅作為ACEI不耐受時(shí)的替代2007中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛指南指南改善預(yù)后的藥物治療建議： 所有冠心病患者均能從ACEI的

9、治療中獲益,指南中并未推薦ARB作為慢性穩(wěn)定性心絞痛改善預(yù)后的治療藥物合并癥推薦級(jí)別證據(jù)水平糖尿病IA心力衰竭IA左心室收縮功能不全I(xiàn)A高血壓IA心肌梗死后左室功能不全I(xiàn)A中華心血管病雜志2007,35(3):195 ACEI用于慢性冠心病和其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者的建議中華心血管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.類適應(yīng)證：伴有左室收縮功能異常或有使用ACEI的其他適應(yīng)證如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者（證據(jù)水平A）。07 中國(guó)ACEI專家共識(shí)ACEI冠心病治療的全程用藥危險(xiǎn)因素（高血壓,血脂異常, 粥樣硬化冠狀動(dòng)脈斑塊形成 MI心衰左室功能紊亂心肌重構(gòu)內(nèi)皮功

10、能紊亂 CONSENSUS-1987V- HeFT I and II 1991SOLVD-treatment 1991SOLVD prevention 1991ISIS-IV 1993 SAVE 1992AIRE 1993 GISSI-3 1994SMILE 1995死亡斑塊破裂QUIET 2001HOPE 2000EUROPA 2003PEACE 2004ASCOTADVANCEONTARGET試驗(yàn)計(jì)劃The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261Because of an extraordinary effort

11、 by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients. 研究設(shè)計(jì)*計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=25,620 計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=5,926篩查隨機(jī)化（n=23,400）*隨機(jī)化（n=6,000）第6周隨訪第6周隨訪每6月隨訪一次，共年每6月隨訪一

12、次，共年雷米普利10 mg日+安慰劑安慰劑替米沙坦80 mg日+安慰劑替米沙坦80 mg日替米沙坦80 mg日+雷米普利10 mg日ONTARGET主要終點(diǎn)事件N Engl J Med 2008, 358;15血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管疾病中地位是至關(guān)重要的?社論John J.V. McMurray, M.D. Yusuf等人報(bào)道了正在進(jìn)行中的單獨(dú)使用替米沙坦以及聯(lián)合使用雷米普利的全球大規(guī)模臨床試驗(yàn)（ONTARGET）。本期刊發(fā)表的這篇文章對(duì)于臨床實(shí)踐具有重要的意義，它不但解釋了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、管理和分析的復(fù)雜性，并且解釋該試驗(yàn)以同樣的方式比較新的治療方案和已被認(rèn)可的治療方案。作為第四大型的對(duì)照

13、研究， ONTARGET研究證實(shí)，毋容置疑，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在降低致死和非致死性心血管事件方面并不優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）TRANSCEND研究 旨在觀察在目前已知最佳的標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上，對(duì)ACEI不耐受的患者應(yīng)用美卡素能否使CV高?；颊吲R床長(zhǎng)期獲益觀察心腦血管事件的一級(jí)終點(diǎn):心血管死亡、心肌梗死、卒中以及心衰住院二級(jí)終點(diǎn)心血管死亡、心肌梗死、腦卒中 29屆ESC，德國(guó)慕尼黑 TRANSCEND研究一級(jí)終點(diǎn)事件替米沙坦組發(fā)生465例（15.7%），安慰劑組發(fā)生504例（17.0%）（，）二級(jí)終點(diǎn)事件替米沙坦組發(fā)生384例，安慰劑組發(fā)生440例（，），減少）29屆E

14、SC，德國(guó)慕尼黑 Primary Outcome & HOPE Primary OutcomePlacebodrugTel vs RamN (%)N (%)RR (95% CI)P (non-inf)TRANSCENDPrimary OutcomeCV Death, MI, Stroke15%13%13(0.850.99)0.048HOPECV Death, MI, Stroke 14% 17.8% 22( 0.70-0.86)0.001結(jié)論“對(duì)于不能耐受ACEI的患者，ARB替米沙坦的耐受性較安慰劑更好。但是替米沙坦在降低主要終點(diǎn)事件心血管死亡、心肌梗死、卒中，包括因心衰住院，與安慰劑組無(wú)顯

15、著差別。替米沙坦輕微的降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)?！?thelancet published online-August 31st,2008TRANSCENTONTARGET和TRANSCENT研究的啟示與以往其他研究一樣， ONTARGET再次證明 ARB并不能超越ACEIACEI仍然是心血管高危患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)。因而在治療高危心血管病及糖尿病患者時(shí)，應(yīng)首選足量的ACEI進(jìn)行治療，對(duì)不能耐受ACEI的患者（大約占1025%），使用替米沙坦進(jìn)行替代治療可獲得相似療效。替代取代Blood Pressure-dependent and Independent Effects of

