1、分子腫瘤學(xué)與遺傳學(xué)BIOL130079從安吉麗娜朱莉切除乳腺說起曹旖寧 12307110332本 科 生 課 程 論 文（分子腫瘤學(xué)與遺傳學(xué)）論文(lnwn)題目： 從安吉麗娜朱莉切除乳腺(rxin)說起 院 系： 生命科學(xué)學(xué)院(xuyun) 專 業(yè)： 生物科學(xué) 學(xué) 號(hào)： 12307110332 姓 名： 曹旖寧 2015年6月26日從安吉麗娜朱莉切除(qich)乳腺說起摘要(zhiyo)：2013年著名(zhmng)的美國女影星安吉麗娜朱莉因有基因缺陷，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)很高，在私人醫(yī)生建議下切除了雙側(cè)乳腺。自此基因檢測(cè)似乎一夜之間成為了熱門話題，分子診斷產(chǎn)業(yè)也漸漸紅火起來?；蛟\斷真的能“治未

2、病”嗎？本文擬從安吉麗娜朱莉切除乳腺的緣由說起談?wù)劵蛟\斷的開創(chuàng)性和局限性。關(guān)鍵詞：基因診斷，遺傳病，乳腺癌一、朱莉切除乳腺的緣由2013年5月14日，安吉麗娜朱莉在紐約時(shí)報(bào)發(fā)表我的醫(yī)療選擇，稱自己通過基因檢測(cè)確定帶遺傳缺陷基因BRCA1，她的醫(yī)生估測(cè)她患乳腺癌和卵巢癌的幾率頗高，分別為87和50。為了孩子、家庭和自身考慮，她選擇雙側(cè)乳腺切除術(shù)，以降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。BRCA1和BRCA2是上世紀(jì)90年代相繼被發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)直接與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因。BRCA1/2是兩種抑癌基因，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞的正常生長(zhǎng)方面有重要作用。 Yoshida K, Miki Y (

3、November 2004). Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair,transcription, and cell cycle in response to DNA damage.Cancer science95(11): 86671.擁有這兩個(gè)基因突變的家族傾向于具有較高的乳腺癌發(fā)生率。 Marx, Jean. (1997). Possible function found for breast cancer genes. Science, 276(5312), 531.以往的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，預(yù)防性乳腺切除是目前預(yù)防乳腺癌最有

4、效的措施，把可能發(fā)生病變的組織切除，患病的幾率自然會(huì)小很多。而且相比于其他手段比如放療、化療，預(yù)防性乳腺切除對(duì)人體的副作用更小，病人不容易中途放棄，因此預(yù)后會(huì)好很多。國外早在上世紀(jì)60年代，就已經(jīng)對(duì)有明確乳腺癌家族史的患者開展了這項(xiàng)手術(shù)。1999年，研究者對(duì)比觀測(cè)了預(yù)防性乳房乳腺切除對(duì)高危人群乳腺癌發(fā)病率的影響，確切證明了預(yù)防性乳房乳腺切除手術(shù)的有效性。研究者認(rèn)為，實(shí)施預(yù)防性乳房乳腺切除后，高危人群乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)可降低90。 Hughes, K., Papa, M., Whitney, T., & Mclellan, R. (1999). Prophylactic mastectomy and i

5、nherited predisposition to breast carcinoma. Cancer, 86(11), 2502-2516.另外母親的遭遇(zoy)可能也是促使朱莉做出決定的一大原因。朱莉的母親(m qn)與癌癥斗爭(zhēng)(du zhng)了10年，一直堅(jiān)持到看到自己的第一個(gè)孫子出世，2007年在56歲時(shí)過世。而就在朱莉宣布為預(yù)防乳腺癌做了雙乳腺切除手術(shù)后不到兩周，她的姨媽因乳腺癌去世。這也佐證了朱莉有較高的乳腺癌家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)。二、此案例的借鑒價(jià)值朱莉的聲明自從一發(fā)出就引起了很大的爭(zhēng)議，一方面媒體在鼓吹朱莉的勇敢，另一方面醫(yī)學(xué)方面的專家則呼吁大家不要盲目跟風(fēng)。乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，除了

6、BRCA1/2基因突變外，還與很多因素有關(guān)，例如肥胖、生育、哺乳、精神壓力、激素替代等。根據(jù)這些危險(xiǎn)因素，醫(yī)學(xué)界研發(fā)出很多乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，其中最著名的是美國的“蓋爾模型”（Gail風(fēng)險(xiǎn)模型）。安吉麗娜朱莉罹患乳腺癌和卵巢癌的幾率，應(yīng)該就是通過類似的模型算出來的。然而“蓋爾模型”只是針對(duì)美國人或者白種人設(shè)計(jì)的，對(duì)于生活環(huán)境和生活習(xí)慣都不相同的黃種人并不完全適用。此外，BRCA基因突變與腫瘤的具體相關(guān)性也因人而異。有防范意識(shí)固然好，但是由于BRCA1、BRCA2突變屬于常染色體顯性遺傳，有乳腺癌家族史等高危因素的女性才建議檢測(cè)。至于切除乳腺的必要性更是值得商榷了。一方面在歐美國家，女性乳腺

7、癌較為高發(fā)，例如在美國，每8個(gè)女性一生中就有1個(gè)會(huì)患乳腺癌，發(fā)病率相對(duì)較高，但我國的發(fā)病率不到美國的1/5；另一方面，美國乳腺癌的發(fā)病率家族性的傾向相對(duì)較高，母系（母親、姨媽）成員中有1人患乳腺癌，其后代患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，且發(fā)病年齡會(huì)提前10歲，但在我國目前仍屬于散發(fā)狀態(tài)，家族性傾向并不明顯。并且總體而言，美國白人婦女中，也只有5-10的乳腺癌和10-15的卵巢癌是由BRCA1和BRCA2基因突變引起的。 Thompson D, Easton DF, the Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer incidence in BRCA1 mutati

8、on carriers. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):13581365. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91(15):13101316.因此切除乳腺也不能保證萬無一失。另外(ln wi)，如果單純切除腺體，其實(shí)就是(jish)個(gè)小手術(shù)，但要做乳房再造整形，手術(shù)則大很多，一般(ybn)患者的經(jīng)濟(jì)實(shí)力

9、可能難以承受。同時(shí)，手術(shù)可能引起并發(fā)癥，比如感染，以及術(shù)后也不適宜做劇烈的運(yùn)動(dòng)，患者心態(tài)上也會(huì)受到一定的影響。故而在人群上朱莉的選擇并沒有很大的推廣余地。再者，但并非所有的器官都能進(jìn)行“堅(jiān)壁清野”式的預(yù)防性切除，尤其是功能性器官，例如胃癌、肝癌、肺癌等癌癥就無法通過類似方法防治，因此在病癥上推廣的價(jià)值也不大。癌癥有“三級(jí)預(yù)防”策略，朱莉所采用的這種預(yù)防方式屬于一級(jí)預(yù)防。所謂一級(jí)預(yù)防就是針對(duì)發(fā)病高危人群，通過手術(shù)和藥物（如他莫西芬）等手段進(jìn)行預(yù)防。不過手術(shù)切除也無法將發(fā)病率完全降至0；藥物雖然能減少發(fā)病率，但無法使發(fā)病率大幅下降，且具有一定的毒副作用，只適用于極少數(shù)容易患病的高危人群。對(duì)于乳腺癌

10、，國內(nèi)目前主要還是二級(jí)預(yù)防，即“早診早治”，主要是在發(fā)病早期及時(shí)診斷，及時(shí)治療。早期乳腺癌90以上可長(zhǎng)期存活，因此，經(jīng)常進(jìn)行乳腺自檢以及定期進(jìn)行乳腺專科規(guī)范檢查也能很好地預(yù)防乳腺癌。三、基因檢測(cè)的發(fā)展現(xiàn)狀據(jù)媒體披露，朱莉切除乳腺防癌事件發(fā)生后，各地到醫(yī)院咨詢?nèi)橄侔┗驒z測(cè)的人突然多了起來。然而，2014年2月9日，正當(dāng)我國基因診斷市場(chǎng)快速擴(kuò)展之時(shí)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)聯(lián)合發(fā)出通知，要求在相關(guān)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)范出臺(tái)以前，任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得開展基因測(cè)序臨床應(yīng)用；已經(jīng)開展的，要立即停止。而時(shí)隔一月，衛(wèi)計(jì)委又謹(jǐn)慎重啟基因測(cè)序。據(jù)衛(wèi)計(jì)委3月中旬下發(fā)的關(guān)于開展高通量基因測(cè)序技術(shù)

11、臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位申報(bào)工作的通知，試點(diǎn)單位可申報(bào)開展基因測(cè)序臨床應(yīng)用，但對(duì)申報(bào)條件進(jìn)行了一定限制。首先，國家食品藥品監(jiān)督總局在回應(yīng)基因測(cè)序技術(shù)被“叫?！币皇聲r(shí)，稱基因測(cè)序是基因檢測(cè)領(lǐng)域的一項(xiàng)新技術(shù)，雖然速度快、成本低，但也因尚未經(jīng)過監(jiān)管部門的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、準(zhǔn)入，尚存安全性、有效性風(fēng)險(xiǎn)。食藥監(jiān)總局還表示，國內(nèi)已有多家企業(yè)從事基因測(cè)序相關(guān)產(chǎn)品的研究，但這些產(chǎn)品無一通過國家對(duì)醫(yī)療器械的審評(píng)審批和注冊(cè)，依法應(yīng)叫停其臨床使用。其次，目前國內(nèi)基因檢測(cè)項(xiàng)目未納入臨床檢測(cè)范疇，所以也沒有收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，只要(zhyo)通過物價(jià)部門的報(bào)備即可，這導(dǎo)致有時(shí)同一個(gè)檢測(cè)的價(jià)格可能相差數(shù)千元之多。再者，基因檢測(cè)的從業(yè)人員需具有醫(yī)學(xué)