16、Agents That Inhibit the Renin-angiotension SystemBlood Pressure Lowering Treatment Trialists CollaborationJ Hypertens. 2007; 25:951-958BPLTTC（降壓治療試驗(yàn)協(xié)作組）CAMELOTDIAB-HYCAREUROPAHOPEPART 2PEACEPROGRESSSCATCHARM-AddedCHARM-AlternationCHARM-PreservedIDNTRENAALSCOPEVal-HEFTLIFEVALUEAASKALLHATANBP 2CAPPPST

17、OP 2UKPDSABCD (H)ABCD (N)JMIC-BACEI （17項(xiàng)）ARB（9項(xiàng)）J Hypertens. 2007; 25:951-9582007 BPLTTC 最新薈萃分析結(jié)果J Hyperten. 2007; 25:9518. ACEI在降壓以外降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著優(yōu)于ARB 相對(duì)其它降壓方案，獨(dú)立于降壓作用以外的冠心病事件風(fēng)險(xiǎn) ARB是否增加心梗？Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 ARB11項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果：AT1AT2VasodilatationNO ReleaseAT4血管擴(kuò)張抗增殖凋亡心臟肥大A

18、T2 和 AT4如何 ？ARB的機(jī)制受到挑戰(zhàn)血管緊張素-II血管收縮炎癥肥厚PAI-1 釋放AT3 受體:作用目前知之甚少。Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 ARB與ACEI相比顯著增加PAI-1的釋放85名高血壓糖尿病患者治療12周FogariR et al.Am JHypertens.2002;15:316-20*P=0.028 培哚普利與安慰劑相比PAI-1ng/dl*-10-10-505培哚普利4mg氯沙坦50mg培哚普利4mg氯沙坦50mg4ACEI與ARB對(duì)tPA的不同作用血管緊張素原血管緊張素 I激肽原ACE失

19、活性（無(wú)活性的肽）血管緊張素 II腎素PAI-1NO緩激肽NOt -PAACEI對(duì)纖溶平衡系統(tǒng)的作用ACEIACEI同時(shí)作用于RAS和KKS系統(tǒng)發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無(wú)活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACE-I抑制抑制阻斷ARB關(guān)于Ang-(1-7)是血管緊張素家族重要成員之一來(lái)源于Ang I和AngII, 被ACE降解

20、失活A(yù)CEI通過(guò)兩條途徑使Ang-(1-7) 升高ACEI抑制Ang生成Ang,可以使Ang轉(zhuǎn)化為Ang-（1-7）而增加Ang-(1-7)生成ACEI抑制ACE而減少Ang-(1-7)的降解有血管擴(kuò)張、保護(hù)內(nèi)皮、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用中國(guó)心血管雜志2005, l0(1),60-62小 結(jié)ACEI在冠心病治療方面具有充分的循證證據(jù)權(quán)威指南均推薦ACEI是冠心病患者的基石用藥，ARB僅為ACEI不耐受時(shí)的替代ACEI同時(shí)作用于RAS和KKS系統(tǒng)發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用內(nèi)容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI與ARB的作用機(jī)制的

21、差異合并高血壓的冠心病患者的降壓策略關(guān)注冠心病患者的腎功能07歐洲高血壓指南：心血管危險(xiǎn)分層SBP：收縮壓, DBP：舒張壓, CV：心血管，HT = 高血壓，OD = 亞臨床器官損害， MS： 代謝綜合征血壓（mmHg） 其他危險(xiǎn)因子 OD或疾病正常SBP 120129或 DBP 8084正常高值SBP 130139或 DBP 85891 級(jí)高血壓SBP 140159或 DBP 90992 級(jí)高血壓SBP 160179或 DBP 1001093 級(jí)高血壓SBP180或 DBP110無(wú)其他危險(xiǎn)因子平均危險(xiǎn)平均危險(xiǎn)危險(xiǎn)輕度增高危險(xiǎn)中度增高危險(xiǎn)高度增高1-2個(gè)危險(xiǎn)因子危險(xiǎn)輕度增高危險(xiǎn)輕度增高危險(xiǎn)中

22、度增高危險(xiǎn)中度增高危險(xiǎn)極高度增高3個(gè)危險(xiǎn)因子、MS、OD、糖尿病危險(xiǎn)中度增高危險(xiǎn)高度增高危險(xiǎn)高度增高危險(xiǎn)高度增高危險(xiǎn)極高度增高確診的心血管或腎臟疾病危險(xiǎn)極高度增高危險(xiǎn)極高度增高危險(xiǎn)極高度增高危險(xiǎn)極高度增高危險(xiǎn)極高度增高冠心病的患者屬于極高?；颊逬 Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.07 歐洲高血壓指南：冠心病患者起始即需聯(lián)合降壓極高?；颊叩哪繕?biāo)血壓應(yīng)至少小于130 / 80mmHg極高?；颊邇?yōu)選2種降壓藥物聯(lián)合作為初始降壓方案以期血壓盡早達(dá)標(biāo)在許多情況下某些藥物無(wú)論作為起始治療又或作為聯(lián)合治療的一部分均優(yōu)于其他藥物J Hypertens 2007; 25(6): 1