12、背景(bijng)，但有業(yè)內(nèi)人士透露，現(xiàn)實(shí)狀況是很多學(xué)生物出身的人在做這行。從業(yè)背景的混亂導(dǎo)致檢測(cè)過程不規(guī)范，即便是同一份標(biāo)本，不同(b tn)公司做出來的報(bào)告也很可能五花八門。最后，基因檢測(cè)還有可能使人們陷入倫理困境。美國人類基因組織倫理委員會(huì)主席露絲查德威克提出疑問：假如一個(gè)孩子出生后就通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)像朱莉一樣帶有乳腺癌基因，家長(zhǎng)該如何處理？假如在胎兒時(shí)期就發(fā)現(xiàn)問題，是否會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)？而且這種病有可能50年后才發(fā)作甚至一輩子都不出現(xiàn)，那么該如何應(yīng)對(duì)基因測(cè)序的結(jié)果？四、前景展望盡管基因檢測(cè)尚處于新興階段，仍有許多待解決的問題和待規(guī)范的方面，但是其在輔助治療方面已經(jīng)有了一些良好的嘗試。目前比較

13、成熟的一例應(yīng)用是以基因檢測(cè)的結(jié)果指導(dǎo)華法林用藥。華法林（warfarin）是香豆素類口服抗凝藥，多用于人工瓣膜置換、靜脈血栓形成（肺栓塞）及房顫等的抗凝治療。 Baglin TP, Keeling DM, Watson HG, et al. British Committee for，Standards in Haematology Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition-2005 update J. Br J Haematol, 2008, 141(2):268-269.由于其治療窗較窄，即使使用相同抗凝劑量，

14、不同個(gè)體發(fā)生出血或血栓事件也不同，這與個(gè)體差異有關(guān)。近年研究顯示,細(xì)胞色素P450 酶2C9 基因（CYP2C9）和維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1 基因（VKORC1）多態(tài)性是造成個(gè)體間華法林維持劑量差異的主要原因。 Bodin L, Verstuyft C, Tregouet DA, et al. Cytochrome P4502C9(CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase(VKORC1) genotypes as determininants of acenocoumarol sensitivityJ. Blood, 2005, 106(4)

15、:135-140.2005年，美國FDA將VKORC1、CYP2C9基因檢測(cè)要求寫入華法林說明書，醫(yī)師可以利用基因檢測(cè)結(jié)果，制定個(gè)性化的給藥方案，最終達(dá)到預(yù)期療效且避免不良反應(yīng)的發(fā)生。這樣一個(gè)案例或許(hux)能提示在將來的癌癥防治甚至(shnzh)更多疾病的防治中，也能通過基因檢測(cè)指導(dǎo)(zhdo)的方式為患者（或者“準(zhǔn)患者”）制定個(gè)性化的防治方案，這也能夠體現(xiàn)生物研究最終為人所用的意義所在?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1本刊編輯部(策劃(chu),楊麗偉(執(zhí)行(zhxng),曾曉華(指導(dǎo)(zhdo)專家)等.切乳防癌，未必明智的選擇-從好萊塢女星切乳腺防癌說起J.家庭醫(yī)藥,2013,(7):10-14.2胡

16、永紅,李鴻巖.“朱莉效應(yīng)”對(duì)乳腺癌防治副作用的分析與思考J.中國保健營養(yǎng)（中旬刊）,2014,(7):4189-4189.3基因測(cè)序?yàn)楹谓型Ｓ种貑.發(fā)明與創(chuàng)新大科技,2014,(5):15-17.4手術(shù)解決基因問題靠譜嗎?J.發(fā)明與創(chuàng)新（綜合科技）,2013,(7):48.5曹進(jìn)冬.趙偉：全面解讀基因密碼-專訪360基因檢測(cè)J.青?？萍?2013,(5):59-61.DOI:10.3969/j.issn.1005-9393.2013.05.028.6Baglin TP, Keeling DM, Watson HG, et al. British Committee for，Standards

17、 in Haematology Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition-2005 update J. Br J Haematol, 2008, 141(2):268-269.7Bodin L, Verstuyft C, Tregouet DA, et al. Cytochrome P4502C9(CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase(VKORC1) genotypes as determininants of acenocoumarol sensitivityJ. Blo

18、od, 2005, 106(4):135-140.8Hughes, K., Papa, M., Whitney, T., & Mclellan, R. (1999). Prophylactic mastectomy and inherited predisposition to breast carcinoma. Cancer, 86(11), 2502-2516.9Marx, Jean. (1997). Possible function found for breast cancer genes. Science, 276(5312), 531.10Thompson D, Easton DF, the Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Journal of the National Cance