23、105-87. 07 歐洲指南對(duì)聯(lián)合用藥的推薦噻嗪類利尿劑ACE 抑制劑-阻滯劑血管緊張素受體拮抗劑鈣拮抗劑-阻滯劑ACEI + CCBACEI + 利尿劑降壓達(dá)標(biāo) ，降低長(zhǎng)期心血管風(fēng)險(xiǎn)J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.2007 歐洲高血壓指南中國(guó)ACEI專家共識(shí)共同推薦：聯(lián)合ACEI是優(yōu)選的降壓方案之一中華心血管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients

24、LIving with Systolic Hypertension在收縮性高血壓患者中聯(lián)合降壓治療預(yù)防心血管事件的臨床試驗(yàn)Kenneth Jamerson1, George L Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J Velazquez4, and Michael A Weber5 代表 ACCOMPLISH 研究人員ACCOMPLISH: 設(shè)計(jì)* B-受體阻滯劑; a-受體阻滯劑; 可樂(lè)定; (袢利尿劑)14 天第 1 天第 1 月第 2 月5 年篩選氨氯地平 5 mg +貝那普利 20 mg隨機(jī)化貝那普利 40 mg + 氫氯噻嗪 12.

25、5 mg貝那普利 40 mg + 氫氯噻嗪 25 mg自由增加降壓藥物*第 3 月自由增加降壓藥物*氨氯地平 5 mg +貝那普利 40 mg氨氯地平 10 +貝那普利 40 mg苯那普利20 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg滴定治療直至 血壓140/90 mmHg;糖尿病患者或腎功能不全患者130/80 mmHg基線水平控制率ACCOMPLISH: 初始聯(lián)合治療獲得罕見的血壓控制率血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 氫氯噻嗪N=5,733控制率 (%)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 鈣離子拮抗劑N=5,71310203040506070809078.581.7隨訪30個(gè)月時(shí) 血壓控制定義為 140/9

26、0 mmHg主要和其他終點(diǎn)復(fù)合 CV發(fā)病率/死亡率主要血管成形術(shù)CV硬終點(diǎn)(CV死亡, 非致死性心梗, 非致死性中風(fēng))全因死亡主要終點(diǎn)發(fā)生率, 基于 3/24/2008的統(tǒng)計(jì)分析(Intent-to-treat population)危險(xiǎn)比(95%)0.80 (0.720.90)0.79 (0.680.92)0.80 (0.680.94)0.90 (0.751.08) 0.51.02.0Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ2008年3月初步結(jié)果首次出現(xiàn)心血管事件發(fā)病 /病死時(shí)間 (days)累積事件發(fā)生率0200400600800100012001400主要終

27、點(diǎn)事件生存曲線分析危害比 (95% 可信區(qū)間): 0.80 (0.72, 0.90)危險(xiǎn)性降低 20%p = 0650526.0002血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/ 氫氯噻嗪血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 鈣離子拮抗劑2008年3月初步結(jié)果冠心病合并高血壓患者屬極高?；颊邩O高危患者應(yīng)優(yōu)選2種降壓藥物聯(lián)合作為初始降壓方案，以期血壓盡早達(dá)標(biāo)聯(lián)合ACEI是冠心病患者優(yōu)選的降壓方案小 結(jié)內(nèi)容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI與ARB的作用機(jī)制的差異合并高血壓的冠心病患者的降壓策略關(guān)注冠心病患者的腎功能冠心病治療僅僅關(guān)注降壓和心血管保護(hù)足夠嗎？ 研究結(jié)果顯示：73.7%的冠心病患者伴有不同程度

28、腎功能不全 Hao Liu, et al. Heart Vessels. 2007；22:223228.GFR 90ml/min/1.73 m2GFR 60ml/min/1.73 m2（CKD）GFR 60-90ml/min/1.73 m273.7%研究結(jié)果顯示：不同類型的冠心病患者CKD的患病率有顯著性差異CKD P值冠心病患者入院時(shí)特征急診擇期入院CHD診斷穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心梗急性冠脈綜合征共存前面兩項(xiàng)以上(其它）375 （30.4）496 （21.8)191 (24.2)139 (34.8)422 (21.8)119 （30.8)0.0010.001 Hao Liu, et al. V

29、essels. 2007；22:223228.準(zhǔn)確評(píng)估腎功能指標(biāo) GFR還是血清肌酐?估算 GFR (ml/min)估算 GFR血清肌酐血清肌酐 (mmol/L)年齡Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-2040歲以后，GFR幾乎是呈線性下降的腎臟病膳食改良試驗(yàn) MDRD 方程eGFR Group. JASN, 17: 2937-2944, 2006適合中國(guó)人群的MDRD簡(jiǎn)化方程：2)175 Pcr age 0.79 if female MDRD 簡(jiǎn)化方程： 2) 186 Pcr age 0.742 if female蒙諾 ：肝腎雙通道代償排泄，無(wú)需調(diào)整劑量的ACEI1. Singhvi SM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1988; 25(1):9-15.2. Hui KK, et al. Clin Pharmacol Ther 1991;49:457-67.蒙諾：腎功能不全患者使用蒙諾極少引起藥物蓄積*不同程度腎功能患者與正常腎功能患者的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積比率1. Kaplan NM, et al. Drug Investigation